Zánět, poranění a regenerace ledvin 2020

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Theledviny hrají zásadní roli v základních fyziologických funkcích těla.Dysfunkce ledvinnarušuje tyto fyziologické funkce a může vést k celé řadě onemocnění. Poškození ledvinových buněk může být způsobeno řadou ischemických, toxických nebo imunologických potíží, které vedou kzáněta buněčnou smrt, což může vést k poškození orgánů a nakonec k úplnému selhání. I když mechanismy, které jsou základemakutní poškození ledvin(AKI) achronické onemocnění ledvin(CKD) jsou zcela odlišné, klinické důkazy naznačují, že tyto dva stavy jsou neoddělitelně propojeny [1. AKI a CKD, bez ohledu na základní příčinu, mají zánět a aktivaci imunitního systému jako společné základní mechanismy. Zánět, proces zaměřený v zásadě na detekci a boj se škodlivými patogeny, je proto hlavním patogenním mechanismem jak pro AKI, tak pro CKD[1]. Zatímco ledvina má pozoruhodnou schopnost regenerace po akutním poranění a může se zcela zotavit v závislosti na typu ledvinové léze, možnosti klinických intervencí jsou v současné době omezeny na hospodaření s tekutinami a mimotělní podporu ledvin. Může však spustit přetrvávající chronický zánětledvinovéfibróza a chronické onemocnění ledvin. Zkoumání molekulárních mechanismů zapojených do každého jednotlivého poranění není v současné době dostatečně pochopeno.

V této souvislosti jsme založili fórum pro publikování nových výsledků o zánětu, poranění a regeneraci ledvin, stejně jako pro přezkoumání a diskusi o existujících studiích z této zajímavé výzkumné oblasti. V roce 2019 jsme zahájili první vydání speciální edice „Zánět, poranění a regenerace ledvin“ s 29 články [2]. Toto první vydání bylo zaměřeno spíše na shrnutí aktuálních výsledků (reprezentovaných 17 přehledovými články) spolu s 12 původními články z aktuálního výzkumu. Ve druhé speciální edici, která je zde představena, se nyní více zaměřujeme na aktuální výsledky výzkumu, zejména ze studií in vivo. Toto číslo je doplněno pěti přehledovými články shrnujícími aktuální výsledky o různých nefrologických onemocněních či problémech. V tomto aktuálním speciálním vydání je prezentováno třináct původních výzkumných článků: dvanáct studií in vivo na myším nebo potkaním modelu a jedna studie in vitro [3]. Sedm studií ukazuje výsledky z modelů AKI[4-10], pět z modelů fibrózy (nebo modelů CKD)[9,11-14] a dvě z modelu odmítnutí transplantátu [4,15] (použity dvě studie dva různé in vivo modely).

Steines a spolupracovníci prokázali, že intrarenální terciární lymfoidní orgány jsou místy humorální imunitní aktivace v aloštěpech během chronické rejekce a že léčba anti-B-buněčným aktivačním faktorem může bránit tvorbě terciárních lymfoidních orgánů v aloštěpech [15]. Autoři předpokládali, že inhibice všech lokálních odpovědí při chronické rejekci protilátkou proti aktivačnímu faktoru B-buněk představuje potenciální přínos pro pacienty po transplantaci ledviny. Jiní hodnotili účinky nového lidského fúzního rekombinantního proteinu na dvou reprezentativních modelech zánětu ledvin: modelu renální ischemie-reperfuze (model AKI) a modelu alogenní transplantace ledvin[4]. Tato studie ukazuje, že zacílení na tento nový protein nabízí dobrý profil mikroprostředí pro ochranu ischemického procesu v ledvinách a prevenci odmítnutí ledvin.

