Konference kontroverzí KDIGO o onko-nefrologii: Onemocnění ledvin u hematologických malignit a zátěž rakoviny po transplantaci ledvin
Mar 06, 2022
Jolanta Małyszko, Aristotelis Bamias, Farhad R. Danesh, Alicja Debska-´Slizien, Maurizio Gallieni, Morie A. Gertz, Jan T. Kielstein, Petra Tesarová, Germaine Wong, Michael Cheung,
David C. Wheeler, Wolfgang C. Winkelmayer, a Camillo Porta; pro účastníky konference
1Klinika nefrologie, dialýzy a vnitřního lékařství Lékařské univerzity ve Varšavě, Polsko;
2Druhé propedeutické oddělení vnitřního lékařství, Národní a Kapodistrijská univerzita v Aténách, Řecko;
3Sekce nefrologie, The University of Texas Centrum MD Anderson Cancer, Houston, Texas, USA;
4Klinická klinika nefrologie, transplantologie a vnitřního lékařství, Lékařská univerzita v Gdaňsku, Gdaňsk, Polsko;
5 Nefrologická a dialyzační jednotka, Luigi Sacco Oddělení biomedicínských a klinických věd, Università di Milano, Milán, Itálie;
6Division of Hematology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA;
7Lékařská klinika V, nefrologie, revmatologie, čištění krve, Akademická fakultní nemocnice Braunschweig, Braunschweig, Německo;
8Onkologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice Praha, Česká republika;
9Centrum pro ledvinyVýzkum, Dětská nemocnice ve Westmead, Westmead, Nový Jižní Wales, Austrálie;
10Sydney School of Public Health, University of Sydney, New South Wales, Austrálie;
11KDIGO, Brusel, Belgie;
12Katedra renálního lékařství, University College London, Londýn, Spojené království;
13George Institute for Global Health, Sydney, Austrálie;
14Selzmanův institut pro zdraví ledvin, sekce nefrologie, lékařské oddělení, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA;
15Katedra vnitřního lékařství a terapie, Univerzita v Pavii a oddělení translační onkologie, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Pavia, Itálie
Pro více informací prosím kontaktujte:emily.li@wecistanche.com
Cistanche tubulosa zabraňuje onemocnění ledvin
Obousměrný vztah mezi rakovinou achronické onemocnění ledvin(CKD) je komplexní. Pacienti s rakovinou, zejména ti s hematologickými malignitami, jako je mnohočetný myelom a lymfom, jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje akutního poškození ledvin a CKD. Na druhé straně nově vznikající důkazy z rozsáhlých observačních analýz registrů soustavně ukazují, že riziko rakoviny se u příjemců transplantované ledviny zvyšuje nejméně 2- až 3-násobně a pozorované zvýšené riziko se vyskytuje nejen u těch, kteří podstoupili transplantaci ledvin, ale také u pacientů na dialýze a s mírným až středně těžkým stádiem CKD. Interakce mezi rakovinou a CKD vyvolaly velké terapeutické a klinické problémy při léčbě těchto pacientů. Vzhledem k velikosti problému a nejistotám a současným kontroverzím v rámci existujících důkazů, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) sestavil globální panel multidisciplinárních klinických a vědeckých odborných znalostí pro kontroverzní konferenci o onko-nefrologii, aby identifikoval klíčové problémy managementu nefrologie relevantní pro pacienty s maligním onemocněním. Tato zpráva pokrývá diskutované kontroverze v oblasti onemocnění u hematologických malignit a také rakoviny potransplantaci ledviny. Diskutován je také přehled budoucích priorit výzkumu.
Rakovina se stává hlavní komplikací u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Velikost zvýšeného rizika se liší v závislosti na závažnosti CKD, přičemž mezi nimi je největší rizikopříjemci transplantace ledvin. Přesvědčivé důkazy z longitudinálních observačních analýz naznačují, že nadměrné riziko rakoviny a úmrtí souvisejících s rakovinou u příjemců transplantované ledviny je alespoň 2-krát vyšší než u běžné populace stejného pohlaví a věku.1,2 Konkrétně nadměrné riziko virových nádorů, jako je lymfoproliferativní onemocnění a Kaposiho sarkom, je více než 10-násobné.1 Hematologická nebo onkologická malignita je také spojena s řadou problémů s ledvinami, jako je CKD, akutní poškození ledvin (AKI), poruchy elektrolytů, glomerulonefritida a trombotická trombocytopenická purpura. Jak CKD, tak AKI mohou být způsobeny buď procesy souvisejícími s malignitou, nebo její léčbou.
