Poranění ledvin u pacientů s COVID{0}}, vývoj léků a jejich renální komplikace: Přehledová studie

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A B S T R A C T

Od prosince 2019 se svět potýká s novou nemocí zvanou coronavirus disease 2019 (COVID-19), způsobenou těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ačkoli SARS-CoV-2 zpočátku způsobuje poškození plic, postihuje také mnoho dalších orgánů, včetně ledvin, a v průměru se u 5–23 procent lidí s COVID{10}} rozvinou příznaky onemocněníakutní poškození ledvin (AKI)včetně zvýšené hladiny kreatininu a močoviny v krvi, hematurie, proteinurie a histopatologických poškození. Přesný mechanismus není znám, ale vědci tomu věříSARS-CoV-2, přímo i nepřímo ovlivňuje ledviny. Přímá cesta je navázáním viru naACE2receptor v ledvinách, poškození buněk, poruchy renin-angiotensinového systému, aktivace koagulačních drah a poškození endotelu renálních cév. Počáteční důkazy ze studia ledvinové tkáně u posmrtných pacientů jsou spíše ve prospěch přímé cesty. Nepřímá cesta je tvořena zvýšenými cytokiny a cytokinovou bouří, sepsí, poruchami krevního oběhu, hypoxémií a také užíváním nefrotoxických léků. Pomocí biopsie a pitvy renální tkáně u pacientů s COVID-19 nalezly nedávné studie důkazy o převládající nepřímé dráze indukce AKI SARS-CoV-2. Kromě toho některé studie ukázaly, že stupeň akutního tubulárního poranění (ATI) při pitvách zobětí COVID-19je mírnější ve srovnání se stupněm AKI. Přezkoumáme mechanismus indukce AKI a renální nežádoucí účinky nejběžnějších léků používaných k léčbě COVID-19 po přehledu nejnovějších poznatků oPatogenita SARS-CoV-2.

cistanche-kidney failure-5(47)

cistanche erektilní dysfunkci lze léčit pomocí cistanche

1. Úvod

Těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) je virus z čeledi coronaviridae, který má jednovláknovou RNA a způsobuje koronavirové onemocnění-2019 (COVID-19) [1]. Bylo identifikováno sedm koronavirů, které způsobují onemocnění u lidí [2,3]; čtyři z nich jsou celosvětově endemické a způsobují mírné sezónní respirační onemocnění. Tyto čtyři viry infikují horní dýchací cesty a jsou nízkopatogenními koronaviry. Vysoce patogenní koronaviry infikují dolní dýchací cesty a zahrnují koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV), koronavirus blízkovýchodního respiračního syndromu (MER-S-CoV) a těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SAR-S-CoV{{15 }}). SARS-CoV způsobil epidemii u lidí v roce 2002 po dobu jednoho roku, která měla úmrtnost asi 10 procent [4]. MERS-CoV způsobil epidemii u lidí v roce 2012. Přestože výskyt MERS-CoV byl nižší než u SARS-CoV, udává se, že poměr úmrtnosti (CFR) je vyšší, asi 35 procent [2]. Novým členem této rodiny je SARS-CoV-2, který koncem roku 2019 způsobil epidemii a výsledné onemocnění bylo pojmenováno jako koronavirové onemocnění-2019 (COVID-19). Tato nemoc se rychle rozšířila po celém světě a stala se celosvětovým problémem, protože byla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) 11. března 2020 uznána jako pandemická nemoc [5]. V době psaní této recenze (červen 2021) virus infikoval více než 180 milionů lidí ve 223 zemích, zabil více než 4000 000 a byly podány více než 3 miliardy dávek vakcíny [6]. Předběžné zprávy naznačují, že asi 81 procent lidí nakažených SARS-CoV-2 má pouze mírné příznaky a pouze 5 procent vykazuje závažné příznaky. Úmrtnost na COVID-19 se uvádí asi 2–4 procenta [2]. Onemocnění zpočátku poškozuje plíce, ale postihuje také mnoho dalších orgánů včetně ledvin a způsobuje selhání ledvin [7]. Proto se až u 25 procent lidí s těžkým COVID{51}} rozvinou příznaky akutního poškození ledvin (AKI) [8]. Po přehledu nejnovějších poznatků o patofyziologii COVID{53}} se zaměřujeme na etiologii poškození ledvin vyvolané SARS-CoV{55}} a na nejčastěji používané léky k léčbě COVID-19 spolu s renální stránkou účinky těchto léků. Poté jsou zmíněny nejdůležitější nové varianty.