Další studie využívající model renální ischemie-reperfuze (IR) ukázala, že předkondicionování cilastatinem, specifickým inhibitorem renální dehydrodipeptidázy-1, zmírňuje poškození ledvin IR prostřednictvím aktivace hlavního hypoxického faktoru. Autoři tento efekt potvrdili studiemi in vitro s nesmrtelnými tubulárními epiteliálními buňkami. Jiní použili IR model, aby ukázali, že selektivní inhibice NOX1-zmírňuje IR poškození ledvin prostřednictvím downregulace signalizace kinázy zprostředkované oxidačním stresem [8] nebo ke zkoumání dynamiky autofagie během IR poranění, což je potenciální léčebná strategie způsobená k odstranění poškozených buněk, makromolekul a organel [6]. Účinek růstového diferenciačního faktoru 15 (GDF15) byl zkoumán na myším modelu antiglomerulární glomerulonefritidy bazální membrány [7]. Studie ukázala, že GDF15 je nezbytný pro regulaci chemotaktických chemokinů T-buněk v ledvinách a prokázala ochranné účinky GDF15. Studie odhalila nový mechanismus omezující migraci lymfocytů do místa zánětu během glomerulonefritidy [7]. Nálezy Nezic a spolupracovníků zkoumaly molekulární mechanismus zapojený do renoprotektivních účinků simvastatinu v modelu AKI indukovaném endotoxiny [5]. Studie ukázala, že simvastatin, dobře známý lék na snížení hladiny lipidů, má cytoprotektivní účinky na indukovanou tubulární apoptózu, zprostředkovanou upregulací molekul přežití buněk a inhibicí mitochondriálních proteinů. Autoři proto předpokládali, že simvastatin má významné buněčné ochranné účinky u septické AKI.

Leong a spolupracovníci prokázali, že cyklofilin A, molekulární vzorec spojený s poškozením, podporoval zánět a akutní poškození ledvin v IR modelu ledvin, ale nepřispíval k zánětu nebo intersticiální fibróze v modelu progresivní fibrózy ledvin (jednostranná ureterická obstrukce (UUO)) [9]. Jiné studie ukázaly účinky různých proteinů/peptidů proti poškození ledvin, zánětu a fibróze vyvolanému UUO. 20-aminokyselinový peptid ND-13 chrání před poškozením vyvolaným UUO, a je proto potenciálním novým terapeutickým přístupem k prevenci onemocnění ledvin[14]. Dále byly zkoumány účinky verteporfinu na renální tubulointersticiální zánět indukovaný UUO, fibrózu a regulaci transformačního růstového faktoru- 1. Studie ukázala, že verteporfin snižuje UUO-indukovaný nárůst tubulárního poškození, zánětu a ukládání extracelulární matrix u myší [12]. Syn a spolupracovníci zkoumali zmírňující účinky dieckolu na hypertenzní nefropatii u spontánně hypertenzních potkanů ​​a předpokládali, že by dieckol mohl být prospěšný pro snížení hypertenzní nefropatie snížením EMT a renální fibrózy [11].

Jiní zkoumali roli xanthinoxidázy (XO) v progresi CKD spojené s hypercholesterolemií [13]. Autoři použili k indukci CKD myší model uninefrektomie, kromě vysokocholesterolové diety s inhibitorem XO, a také vyhodnotili výsledky na modelu in vitro s použitím nesmrtelných tubulárních epiteliálních buněk. Studie jasně ukázala, že inhibice XO má renoprotektivní účinky a identifikuje XO jako nový terapeutický cíl pro poškození ledvin související s hypercholesterolemií [13]. Konečně jedna in vitro studie využívající primární tubulární epiteliální buňky poškozené cisplatinou se zaměřila na rozhodující roli zátěže lipokalinem-2 železem pro jeho proregenerační funkce[3]. Studie odhalila pozitivní korelaci mezi celkovým množstvím železa v tubulárních epiteliálních buňkách a buněčnou proliferací. Na závěr byla vyslovena hypotéza, že makrofágy uvolňované lipokalin{10}}vázané železo je poskytováno tubulárním epiteliálním buňkám během toxického poškození buněk, čímž je poškození omezeno a je podporováno zotavení [3].