U pacientů s hematologickými malignitami může být CKD důsledkem přímého poškození rakovinnými buňkami nebo nepřímého poškození prostřednictvím imunologicky zprostředkovaných mechanismů, jako je tomu u membranózní nefropatie.4 AKI u pacientů s malignitou může být způsobena lymfomatózní infiltrací ledvin, sádrovou nefropatií u mnohočetných myelom a monoklonální gamapatie a syndrom z rozpadu nádoru (TLS), a ty se vyskytují především u malignit s vysokou nádorovou zátěží a rychlým buněčným obratem.4–6 U pacientů léčených transplantací krvetvorných buněk existuje několik jedinečných příčin jak AKI, tak i CKD.7 Riziko AKI může být potencováno několika faktory: dehydratací v důsledku zvracení, průjmem, obstrukcí močových cest, poruchami tekutin a elektrolytů, podáváním kontrastní látky, nesteroidními protizánětlivými léky, nefrotoxickými antibiotiky a renální toxicitou chemoterapeutik. nebo cílené léky.4–6 Výskyt AKI u pacientů s hematologickou malignitou vysokého stupně byl e. odhadem až 68,5 procenta podle kritérií RIFLE (riziko, zranění, selhání, ztráta funkce, konečná fázenemoc ledvin [ESKD]), with >90 procent případů je výsledkem hypoperfuze, akutní tubulární nekrózy, TLS, nefrotoxinů nebo hemofagocytární lymfohistiocytózy.
Zlepšené výsledky rakoviny prostřednictvím lepší diagnostiky a personalizovaných terapií, jako jsou selektivní léky cílené na genom a imunitu, vedly k rostoucí populaci pacientů, kteří přežili rakovinu9, kteří jsou vystaveni zvýšenému riziku onemocnění ledvin. Péče o onkologické pacienty se stala specializovanější a interdisciplinárnější, v současné době vyžaduje spolupráci specialistů v nefrologii, transplantační medicíně, lékařské onkologii, intenzivní péči, klinické farmakologii/farmacii a paliativní péči vedle chirurgů a urologů. Chcete-li identifikovat klíčové problémy managementu v nefrologii relevantní pro pacienty s maligním onemocněním, KDIGO (Nemoc ledvin: Improving Global Outcomes) sestavili globální panel multidisciplinárních klinických a vědeckých odborných znalostí, aby v prosinci 2018 svolal kontroverzní konferenci o onko-nefrologii v Miláně v Itálii. Tato zpráva se zabývá problémy souvisejícími s ledvinami u hematologických malignit a diskutuje zátěžrakovina v ledvináchpříjemců transplantací.
ONEMOCNĚNÍ LEDVIN V HEMATOLOGII
Rozpoznání a prevence syndromu rozpadu nádoru
TLS je hematoonkologický stav vyplývající ze spontánní nebo chemoterapií indukované smrti nádorových buněk. Může být klasifikována jako laboratorní nebo klinická forma, ve které metabolické poruchy mohou převýšit homeostatickou kapacitu a mít vážné klinické následky. Vývoj nových onkologických léků předstihl výzkum týkající se TLS, a proto není incidence a prevalence TLS dobře definována. Riziko TLS je ovlivněno typem nádoru, nádorovou zátěží, charakteristikami pacienta a typem terapie. Běžně používaná definice TLS10 obsahuje zastaralou složku poškození ledvin, která by měla být aktualizována, aby odrážela současnou definici KDIGO AKI.11
K vyhodnocení rizika TLS by měly být u všech pacientů na počátku měřeny elektrolyty (sodík, draslík, fosfor, hořčík a vápník), odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) a kyselina močová. Frekvence laboratorních měření závisí na rizikovém profilu. Prediktivní úloha výchozí hladiny kyseliny močové pro TLS není v současnosti známa. S rozšířenou dostupností několika novinek, které se zaměřovaly na látky založené na molekulárních a imunitních buňkách, jako jsou monoklonální protilátky, inhibitory cyklin-dependentních kináz, inhibitory proteazomu, proapoptotické látky a chimérické antigenní receptory (CAR)–T buňky, spektrum novotvarů s rizikem TLS se rozšiřuje a nyní zahrnuje chronickou lymfocytární leukémii, chronickou myeloidní leukémii, mnohočetný myelom a několik solidních nádorů.