* Odpovídající autor z Medical Biology Research Center, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Írán.

E-mailová adresa: hnajafi@kums.ac.ir (H. Najafi).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111966

Přijato 18. května 2021; Obdrženo v revidované podobě 15. července 2021; Přijato 23. července 2021

K dispozici online 27. července 2021

Z. Mohamadi Yarijani a H. Najafi

2. Patogeneze COVID-19

SARS-CoV-2genom kóduje strukturální a nestrukturální proteiny. Strukturální proteiny zahrnují spike (S), membránové (M), nukleokapsidové (N) a obalové (E) proteiny. Několik nestrukturálních proteinů hraje klíčovou roli při vstupu viru a jeho replikaci v hostitelských buňkách [9]. První krok vSARS-CoV-2patogenezí je vazba S proteinu na receptor angiotenzin-konvertujícího enzymu-2 (ACE2) [10]. Vazebná afinita S proteinu k ACE2 u SARS-CoV-2 je 10–20krát vyšší než u SARS-CoV [11]. Kromě toho je pro vstup koronaviru do hostitelských buněk nezbytná transmembránová serinová proteáza 2 (TMPRSS2) [3]. Ukázalo se, že Spike protein se váže na ACE2 na alveolárních epiteliálních buňkách typu II pomocí TMPRSS2 a virus vstupuje do buňky endocytózou (obr. 1). Poté virus uvolní svou RNA do hostitelské buňky a po translaci jsou virové proteiny produkovány v endoplazmatickém retikulu a Golgiho aparátu. Kromě toho se virová RNA replikuje pomocí transkripčního stroje buňky. Nakonec, po syntéze strukturálních a nestrukturálních proteinů, se sestaví virová RNA a syntetizované proteiny a exocytózou se z buňky uvolní nový virus [12–14].

Po replikaci a posílení SARS-CoV-2 jsou molekulární vzorce viru (včetně proteinů, nukleových kyselin a složek patogenů) detekovány složkami vrozeného imunitního systému, včetně receptorů pro rozpoznávání vzorů. Tyto receptory pak stimulují expresi zánětlivých mediátorů, které vedou k cytokinovým bouřím prostřednictvím aktivace NF-κB a MAPK [3,15]. Bylo prokázáno, že cytokinová bouře souvisí se závažností onemocnění [14]. Navíc bylo prokázáno, že SARS-CoV-2 u pacientů zvyšuje krevní koagulační faktory a schopnost srážení krve [16]. Hlavními zprostředkovateli

Obr. 1. Schematické znázornění vazby SARS-CoV-2 na hostitelské buňky a použití hostitelského aparátu pro replikaci. ERGIC: Endoplazmatické retikulum-Golgiho intermediární kompartment.

srážení krve (včetně fibrinogenu, tkáňového faktoru a trombinu) působí jako prozánětlivé faktory. SARS-CoV-2 zvyšuje expresi fibrinogenu a fibrinogen způsobuje agregaci krevních destiček a aktivaci imunitního systému [17]. Na druhou stranu hypoxie způsobená COVID-19 také urychluje tvorbu trombózy zvýšením viskozity krve [18]. A konečně, vaskulární endoteliální funkce je narušena infekcí COVID{5}}, což zase zvyšuje produkci trombinu a inhibuje fibrinolysin, čímž se zvyšuje schopnost srážení krve [16]. Tvorba sraženin v cévách lidí s COVID-19 je proto rizikovým faktorem, který zvyšuje úmrtnost a způsobuje, že u těchto pacientů jsou předepisována antikoagulancia [19].

