Postižení ledvin a histologické nálezy u dvou dětských pacientů s COVID-19
Mar 04, 2022
CISTANCHE ZLEPŠÍ FUNKCI LEDVIN/RENÁL
ÚvodInfekce novým koronavirem (SARS-CoV-2) se rychle stala pandemií s agresivním a dokonce smrtelným průběhem u dospělých s komorbiditami a mírnějšími klinickými projevy u dětí [1]. Děti s chronicnemoc ledvin(CKD) nebo na imunosupresi pro nefrotický syndrom, glomerulární onemocnění nebo transplantaci nevykazují ve srovnání se zdravými vrstevníky ani závažnější klinický průběh, ani zvýšené riziko infekce [2–5]. Nefropatie SARS-CoV-2 byla hlášena u zdravých dospělých i dětí. Mezi nejčastější znaky patří akutníledvinaporanění, tubulární-intersticiální poškození, proteinurie a/nebo hematurie [6]. Přesný mechanismusledvinazapojení je nejasné a pravděpodobně multifaktoriální. SARS-CoV-2 by mohl přímo poškodit tubulární epiteliální buňky a podocyty v důsledku specifickéledvinatropismus prostřednictvím receptorů enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE), přítomných ve vysokých koncentracích vledvina, nebo nepřímo spouštějí cytokinovou bouři spojenou s multiorgánovým selháním a trombotickými příhodami [6, 7]. Polymorfismy ACE a varianty genotypu vysoce rizikového apolipoproteinu L1 (APOL1) byly nedávno popsány jako genetické modifikátory spojené s vyšším prozánětlivým stavem a poškozením podocytů u pacientů s koronavirovými chorobami (COVID-19) [6].ledvinybiopsie od dospělých obvykle odhalí akutní tubulární nekrózu nebo trombotickou mikroangiopatii, kolabující glomerulopatii a akutní poškození endotelu [8, 9], zatímco u dětí data chybí. Zde uvádíme dva dětské případy související se SARS-CoV-2-ledvinazapojení, doloženo oledvinabiopsie.
Obr. 1 A, B, C, D, E Histologické financování první biopsie u pacienta 1. A (světelná mikroskopie): difuzní a segmentální mesangiální proliferace s endokapilární proliferací bez srpků nebo sklerózy (periodická Schiffova skvrna). Elektronová mikroskopie: tubulární buňka (B) obsahuje vzácné intravakuolární částice podobné viru (detail C, šipky) o průměru asi 80–90 nm, se vzácně zachovanými hroty (E), strukturou a umístěním svědčícím pro infekci koronavirem. Buňka také obsahuje izolované vezikuly ohraničené dvojitou membránou, podobně jako virová replikativní organela DMV zapojená do replikace virové RNA, popsané u RNA-pozitivního viru včetně SARS-CoV2. OM (původní zvětšení): B×4400, C×20,000, D×85,000. Sloupec: B 2 mikrony, C 500 nm, D 200 nm. C Glomerulární jemně granulární elektrondenzní depozita s mezangiální a subendoteliální lokalizací. F, G, H, I, J Histologický nález sekundledvinabiopsie u pacienta 1. Světelná mikroskopie: důkaz globální mezangiální proliferace s biobuněčným srpkem ve 30 procentech glomerulů (z 33 glomerulů byly mikrocelulární srpky přítomny u 9 a fibrotické srpky u 6, z nichž 2 mají kompletní binokulární sklerózu), difuzní segmentální glomerulární skleróza a počáteční membranoproliferativní obraz ve spojení s intersticiální fibrózou, což naznačuje zhoršeníledvinaaktivitu a výskyt známek chronické nefropatie. Mořidlo trichrom (F). Elektronová mikroskopie: zvýšení sklerotické složky matrice (G), rozšířená přítomnost jemně granulárních elektron-denzních depozit (H, I, J); přítomnost segmentálních GBM depozit převážně intramembránových, někdy subendoteliálních a příležitostně subepiteliálních (I). Zrušení a síťování lamina densa (I). Vlastnosti reabsorpce imunitních depozit (H, I). Ohniskové obrazy ložisek spojených s mezangiálními interpozicemi (membranoproliferativní vzor) (G, J). Podocyty: změny sekundární k lézím bazální membrány. Segmentové monocyty a vzácné granulocyty někdy s okluzí kapilárního lumen, někdy spojené s intraluminálními agregáty fibrinu (I, J). Rozsáhlá ztráta fenestrace endoteliálních buněk (I). Nebyly patrné žádné částice podobné virům. K, L, M Histologické znakyledvinabiopsie u pacienta 2. Světelná mikroskopie: výrazná neutrofilní a lymfoplazmatická buněčná invaze do intersticia s multifokálním tubulárním akutním poškozením připomínajícím tubulitidu. Mořidlo trichrom (K). Elektronová mikroskopie: mírné sekundární skleroticko-ischemické změny mezangiální matrix spojené s mírným ztluštěním GBM a defacementem podocytů (L, M). Nebyly pozorovány žádné obrazy naznačující imunitní usazeniny nebo částice podobné virům.