Inhibitory xantinoxidázy (XOI) jsou třídou léků volby pro prevenci TLS, ačkoli dávka a cílová hladina kyseliny močové nebyly definovány (Tabulka 114–16).17 U pacientů se zavedeným TLS s normálnífunkce ledvinalopurinol je výhodným XOI. Febuxostat je alternativou ke snížení kyseliny močové; ve studii FLORENCE 1 fixní dávka febuxostatu zahájená 2 dny před zahájením chemoterapie a pokračující pouze 7 až 9 dnů dosáhla významně lepší kontroly sérové kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem, se srovnatelným zachováním funkce ledvin a bezpečnostním profilem. U delší léčby (jako u dny) zůstává bezpečnostní profil febuxostatu nejistý. Krátké podávání febuxostatu může být dobrou alternativou, zvláště vezmeme-li v úvahu, že je dosažitelná rychlá odezva sérové kyseliny močové. Ačkoli je febuxostat nyní generický a jeho cena se snížila, je stále dražší než alopurinol, takže náklady jsou v mnoha regionech faktorem. Alternativně je rasburikáza velmi účinnou léčbou TLS,19 ačkoli její optimální dávka a frekvence nejsou známy a dostupnost a cena mohou být příliš vysoké. Nedávné zprávy naznačují, že jednorázová dávka rasburikázy je účinná při prevenci a zvládání TLS,20 což by mohlo rozšířit dostupnost. Sekvenční terapie rasburikázou a XOI se ukázala jako účinná.21
Důkazy týkající se prevence TLS jsou omezené. Ve studiích akutních leukémií byla hlášená míra TLS 42 procent a 53 procent s alvocidibem (se sekvenčním cytarabinem a mitoxantronem) a 15 procent s dinaciklibem. Venetoclax má nejvyšší související riziko pro indukci TLS u chronické lymfocytární leukémie (8,3 procenta a 8,9 procenta ve 2 studiích), zatímco výskyt TLS je # 5 procent u brentuximab vedotinu (pro anaplastický velkobuněčný lymfom), karfilzomibu a lenalidomidu (pro mnohočetný myelom ), dasatinib (pro akutní lymfoblastickou leukémii) a oprozomib (pro různé hematologické malignity).22 Ačkoli je prediktivní úloha výchozí hladiny kyseliny močové pro TLS stále diskutována, pokyny pro TLS u dětí a dospělých naznačují, že riziko rozvoje TLS a ledvin výskytů se zvýší 1.{11}} a 2{13}}násobně za každý mg/dl zvýšení hladiny kyseliny močové v séru.
Problémy související s mnohočetným myelomem
Mimotělní léčba pro zvládnutí nefropatie mnohočetného myelomu.
Pokud se použije mimotělní léčba, bude nutné monitorovat hladiny lehkých řetězců bez séra (FLC). Vysoké hladiny FLC jsou spojeny s nižším přežitím bez příhody a celkovým přežitím,24 zatímco rychlé snížení FLC vede ke zlepšení ledvin a celkového přežití.25 Podpůrná opatření a chemoterapie by měly být vždy zahájeny co nejdříve, před terapeutickou výměnou plazmy (TPE) nebo hemodialýza s vysokým limitem (HCO-HD). Není známo, zda TPE zlepšuje ledviny nebo celkový výsledek u pacientů s mnohočetným myelomem s vysokým FLC (tabulka 1). Většina studií zkoumajících TPE u sádrové nefropatie pochází z doby před bortezomibem a není jasné, zda novější látky vedou v průběhu času k nižšímu integrálu koncentrace FLC. Ve studii publikované v roce 1988, která zahrnovala 29 účastníků, prokázala TPE účinnost při odstraňování lehkých řetězců z oběhu a zlepšování výsledků.26 U větší populace pacientů podstupujících chemoterapii před zavedením bortezomibu (n ¼ 104) však TPE nedokázala zlepšit složený cílový bod úmrtí, závislosti na dialýze nebo rychlosti glomerulární filtrace<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">
Úloha hladin FLC pro zahájení nebo ukončení mimotělní léčby není známa. HCO-HD může účinně odstraňovat lehké řetězce29 a bylo prokázáno, že odstraňuje cytotoxická činidla30 a analgetika.31 Údaje z nekontrolovaných studií naznačují, že použití HCO-HD může vést ke zlepšení renálních endpointů. Ve studii pacientů s myelomovou odlitkovou nefropatií léčených režimem chemoterapie na bázi bortezomibu však použití HCO-HD ve srovnání s konvenční hemodialýzou nevedlo ke statisticky významnému rozdílu v nezávislosti na hemodialýze po 3 měsících.34 Během {{ 9}leté sledování 90 pacientů zařazených do otevřené, fáze 2, randomizované kontrolované studie EuLITE35 98 a 82 závažných nežádoucích příhod bylo hlášeno v HCO-HD a hemodialýze s vysokým efluxem (HF- HD) skupiny, resp. Nejčastějšími závažnými nežádoucími příhodami byly infekce, kardiovaskulární a trombotické příhody a příhody související s muskuloskeletálním systémem. Během prvních 90 dnů bylo hlášeno 26 infekcí (včetně 14 plic) ve skupině HCO-HD a 13 infekcí (včetně 3 plic) bylo hlášeno ve skupině HF-HD.35 Tyto výsledky dohromady nepodporují zahájení HCO - Studie HD fáze 3. Vzhledem k potřebě zlepšit terapeutické strategie u myelomové litinové nefropatie vyžaduje kombinace účinných technik odstranění FLC s účinnou, ale tolerovatelnou chemoterapií další výzkum.
Zpráva ze zvířecích modelů z roku 2012 identifikovala kompetitivní inhibitorový cyklizovaný peptid, který interferuje s vazbou lehkých řetězců s proteinem Tamm-Horsfall36, což možná připravuje cestu pro eliminaci potřeby mimotělní eliminace. Studie na lidech však ještě nebyly provedeny.