3. Epidemiologie a patofyziologie akutního poškození ledvin vyvolaného COVID{1}}

Ačkoli se koronavirus primárně jeví jako akutní respirační onemocnění, může postihnout i další orgány, včetně ledvin, srdce, gastrointestinálního traktu, krve a centrálního nervového systému [20,21]. Koronavirus proniká přes nervové buňky do centrálního nervového systému a způsobuje poškození dýchacího centra, zmatenost, letargii, dezorientaci, ztrátu čichu a chuti u většiny pacientů a další příznaky související s mozkovou dysfunkcí [22]. Koronavirus v ledvinách může způsobit AKI a další poruchy funkce ledvin [23,24]. Akutní poškození ledvin je stav, při kterém se koncentrace močoviny a kreatininu v krvi zvyšují retenci dusíkatých odpadů, snižují GFR a také objem extracelulární tekutiny a poruchu homeostázy elektrolytů [25–27]. Ačkoli je AKI neobvyklým rysem SARS-CoV-2, je známo, že jde o smrtelnou komplikaci s časnými zprávami uvádějícími 3–9procentní prevalenci AKI u pacientů s COVID-19 [28]. Následné studie však uvedly, že výskyt AKI u hospitalizovaných pacientů s COVID{13}} je od 5 procent do 23 procent [8,29–31] a nedávné kohortové studie dokonce uvádějí výskyt až 46 procent, který dosáhl 68 procent u pacientů na JIP [32,33]. Mezi rizikové faktory AKI u COVID-19 patří nutnost mechanické ventilace, intubace, stáří, diabetes mellitus, hypertenze, závažná onemocnění, obezita, mužské pohlaví a chronické selhání ledvin [33,34]. Některé studie však ukázaly, že u pacientů s COVID-19 se kromě AKI rozvine také glomerulární onemocnění, protože u nich byla také zjištěna hematurie a proteinurie [31].

Přesný mechanismus COVID-19 v ledvinách zatím není znám, ale vědci se domnívají, že SARS-CoV-2 přímo i nepřímo ovlivňuje ledviny. Vzhledem k tomu, že SARS-CoV-2 se nachází v moči, je poškození ledvin způsobené virem omezeno na oblasti s receptory ACE2 a časový průběh, ve kterém se virus objeví v moči, se shoduje s nástupem AKI, proto bylo navrženo, že virus přímo ovlivňuje ledviny [35–37]. Tvrdí se, že virus vstupuje do ledvinových buněk vazbou na membránově vázané receptory ACE2 v buňkách glomerulárních podocytů a apikální membráně buněk proximálního tubulu, a kromě toho, že poškozuje epiteliální buňky ledvin, narušuje rovnováhu systému renin-angiotenzin [38]. Angiotenzinogen je primárně konvertován na angiotenzin-I reninem a poté na angiotenzin-II pod vlivem angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE). Kromě toho je angiotensin-II přeměněn na angiotenzin 1–7 pomocí ACE2, který rozšiřuje krevní cévy. Pokud SARS-CoV{20}} obsadí ACE2, zvýší se hladiny angiotenzinu II, což vede k vazokonstrikci, glomerulární dysfunkci, zánětu a fibróze [38,39]. Nedávno Wang a kol. a Chiu a kol. zjistili, že SARS-CoV-2 také napadá hostitelské buňky prostřednictvím CD 147-spike proteinové dráhy a tento glykoprotein je vysoce exprimován v proximálním tubulu [40,41]. SARS-CoV-2 navíc způsobuje poškození ledvin aktivací zánětlivých cest a cytokinové bouře, aktivací koagulačních drah, poškozením renálního vaskulárního endotelu, sepsí, hemodynamickou nestabilitou a také hypoxémií [38,42,43]. Virová infekce endotelu prostřednictvím náboru imunitních buněk způsobuje defektní endoteliální funkci a snižuje produkci vazodilatátorů, včetně oxidu dusnatého. Snížené vazodilatátory zvyšují odpověď na vazokonstriktory a spolu s oxidativním stresem vyvolaným ischemií vedou k AKI

cistanche-kidney failure-6(48)

cistanche a tongkat ali

Biomedicína a farmakoterapie 142 (2021) 111966

vývoj [44].

Kromě toho existují v různých studiích různé názory na načasování nástupu symptomů AKI. Ve studii provedené Na et al. ze 66 pacientů s COVID-19 tři případy vykazovaly příznaky AKI, přičemž všechny se projevily u těžkých pacientů po prvním týdnu hospitalizace [20]. Jiné studie také uvádějí nástup příznaků AKI od 5.–9. dne po hospitalizaci [24,45,46]. V jedné kazuistice však symptomy začaly již druhý den hospitalizace [47] a ve čtyřech dalších studiích se symptomy vyskytovaly již v době přijetí [48–51].