klíčová slova:SARS-CoV-2; biopsie ledvin; Děti; Trubkové poškození; glomerulonefritida; ledviny
CISTANCHE ZLEPŠÍ INFEKCI LEDVIN/RENÁL
Případ 1V únoru 2020 byla diagnostikována Henochova–Schönleinova purpura (HSP) u dříve zdravé 10-leté dívky na základě typických kožních projevů. O čtyři týdny později se objevila velká hematurie a proteinurie nefrotického rozsahu (poměr proteinů v moči ke kreatininu [uPCR] až 8,7 g/g) a prvníledvinabyla provedena biopsie (obr. 1A–E). Byla detekována difuzní a segmentální mesangiálně-proliferativní glomerulonefritida. Imunofluorescence (IF) vykazovala pouze granulární vzor mezangiální depozice IgA (2 plus ), bez známek aktivace komplementu in situ. Byly podávány dva cykly intravenózního methylprednisolonu (15 mg/kg/den po 3 po sobě jdoucí dny) a perorálního prednisonu (1 mg/kg každý druhý den). Nicméně nový důkaz kožních vaskulitických lézí, makroskopická hematurie, mírnáledvinadošlo k poškození (sérový kreatinin 0,78 mg/dl, eGFR 75 ml/min/1,73 m2) s hypoalbuminémií (sérový albumin 2,29 g/dl) a proteinurií (uPCR 9,38 g/g). Nebyla hlášena žádná souběžná infekční onemocnění. Sedm týdnů po biopsii se klinický stav zhoršil s výrazným přírůstkem hmotnosti (až 4 kg), přetrváváním nefriticko-nefrotického syndromu a výskytem zřetelné kožní vyrážky charakterizované purpurovými lézemi a erythema pernio-like, lokalizovanými hlavně na chodidla a dolní končetiny. Kvůli atypickému projevu kožní vyrážky a rostoucímu povědomí o postižení kůže COVID-19 byl proveden molekulární test z nosohltanového výtěru, který byl pozitivní na SARS-CoV-2. Při přijetí byl pacient afebrilní bez klinického nebo radiologického postižení dýchání. SARS-CoV-2 nebyl na vzorcích moči detekován. Rodiče byli pozitivní na SARS CoV-2-IgG s negativním výtěrem. Kvůli přetrvávající proteinurii nefrotického rozsahu po vymizení infekce SARS-CoV-2 byl k perorální léčbě prednisonem přidán třetí 3-denní puls methylprednisolonu a perorálního cyklofosfamidu (2 mg/kg/den po dobu 10 týdnů) .
Přehodnocení elektronové mikroskopie (EM) naledvinabiopsie ukázala cytoplazmatické váčky a virové částice v tubulárních buňkách (obr. 1C–E). Nicméně RTPCR pro SARS-CoV-2 zledvinavýsledek tkáně byl negativní. Pro přetrvávání těžké proteinurie (uPCR 2,81–3,4 g/g) o 2 měsíce později druháledvinabyla provedena biopsie, která ukázala zhoršené aktivní léze s výskytem srpků v téměř 30 procentech glomerulů (obr. 1F–J) a chronické rysy včetně fibrocelulárních srpků, intersticiální fibrózy a difuzní segmentální glomerulární sklerózy. Na EM již nebyly viditelné částice podobné virům. RT-PCR na SARS-CoV-2 byl testován negativně. Byla zahájena léčba mykofenolátmofetilem a ACE inhibitory. Při poslední kontrole, 1 rok po začátku HSP, má pacient normální stavfunkce ledvin(sérový kreatinin {{0}},65 mg/dl, eGFR 99 ml/min/1,73 m2) a nízká proteinurie (uPCR 0,36 g/g).