Léčba onemocnění kostí souvisejících s mnohočetným myelomem. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 ml/min na 1,73 m2. Údaje z dvanáctiměsíční studie naznačují, že pamidronát může být také použit u hemodialyzovaných pacientů.37
Volba mezi léčbou bisfosfonáty nebo denosumabem.U nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu je denosumab non-inferiorní než kyselina zoledronová v době ke kostním příhodám a má nižší renální toxicitu.38 Existují však omezené údaje podporující noninferioritu bezpečnosti denosumabu ve srovnání s alendronátem u hemodialyzovaných pacientů, zejména s ohledem na riziko těžké hypokalcémie.39 Neoficiální údaje naznačují, že totéž platí pro peritoneální dialýzu.40 Je třeba prověřit, zda je bisfosfonát spojen s nežádoucími riziky (tabulka 1).
Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 mg/l 10. den po transplantaci bylo spojeno s významně sníženou pravděpodobností akutní reakce štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.41 Není jasné, zda existuje nějaká role biopsie ledvin u pacientů s AKI, kteří užívat inhibitory kalcineurinu.
Protože inhibitory kalcineurinu mohou způsobit trombotickou mikroangiopatii spojenou s transplantací, případy hypertenze, trombocytopenie a zvýšené laktátdehydrogenázy by měly vyvolat podezření na trombotickou mikroangiopatii.
Role biopsie ledviny v terapii obnovy ledvin u sádrové nefropatie
Biopsie ledviny se důrazně doporučuje k potvrzení sádrové nefropatie u AKI po zahájení chemoterapie. Terapie by se neměla odkládat při čekání na výsledky biopsie. Jakékoli obavy, že u této populace pacientů existuje zvýšené riziko krvácení, nejsou v literatuře podporovány.42
Podíl necastové nefropatie u pacientů s podezřením na sádrovou nefropatii není znám. Může být užitečné prozkoumat, zda existují biomarkery, které lze použít k predikci pravděpodobnosti rozvoje sádrové nefropatie. Mezinárodní pracovní skupina pro myelom z roku 2014 aktualizovala kritéria pro diagnostiku mnohočetného myelomu definovala nefropatii s lehkým řetězcem jako událost definující myelom a identifikovala validované biomarkery malignity.43
Určení, kterým pacientům s monoklonální gamapatií renálního významu by měla být nabídnuta léčba
Všem pacientům s monoklonální gamapatií renálního významu (MGRS) a cílem pro chemoterapii (např. amyloidóza lehkého řetězce Ig, onemocnění s ukládáním lehkého řetězce, glomerulopatie C3, potransplantační lymfoproliferativní syndromy, imunotaktoid atd.) by měla být nabídnuta léčba. V konsensuální zprávě Mezinárodní výzkumné skupiny pro ledviny a monoklonální gamapatii (IKMG)44 byla MGRS předefinována jako klonální proliferativní porucha, která produkuje nefrotoxický monoklonální Ig a nesplňuje dříve definovaná hematologická kritéria pro léčbu specifické malignity. Diagnóza onemocnění souvisejícího s MGRS je stanovena biopsií ledvin a imunofluorescenčními studiemi k identifikaci monotypických depozit Ig (ačkoli tato depozita jsou minimální u pacientů s glomerulopatií C3 nebo trombotickou mikroangiopatií). V souladu s tím IKMG doporučuje provést biopsii ledviny v případech podezření na MGRS; K identifikaci odpovědného monoklonálního Ig by měla být také provedena elektroforéza a imunofixace proteinů v séru a moči, stejně jako analýzy sérových FLC. Nakonec by měla být provedena aspirace kostní dřeně a biopsie k identifikaci lymfoproliferativního klonu. Průtoková cytometrie může být užitečná při identifikaci malých klonů. Další genetické testy a FL fluorescenční hybridizační studie in situ jsou užitečné pro klonální identifikaci a pro generování doporučení pro léčbu. V každém diagnostickém kroku však existují úskalí a při diagnostikování MGRS je stále vyžadován vysoký stupeň klinického podezření.45 Indikace a načasování zahájení léčby zůstávají kontroverzní (Tabulka 1), i když veškerá rozhodnutí by měla sdílet hematologové, nefrologové a další pacientů multidisciplinárním způsobem.
Chemoterapie pro léčbu monoklonální gamapatie renálního významu
Léčba MGRS obecně zahrnuje inhibitor proteazomu, i když optimální kombinace látek není známa.46 Parametry pro posouzení renálního efektu terapie změny eGFR a stupně proteinurie.
Kandidatura na transplantaci ledviny u dialyzovaných pacientů s myelomem a amyloidózou Neoficiální zprávy47 naznačují, že transplantaci ledviny lze zvážit po kompletní remisi myelomu48 a lze v ní pokračovat po kompletní hematologické remisi amyloidózy. Optimální doba trvání remise před transplantací však není známa (tab. 1). Absence dysfunkce extrarenálních orgánů v důsledku amyloidu je považována za nezbytný předpoklad pro transplantaci. N-terminální-pro-B typ natriuretického peptidu jako markeru srdečního selhání má u pokročilého CKD omezené použití.