4. Patologické nálezy u akutního poškození ledvin vyvolaného COVID-19-

Předběžné patologické nálezy týkající se poškození ledvin u lidí s COVID-19 jsou především výsledkem studií provedených na posmrtných tkáních (pitva). Vzhledem ke studii Su et al. na pitevních vzorcích s použitím světelného mikroskopu zahrnovala poškození ledvin akutní tubulární poškození v proximálním tubulu, ztrátu kartáčkového lemu, dilataci lumen, vakuolární degeneraci a někdy i nekrózu a odchlípení tubulárního epitelu [52]. Byly pozorovány tubulární odlitky, někdy otok buněk a intersticiální edém bez zánětu v distálním tubulu a sběrných kanálcích, akumulace erytrocytů, obstrukce glomerulárních a peritubulárních kapilár, segmentální trombus v glomerulárních kapilárách s glomerulární ischemií spolu s poškozením a otokem endotelu. V elektronové mikroskopické studii byly v cytoplazmě buněk proximálních tubulů a podocytů pozorovány virové částice, což svědčí ve prospěch skutečnosti, že SARS-CoV-2 přímo způsobuje poškození ledvin. Kromě toho nepřímá fluorescence exprimovala nukleoprotein související se SARS-CoV-2- v tubulárním epitelu. Jiné studie také uvádějí důkazy o viru SARS-CoV-2 v pitevních vzorcích pacientů s COVID-19 [53,54].

Druhá kategorie zjištění pochází z výzkumu tkání získaných biopsií ledvin a pitvou u pacientů s COVID{0}}. Tyto nálezy zahrnují imunitně zprostředkované glomerulární onemocnění a glomerulosklerózu a v cytoplazmě buněk nebyly nalezeny žádné virové částice [55]. V nedávné studii Kudose et al. u 17 pacientů s COVID-19 uvedli, že v bioptických vzorcích pomocí světelný mikroskop [56]. Elektronová mikroskopie také ukázala glomerulární endoteliální tubuloretikulární inkluzi a nepřítomnost virových částic v buňkách ledvin. Imunohistochemické barvení a automatická hybridizace in situ indikovaly nepřítomnost spike a nukleokapsidových proteinů a RNA viru SARS-CoV-2 v renálních buňkách. Při manuální in situ hybridizaci však byla přítomnost RNA v tubulárních buňkách mírně pozitivní u dvou pacientů.

V souladu s výše uvedenými výsledky se ukázalo, že SARS-CoV-2 RNA se nenachází v moči všech pacientů s AKI indukovaným COVID-19 podle koncentrace kreatininu v plazmě [57]. Toto zjištění naznačuje, že u pacientů s AKI po COVID-19 není sekrece viru močí běžná. Virus tedy nezpůsobuje přímo poškození ledvin, protože v tomto případě byl virus vylučován do moči. Dále Tampa et al. prokázali, že hladiny nukleokapsidového proteinu SARS-CoV-2 v moči u pacientů přímo souvisely s rizikem AKI, ale hladiny proteinů ACE2 a TMPRSS2 v moči nebyly spojeny s AKI [58]. Vědci došli k závěru, že protože hladiny proteinů ACE2 a TMPRSS2 v moči nejsou spojeny s AKI, SARS-CoV-2 ovlivňuje ledviny spíše prostřednictvím systémového zánětu než přímo.

Kromě toho Santoriello a kol. vyšetřili ledviny 42 pacientů, kteří zemřeli na COVID-19 [59]. Studovali všechny pitvy pomocí světelné mikroskopie, elektronové mikroskopie, imunofluorescence a hybridizace in situ. Výsledky této studie ukázaly, že stupeň ATI u těchto pitev je mírnější ve srovnání se stupněm AKI. Navrhli, že několik

cistanche-kidney function-6(60)

cistanche na prodej

Z. Mohamadi Yarijani a H. Najafi

faktory, včetně ischémie, hypoxie, toxinů a dalších faktorů, mohou hrát roli ve vývoji AKI po COVID-19.

Zdá se tedy, že zjištění některých studií na posmrtných tkáních dále potvrzují přímé poškození ledvin SARS-CoV-2. Ve studiích s bioptickými vzorky je však přítomnost viru v ledvinových buňkách zanedbatelná a existuje podezření, že tak malé množství viru stačí k vyvolání patologických změn a souhlasí s převládající úlohou cytokinů a dalších systémových účinků.

5. Léky používané k léčbě COVID-19 a jejich renálních komplikací

Existuje několik potenciálních přístupů k léčbě COVOD-19 včetně léků, monoklonálních protilátek, peptidů, interferonu atd. proto uvádíme přehled léků, které mají vedlejší účinky na ledviny (tabulka 1).