Případ 2Dříve zdravá 12-letá dívka byla odeslána na naše oddělení v červnu 2020 kvůli 3-týdenní historii progresivního nedostatku chuti k jídlu, slabosti a úbytku hmotnosti (5 kg) a důkazům o středníledvina impairment (serum creatinine 1.2 mg/dl, eGFR 59 ml/min/1.73sqm). Mild rhinitis, without use of medications, was reported the month before. Blood and urine analysis confirmed an elevated serum creatinine of 1.8 mg/dl associated with hy pocrisymia (1.8 mg/dl), severe tubular proteinuria (uPCR 0.5 mg/mg, urinary beta-2-microglobulin 19,793 ug/L), low urinary gravity (1008), glycosuria, and ketonuria. Before hospital admission, the girl and her mother underwent a routine nasopharyngeal swab test for SARS-CoV2: the mother tested positive while the patient twice tested negative. Nonetheless, the patient showed a high SARS-CoV-2-IgG titer (195 AU/ ml, cut-of>11,9 AU/ml). Adenovirus, mycoplasma spp, streptokok, cytomegalovirus a virus Epstein-Barrové byly negativní. SARS-CoV-2 byl v moči nezjistitelný. Akutní tubulointersticiální nefritida (aTIN) související s infekcí SARS-CoV-2 byla klinicky podezřelá a potvrzenaledvinabiopsie, ukazující výraznou neutrofilní a lymfoplazmatickou buněčnou invazi do intersticia s multifokálním tubulárním akutním poškozením připomínajícím tubulitidu (obr. 1K–M). IF byl negativní. Na EM nebyly pozorovány žádné obrazy naznačující imunitní depozita nebo částice podobné virům. SARS-CoV-2 RTPCR zapnutoledvinatkáň byla negativní. Byl zahájen perorální prednison (1 mg/kg/den) a 10 dní po přijetí byla dívka propuštěna. Během následujících 2 týdnů,ledvina dysfunction and tubular abnormalities resolved. Three months after the onset, therapy was stopped, and the protective SARSCoV-2-IgG titer persisted (21.1 cut of>0,99 AU/ml).
CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLESTI LEDVIN/RENÁL
DiskuseInfekce SARS-COV-2 obvykle probíhá asymptomaticky jak u dříve zdravých, tak u nefropatických dětí [1, 3–5]. Publikovaná data zdůrazňují jak přímou, tak nepřímou virovou souvislostpoškození ledvin[7]. Nicméně,ledvinapostižení je u pediatrických pacientů neobvyklé a související histologické údaje chybí. AKI je nejobávanějšíledvinakomplikace u dětí s COVID-19, ale nepanuje shoda ohledně její nejlepší léčby. K datu,ledvinabiopsie jsou hlášeny pouze u dvou dětí s AKI -19-souvisejícím s COVID [10], které v obou případech vykazují akutní nekrotizující glomerulonefritidu. EM nebyl k dispozici. Podobně jako u našich pacientů byl test RT-PCR na SARS-CoV-2 negativní vledvinavzorků, stejně jako v moči. Poprvé popisujeme komplexní histologický rámec ledvin od dvou mladých dívek s infekcí SARS-CoV-2. V obou případech vedl nedostatek typického respiračního postižení k opožděné diagnóze. Bez ohledu na to předpokládáme, že zánětlivá reakce zahrnovala u obou dívek výhradně ledvinu.