Dávkování cytotoxických látek u pacientů s CKD G3b–G5D
Studie dávkování u pacientů s CKD G3b–G5D nejsou součástí procesu regulačního schválení terapeutik ani ve Spojených státech, ani v Evropě. Proto chybí data pro stanovení optimálního dávkování většiny cytotoxických látek u pacientů s CKD G3b–G5D.49 Regulační agentury se musí touto otázkou zabývat a jednou strategií by mohlo být zavedení povinných postmarketingových studií (tabulka 1).
Role nových sorbentů u hematologických/onkologických pacientů
Neexistuje žádný prokázaný přínos používání nových sorbentů u hematologických/onkologických pacientů.50 Není známo, zda adsorbční zařízení nabízejí výhody oproti přístupům antiinterleukin{1}} terapie nebo zda existuje nějaká indikace pro použití nových adsorpčních zařízení v nastavení AKI stadia 3 s nutností substituční terapie ledvin.
Analgetika pro dlouhodobou léčbu bolesti u pacientů s CKD s bolestí související s rakovinou
Nevyřešenou otázkou zůstává vhodná léčba bolesti u pacientů s rakovinou. Neopodstatněné vyhýbání se opioidům není u pacientů s malignitami opodstatněné. Nesteroidní protizánětlivá léčiva se musí používat s opatrností u pacientů s pokročilým CKD nebo s vysokým rizikem tohoto onemocnění. Poměr přínosu a rizika gabapentinu a pregabalinu by měl být posuzován individuálně. Je třeba vzít v úvahu všechny složky směrnic Světové zdravotnické organizace.
Určení, které hematologické pacienty s rakovinou s CKD lze léčit látkami stimulujícími erytropoetin
U pacientů s hematologickým nádorovým onemocněním by měl být stav železa optimalizován před zahájením léčby erytropoetin stimulujícími látkami (ESA). Údaje týkající se potenciálních nežádoucích účinků ESA u pacientů se solidními nádory nelze aplikovat na hematologické pacienty. Rizika aktivity erytropoetinu podporující nádory by měla být zvážena oproti přínosům. Podobně nejasné jsou cílové hladiny hemoglobinu. Novější perorální ESA nebyly u této populace pacientů hodnoceny.
Rozhodování o zahájení nebo ukončení léčby náhrady ledvin
Očekávání toho, čeho může dialýza rozumně dosáhnout u pacientů s hematologickou rakovinou, jsou mezi pacienty a jejich pečovateli často nerealisticky vysoká52; odhad celkové prognózy na základě komplexního stavu každého pacienta (včetně věku, výkonnostního stavu, křehkosti, malnutrice, komorbidit a souběžných medikací) je tedy povinný. Interdisciplinární týmový přístup a zlepšená komunikace mezi hematology/onkology a nefrology jsou nezbytné pro usnadnění diskuse o tom, zda zahájit substituční terapii ledvin. Empatická komunikace informací s pacienty pomocí sdíleného rozhodovacího přístupu pak může vést k informovanému rozhodnutí, které respektuje autonomii pacienta a je v souladu s cíli a osobními hodnotami pacienta.
Prediktory krátkodobého přežití po zahájení substituční léčby ledvin nejsou pro pacienty s hematologickým nádorem dostupné. Nezahájení substituční terapie ledvin je platný přístup, protože výsledky mohou být podobné dialyzační léčbě s lepší kvalitou života. Obecně platí, že pokročilé směrnice jsou málo využívány a je možné, že poradenství ohledně pokročilých směrnic by mohlo být účinnou strategií, jak se vyhnout rozhodování za mimořádných okolností.
U pacientů, kteří nezahajují dialýzu nebo dialýzu přerušují, je třeba zvážit a nabídnout paliativní péči. Dalším možným přístupem je absolvování zkušební doby substituční terapie ledvin na jednotce intenzivní péče.