Kromě toho bylo do tohoto speciálního vydání zahrnuto pět zajímavých přehledových článků shrnujících současný stav znalostí o léčbě IgA nefropatie [16], roli endokanu u onemocnění ledvin [17] a vlivu zánětu na anémii u pacientů s CKD [18]. Pojednává také o mechanismu poškození ledvin u preeklampsie a citlivosti podocytů [19]. Nakonec přehled shrnuje roli Toll-like receptorů v patogenezi glomerulopatie a jejich roli jako potenciálních markerových molekul pro rozvoj renálních onemocnění [20].

Reference

1. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Câmara, Zánět NOS u onemocnění ledvin: Noví a staří hráči. Přední. Pharmacol. 2019, 10, 1192. [CrossRef] [PubMed]

2. Baer, ​​PC; Koch, B.; Geiger, H. Zánět, poranění a regenerace ledvin. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [CrossRef] [PubMed]

3. Urbschat, A.; Thiemens, A.-K.; Mertens, C.; Rehwald, C.; Meier, JK; Baer, ​​PC; Jung, M. Lipocalin secernovaný makrofágy-2 podporuje regeneraci poškozených primárních myších renálních tubulárních epiteliálních buněk. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [CrossRef] [PubMed]

4. Guiteras, J.; De Ramon, L.; Crespo, E.; Bolaños, N.; Barcelo-Batllori, S.; Martinez-Valenzuela, L.; Fontová, P.; Jarque, M.; Torija, A.; Bastard, O.; a kol. Duální a opačné kostimulační cílení s novým lidským fúzním rekombinantním proteinem účinně předchází renálnímu tepelnému ischemicko-reperfuznímu poranění a rejekci aloštěpu u myších modelů. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [CrossRef] [PubMed]

5. Neži´c, L.; Škrbi´c, R.; Amidžic, L.; Gajanin, R.; Milovanovič, Z.; Nepovímová, E.; Kuča, K.; Ja´cevi´c, V. Ochranné účinky simvastatinu na endotoxinem indukované akutní poškození ledvin prostřednictvím aktivace přežití tubulárních epiteliálních buněk a zabránění apoptóze zprostředkované cytochromem C. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [CrossRef] [PubMed]

6. Decuypere, J.-P.; Hutchinson, S.; Monbaliu, D.; Martinet, W.; Pirenne, J.; Jochmans, I. Autofagická dynamika a modulace u potkaního modelu ischemicko-reperfuzního poškození ledvin. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [CrossRef] [PubMed]

7. Moschovaki-Filippidou, F.; Steiger, S.; Lorenz, G.; Schmaderer, C.; Ribeiro, A.; Von Rauchhaupt, E.; Cohen, CD; Anders, H.-J.; Lindenmeyer, M.; Lech, M. Růstový diferenciační faktor 15 zlepšuje anti-glomerulární bazální membránovou glomerulonefritidu u myší. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [CrossRef] [PubMed]

8. Jung, H.-Y.; Oh, S.-H.; Ahn, J.-S.; Oh, E.-J.; Kim, Y.-J.; Kim, C.-D.; Park, S.-H.; Kim, Y.-L.; Cho, J.-H. Inhibice NOX1 zmírňuje ischemicko-reperfuzní poškození ledvin prostřednictvím inhibice signalizace ERK zprostředkované ROS. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [CrossRef] [PubMed]

9. Leong, KG; Ozols, E.; Kanellis, J.; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Cyklofilin A podporuje zánět u akutního poškození ledvin, ale ne u renální fibrózy. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [CrossRef] [PubMed]

10. Hong, YA; Jung, SY; Yang, KJ; Im, DS; Jeong, KH; Park, CW; Hwang, HS Cilastatin Preconditioning zmírňuje ischemicko-reperfuzní poškození ledvin aktivací hypoxií indukovatelného faktoru-1. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [CrossRef] [PubMed]