V případě 1 nedosažení remise podkladunemoc ledvina nový výskyt atypické kožní vyrážky naznačoval infekci SARS-CoV-2, potvrzenou testem z nazofaryngeálního výtěru. U dětí s COVID- 19 jsou skutečně popsány kožní léze podobné pernio, makulární erytém a vaskulitida, které jsou obvykle považovány za pozdní projev, trvající asi 14 dní a spojené se závažnějším klinickým průběhem [11]. Proto kožní postižení pacienta 1 naznačovalo, že k infekci došlo nejméně o 2–3 týdny dříve, což by se mohlo překrývat s dobou první biopsie. Přítomnost částic podobných viru při EM hodnocení první biopsie může skutečně souviset s přítomností infekce SARS-CoV-2 před modifikací kožních lézí a zhoršenímfunkce ledvin. Latence mezi nástupem příznaků souvisejících s SARS-CoV-2-přes časný důkaz virových prvků naledvinabiopsie by mohla být spojena se zhoršenou imunologickou odpovědí sekundární k přetrvávající nefrotické proteinurii a imunosupresivní léčbě.
Můžeme spekulovat, že navzdory probíhající terapii se již existující IgA vaskulitida mohla zhoršit v důsledku zánětlivého spouštěče SARS-CoV-2. Histologické nálezy napodobující virové částice v prvnímledvinabiopsie a důkazy o globálním zhoršení histologických rysů druhého z nich naznačují souvislost mezi infekcí SARS-CoV-2 a závažnostíledvinazánět. Akutní exacerbace již existujícíhonemoc ledvinnásledující COVID-19 byla předpokládaná také v jednom ze 2 případů popsaných Basiratnia et al. [10]. Lepší prognóza našeho případu může souviset s absencí celkového a respiračního postižení, zatímco různé zprávy o COVID-19 u dospělých zdůrazňují přítomnost SARS-CoV-2 na EM s výraznými špičkami nebo podobnými virům částic v tubulárním epitelu nebo podocytech [6–9, 12], jde o první popis podobných znaků u dětí. Virové inkluze jsou však také hlášeny jako náhodné nálezy, které se nemusí nutně týkatpoškození ledvin, a může být napodoben mnoha strukturami [6, 9, 13]. Navzdory nepřímým příznakům nebyly SARS-CoV-2 RNA pomocí RT-PCR v tkáni ledvin a moči u našeho pacienta detekovány. To je v souladu s jedinou další pediatrickou zprávou Basiratnia et al. [10]. Nelze však vyloučit přítomnost viru v koncentraci pod prahem detekce.
Tubulární poškození související s SARS-CoV2-již bylo popsáno u dospělých COVID-19 [8]. V případě 2 poprvé popisujeme klinické a histologické rysy aTIN související se SARSCoV-2-, které se objevily přibližně 4–6 týdnů po prvních příznacích. Ve skutečnosti se SARS-CoV-2-IgG již v té době vyskytovalledvinabiopsie. aTIN je u dětí vzácný, obvykle je způsoben toxicitou léků nebo virovými infekcemi [14, 15]. Podobně jako u jiných infekčních agens je patogeneze tubulárního poškození nejasná a může být spojena s imunologickými změnami vzniklými po přímém nebo nepřímém poškození SARS-CoV-2. V našem případě může latence mezi mírnými respiračními projevy a rozvojem aTIN naznačovat nepřímé poškození zprostředkované zánětlivými buňkami, jak je také zvýrazněno buněčnou invazí lymfatické plazmy vledvinabiopsie. Jak bylo popsáno u jiných virem spouštěných aTIN, virové částice jsou odstraněny před klinickým nástupemnemoc ledvin, vyznačující se sterilním tubulárně-intersticiálním infiltrátem [14]. Ve skutečnosti jsme nebyli schopni prokázat virové částice na EM. Proto lze SARS-CoV-2 přidat na seznam etiologických infekčních agens spojených s aTIN [14, 15]. V našem případě byla reakce na steroidy vynikající, s kompletníledvinazotavení za 2 týdny. Vzhledem k nedávnému schválení vakcíny mRNA proti SARS-CoV-2 mRNA u dětí starších 12 let Evropskou agenturou pro léčivé přípravky nepředpokládáme kontraindikace očkování u této dívky v souladu se standardním schématem pro pacienty s předchozí infekce. Na závěr, toto je první úplný popisledvinahistologické nálezy a relativní klinické obrazy u dvou dětí infikovaných SARS-CoV-2 pouze s mimoplicní manifestací. Důrazně doporučujeme další prozkoumání potenciálupoškození ledvinzpůsobené SARS-CoV-2 u dětí s jasným plicním onemocněním nebo bez něj, když se objeví jiné alarmující příznaky, protoželedvinazapojení může být záludné a latentní.