RAKOVINA U PŘÍJEMCŮ TRANSPLANTACE LEDVINY Epidemiologie
Robustní a přesvědčivé údaje z registru ukazují, že celkové riziko rakoviny vpříjemci transplantace ledvinse zvýší alespoň 2- až 2.5-krát ve srovnání s běžnou populací podle věku a pohlaví (tabulka 21,2,54–64).1,54–56 Pacienti, kteří mají největší zvýšené riziko mají pacienti s virově související rakovinou, jako je Kaposiho sarkom (20-násobně), rakovina děložního čípku (5- až 10-násobek) a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění.1,54 Jiné malignity solidních orgánů, jako je kolorektální karcinom a karcinom plic (přibližně 2- až 3-násobek), vykazují mírný nárůst incidence ve srovnání s běžnou populací odpovídající věku a pohlaví.1,54 Jiné druhy rakoviny, např. a prostaty, nepředstavují u příjemců transplantátu nadměrné riziko. Vzhledem k tomu, že zvýšené riziko rakoviny bylo prokázáno také u pacientů na dialýze a pacientů s časnou až středně závažnou CKD, zvýšená zátěž rakovinou v podmínkách CKD pravděpodobně nesouvisí se samotnou imunosupresí, ale může být také způsobena stavy spojenými s CKD, jako je urémie a chronické záněty.57,59,62
Rakovina je hlavní příčinou úmrtí mezi příjemci transplantátu.2 Údaje naznačují, že riziko úmrtí v populaci po transplantaci se zvyšuje nejméně 2- až 3-krát ve srovnání s běžnou populací odpovídající věku a pohlaví. 63 Příčiny zvýšeného rizika nejsou jasné, ale mohou být důsledkem zvýšeného výskytu rakoviny, rozdílů v biologii nádorů v kontextu imunosuprese a/nebo rozdílů v chemoterapeutickém přístupu, zejména mezi příjemci s koexistujícími komorbiditami. Zvýšené riziko rakoviny a úmrtí souvisejících s rakovinou pozorované u populací po transplantaci se připisuje převážně virovým rakovinám, jako je potransplantační lymfoproliferativní onemocnění (virus Epstein-Barrové), Kaposiho sarkom, primární výtokový lymfom (lidský herpesvirus 8), kůže , orofaryngu, mandlí, anogenitální rakoviny (cervixu, vagíny, vulvy, řitního otvoru, penisu [lidský papilomavirus]), karcinomu z Merkelových buněk (polyomavirus z Merkelových buněk) a hepatocelulárního karcinomu (viry hepatitidy B a C).
Epidemiologická data o incidenci a výsledcích u příjemců transplantátu s rakovinou vycházejí z observačních analýz registrů. Hlášení do těchto registrů je převážně dobrovolné a byly vzneseny otázky týkající se jejich úplnosti.60 Specifické obavy se týkají toho, jak byly zjišťovány výsledky; zda jsou údaje přesně a úplně hlášeny; nedostatek podrobností týkajících se histologie, stadia a dlouhodobých výsledků; nedostatek spolehlivého referenčního standardu – například propojení dat s onkologickými registry, kde je sběr dat povinný; a nedostatek univerzálního kódovacího systému definujícího výsledky rakoviny. Většina registrů příjemců transplantátu je vytvořena v zemích s vysokými příjmy. Je zásadní podporovat rozvoj robustních a transparentních dialyzačních a transplantačních registrů v zemích s nízkými až středními příjmy. Příležitosti a priority výzkumu jsou uvedeny v tabulce 3.
Přenos rakoviny dárcem u příjemců transplantátu
Přenos rakoviny od dárců je vzácný. Odhadovaná míra přenosu onemocnění (od žijících i zesnulých dárců) se pohybuje mezi 1 a 2 případy na 10,000 příjemce transplantovaného orgánu, ačkoli tyto odhady podléhají ohlašování zkreslení58 a mohou nedostatečně reprezentovat skutečnou nemoc výskyt. Riziko přenosu onemocnění závisí na typu rakoviny, pohybuje se od méně než 0,1 procenta mezi neinvazivními rakovinami in situ až po více než 10 procent mezi maligními rakovinami, jako jsou melanomy.2 Přestože přenos onemocnění není častý, může být zničující. událost pro pacienty, jejich rodiny a transplantační týmy, protože prognózy příjemců s onemocněním přenášeným dárcem jsou obecně špatné.65 Úmrtí spojená s onemocněním přenášeným dárcem jsou často hlášena v médiích, což v komunitě vyvolává obavy a obavy. .
Transplantace u pacientů s předchozí rakovinou v anamnéze
Doporučení pro způsobilost k transplantaci u pacientů s předchozím karcinomem upřesňují, že potenciální kandidáti by měli být po radikální onkologické léčbě v kompletní remisi bez známek aktivního onemocnění. Doporučené čekací doby před zařazením na seznam se však mezi jednotlivými pokyny značně liší.66 Existují omezené důkazy o kvalitě, které by vedly k rozhodování. Čekací doba od úplné remise po zařazení na seznam by měla záviset na rizicích recidivy onemocnění a následném přežití. Nedávné systematické přehledy observačních studií ukázaly, že nadměrné riziko úmrtí specifického na rakovinu u příjemců s předchozí anamnézou rakoviny je alespoň 3-krát vyšší než u těch, kteří v minulosti rakovinu neměli.67 Nové údaje naznačují, že čekací doba není klíčový determinant pro recidivu onemocnění po transplantaci68; taková data by však měla být interpretována opatrně, protože podléhají potenciálnímu výběrovému zkreslení a vlivům éry.