5.1. Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir (KALETRA) byl schválen pro pacienty s HIV a jeho mechanismem účinku je inhibice proteázy. U lidí se lopinavir používá s ritonavirem, protože ritonavir zvyšuje plazmatický poločas lopinaviru inhibicí cytochromu P450 [60]. Ve studii Alvarez et al. odhaduje, že 50procentní účinná koncentrace lopinaviru proti viru SARS-CoV-2 je 16,7 mg/l. Jejich model ukázal, že při dávce 400 mg (bid) zůstává asi 40 procent pacientů pod minimální účinnou koncentrací. Ale s 1200 mg se tento podíl snižuje na 22 procent [61].

Bylo prokázáno, že lopinavir má in vitro inhibiční aktivitu proti SARS-CoV, SARS-CoV-2 a MERS-CoV [62–65]. Ačkoli v mnoha studiích byla doporučována léčba COVID-19 lopinavirem/ritonavirem, výsledky jedné studie ukázaly, že lopinavir/ritonavir nemůže být účinnou léčbou pro hospitalizované pacienty s COVID-19 [66]. Výsledky této studie ukázaly, že použití lopinaviru/ritonaviru k léčbě 199 pacientů s COVID{10}} významně nesnížilo úmrtnost a přijetí na JIP.

Ve studii používající Světovou zdravotnickou organizaci Drug Base (VigiBase), kterou provedli Binois et al., byli z databáze extrahováni všichni pacienti s COVID-19, kteří užívali lopinavir/ritonavir a měli akutní poranění ledvin. Ukázali, že u 8 pacientů s COVID-19 došlo k rozvoji akutního poškození ledvin typu 2 nebo 3 druhý nebo třetí den hospitalizace na JIP po podání lopinaviru/ritonaviru [67]. Díky těmto studiím může mít lopinavir/ritonavir také synergické účinky s COVID-19 při rozvoji akutního poškození ledvin, což vyžaduje další studii.

5.2. vankomycin

Vankomycin je antibiotikum používané k léčbě pneumonie proti grampozitivním bakteriím, zejména Staphylococcus aureus [68]. Tento lék proniká do většiny prostorů těla a jeho koncentrace závisí na stupni zánětu [69]. V některých studiích byl vankomycin také používán k léčbě pneumonie způsobené COVID-9 [20,70]. Jedna 33-letá těhotná žena s COVID-19 v kazuistice zvýšila hladinu močoviny a kreatininu v krvi po užití vankomycinu. U tohoto pacienta byl vankomycin po několika dnech vysazen pro zhoršení renálních funkcí a šestý den po hemodialýze došlo k výraznému snížení kreatininu a urey [45]. V další studii 3 pacientů s akutním poškozením ledvin po COVID-19 se koncentrace kreatininu a močoviny v krvi po zahájení léčby vankomycinem zvýšily, což naznačuje akutní poškození ledvin, a přerušení léčby vankomycinem způsobilo u některých z nich návrat koncentrací kreatininu a močoviny v krvi [20]. Kromě toho je obtížné určit, zda akutní poškození ledvin způsobila samotná infekce SARS-CoV{14}}, nebo pomohla také léčba vankomycinem. Protože v obou studiích začalo akutní poškození ledvin po užití vankomycinu, je zvýšená možnost nefrotoxicity tohoto léku a jeho synergických účinků s nežádoucími účinky SARS-CoV-2 na ledviny.

5.3. Remdesivir

Remdesivir je moderní nukleotidový analog, který je účinný proti koronavirům, jako jsou SARS-CoV a MERS-CoV in vitro a ve studiích na zvířatech, a také proti SARS-CoV-2 in vitro [71,72]. Bylo hlášeno, že remdesivir inhibuje syntézu RNA u SARS-CoV, MERS CoV a SARS-CoV-2 [73]. Ačkoli US Food and Drug Administration (FDA) neschválil žádný definitivní lék k léčbě COVID{10}}, povolil nouzové použití remdesiviru k léčbě hospitalizovaných dospělých [74]. Humeniuk a kol. ve své studii zjistili, že jednorázové iv podání remdesiviru jako roztoku nebo lyofilizované formulace v dávkách od 3 do 225 mg a vícedávkové iv podání 150 mg jednou denně po dobu 7 nebo 14 dnů je obecně dobře tolerováno. Ve studii s jednorázovou dávkou neměl žádný subjekt odstupňované zvýšení ALT nebo AST, ale ve studii s více dávkami bylo pozorováno mírné zvýšení ALT a AST [75]. Nedávné studie ukázaly, že remdesivir zabraňuje infekci SARS-CoV-2 inhibicí replikace viru v epiteliálních buňkách lidského dýchacího traktu, což je proto potenciální terapeutický lék proti

cistanche-kidney pain-3(27)