Vzhledem k měnícím se charakteristikám pacienta a nástupu nových terapií, jako jsou cílené terapie, inhibitory kontrolních bodů nebo kombinace 2 pro onkologickou léčbu, by kritéria pro zařazení do seznamu neměla být pevná, jak tomu bylo v minulosti (obrázek 1).69 Spíše, Kritéria by měla být dynamická a personalizovaná a měla by brát v úvahu preference pacientů a potenciální kompromisy mezi kvalitou života a přežitím při transplantaci, pravděpodobností předčasného úmrtí během dialýzy a rizikem recidivy onemocnění a úmrtí souvisejícího s rakovinou po transplantaci.
Screening rakoviny u příjemců transplantovaných ledvin
Transplantační screening poskytuje příležitost k detekci a léčbě premaligních lézí. Současné pokyny pro screening v populaci po transplantaci jsou z velké části extrapolovány a převzaty z obecné populace a neexistují žádné důkazy založené na studiích, které by je podpořily. aby se lišili od běžné populace. Nedávná studie screeningu kolorektálního karcinomu pomocí jednorázových fekálních imunochemických diagnostických testů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (včetně příjemců transplantované ledviny) prokázala příznivý výkon, ale velké komplikace z pracovních kolonoskopií jsou vysoké.72 Existují také značné rozdíly ve screeningových postupech napříč hlavními transplantačních center po celém světě. Populační screeningové programy pro rakovinu děložního čípku, kolorektálního karcinomu, prsu a prostaty jsou univerzální ve většině zemí s vysokými příjmy. Vzhledem ke zvýšenému riziku jiných typů rakoviny, jako je rakovina ledvin, potransplantační lymfoproliferativní onemocnění a rakovina plic a kůže, se v mnoha centrech po celém světě provádí rutinní screening těchto rakovin. Důkazy na podporu frekvence, modality a cílové populace pro screening jsou však nejisté.
pracovní kolonoskopie jsou vysoké.72 Mezi velkými transplantačními centry po celém světě existují také značné rozdíly ve screeningových postupech. Populační screeningové programy pro rakovinu děložního čípku, kolorektálního karcinomu, prsu a prostaty jsou univerzální ve většině zemí s vysokými příjmy. Vzhledem ke zvýšenému riziku jiných typů rakoviny, jako je rakovina ledvin, potransplantační lymfoproliferativní onemocnění a rakovina plic a kůže, se v mnoha centrech po celém světě provádí rutinní screening těchto rakovin. Důkazy na podporu frekvence, modality a cílové populace pro screening jsou však nejisté.
Navzdory současným doporučením screeningu zůstává příjem pro rutinní screening prsu a děložního čípku u transplantované populace nízký.73 Důvody nízkého příjmu jsou multifaktoriální. Kvalitativní práce ukázala, že pacienti jsou si vědomi své náchylnosti k vyššímu riziku rakoviny, ale také upřednostňují jiné problémy spojené s onemocněním ledvin a aloštěpy.74 Jsou také znepokojeni potenciálními škodami a náklady spojenými s rutinním testováním.75,76 Kvalita je zapotřebí důkazů ohledně rutinního screeningu jiných typů rakoviny. Několik návrhů na rozšíření důkazní základny je uvedeno v tabulce 3.
Edukace pacientů
Vzdělávací strategie pro prevenci rakoviny mezi příjemci transplantátu existují pro rakovinu kůže, ale ne pro jiné typy rakoviny pevných orgánů. Edukace pacienta by měla začít včas, to znamená před nebo během identifikace progresivního CKD. Vzdělávací program by měl také respektovat pohledy a preference pacientů. Webové stránky elektronického zdravotnictví by mohly sloužit k poskytování důkladného vzdělání na úrovni základního čtení.
Léčba rakoviny po transplantaci ledviny
Léčba rakoviny po transplantaci ledviny je složitá. Pro pacienty, u kterých se rozvine rakovina potransplantaci ledvinyTento přístup se tradičně zaměřoval na snížení celkové imunosuprese s podáváním chemoterapeutických látek řízených lékařským onkologem. Snížení dávky imunosuprese po transplantaci pravděpodobně závisí na typu rakoviny, stadiu a mnoha dalších faktorech. Tento přístup však musí být pečlivě vyvážen s rizikem rejekce aloštěpu. Chybí údaje z prospektivních studií, které by informovaly o léčbě imunosuprese, včetně snížení dávky a/nebo ukončení imunosuprese. Savčí cíl inhibitorů rapamycinu (sirolimus a everolimus) může mít slibnou roli v léčbě rakoviny po transplantaci (zejména u nemelanocytárních rakovin kůže a Kaposiho sarkomů), a to díky jejich současným imunosupresivním a protirakovinným účinkům.
K léčbě pokročilého stadia solidních orgánových a hematologických malignit jsou nyní k dispozici nové cílené protinádorové terapie včetně inhibitorů kontrolních bodů a dalších imunoterapií. U více typů nádorů mají tato činidla vyšší účinnost než standardní cytotoxické terapie. Většina intervenčních studií hodnotících účinnost nových látek však vyloučila příjemce transplantátu. Profily bezpečnosti a účinnosti těchto látek u imunosuprimovaných populací nejsou známy. Zejména existují kazuistiky a série naznačující, že použití anti-PD1, cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T-lymfocyty a dalších modulátorů imunity u příjemců transplantátu může vést k akutnímu odmítnutí aloštěpu.80–83 Toto zůstává kontroverzní otázkou, protože jsou další kazuistiky, ve kterých použití everolimu místo inhibitorů kalcineurinu nezabránilo rejekci aloštěpu u pacientů užívajících ipilimumab nebo pembrolizumab.
Rozvoj globálního kolaborativního registru rakoviny by mohl umožnit sdílení dat a příležitosti pro průmyslová partnerství a zapojení pacientů do klinických studií nových protirakovinných terapií.
ZÁVĚR
Účastníci konference zdůraznili důležitost spolupráce mezi nefrologickými, hematologickými/onkologickými a transplantačními specialisty a také lékárníky v klinické péči a klinických studiích.
Navzdory své frekvenci je AKI jednou složkou TLS, pro kterou není známa optimální profylaxe a léčba a rozdílné použití XOI a rasburikázy. Nedostatek údajů o dávkování a toxicitě pro staré a nové léky používané pro hematologická a onkologická onemocnění vedl k akutnímu a chronickému poškození ledvin. Farmaceutické společnosti by měly investovat nevhodné postmarketingové studie, aby zlepšily naši schopnost snížit nepříznivé renální účinky, aniž by byla ohrožena účinnost léčby. Mnohočetný myelom je jedním z hlavních hematologických onemocnění vedoucích k chronické závislosti na dialýze. Extractor-real a farmakologické přístupy musí být optimalizovány, aby se snížilo poškození ledvin a potřeba dialýzy. Přestože přenos rakoviny od dárců ledvin je vzácný, je povinné, aby všichni zemřelí a žijící potenciální dárci byli vyšetřeni na malignity. U potenciálních kandidátů na transplantaci s anamnézou rakoviny se doporučují čekací doby po remisi rakoviny. Potransplantační screening rakoviny by měl být přizpůsoben individuálnímu pacientovi. Screening rakoviny ledvin, potransplantačních lymfoproliferativních onemocnění a rakoviny plic a kůže by měl být implementován v transplantačních centrech po celém světě. U příjemců transplantovaných ledvin s diagnózou rakoviny je léčba méně účinná než u běžné populace. Současná klinická praxe se opírá o důkazy z observačních studií a analýz registrů, ale proces sběru dat a jejich kvalita vyžaduje zlepšení. Je zapotřebí další výzkum mechanismů patogeneze rakoviny, užitečnosti screeningu rakoviny a účinků různých imunosupresivních režimů.
SLEPÉ STŘEVO
Další účastníci konference
Ali K. Abu-Alfa, Libanon; Hatem Amer, USA; Gernot Beutel, Německo; Jeremy R.Chapman, Austrálie; Xiaohong Chen, Čína; Jerzy Chudek, Polsko; Laura Cosmai, Itálie; Romano Danesi, Itálie; Filippo De Stefano, Itálie; Kunitoshi Iseki, Japonsko; Edgar A. Jaimes, USA; Kenar D. Jhaveri, USA; Artur Jurczyszyn, Polsko; RümeyzaTuran Kazancioglu, Turecko; Abhijat Kitchlu, Kanada; Christian Kollmannsberger, Kanada; Amit Lahoti, USA; Yang Li, Čína; Manuel Macía, Španělsko; Takeshi Matsubara, Japonsko; Dionysios Mitropoulos, Řecko; Eisei Noiri, Japonsko; Mark A. Perazella, USA; Pierre Ronco, Francie; Mitchell H. Rosner, USA; Maria Jose SolerRomeo, Španělsko; Ben Sprangers, Belgie; Walter M. Stadler, USA; Paul E. Stevens, Spojené království; Vladimír Tesař, Česká republika; Verônica Torres da Costa eSilva, Brazílie; David H. Vesole, USA; Anitha Vijayan, USA; Ond rej Viklický, Česká republika; Biruh T. Workeneh, USA; Motoko Yanagita, Japonsko; Elena Zakharova, Ruská federace.
REFERENCE
1. Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Výskyt rakoviny před a po transplantaci ledviny. JAMA. 2006;296:2823–2831.
2. Au E, Wong G, Chapman JR. Rakovina u příjemců transplantované ledviny. Nat Rev Nephrol. 2018;14:508–520.
3. Malyszko J, Kozlowski L, Kozlowska K, et al. Rakovina a ledviny: nebezpečné spojení nebo cena zaplacená za pokrok v medicíně? Oncotarget. 2017;8:66601–66619.
4. Jhaveri KD, Shah HH, Calderon K, et al. Glomerulární onemocnění pozorovaná u rakoviny a chemoterapie: narativní přehled. Kidney Int. 2013;84:34–44.
5. Pierson-Marchandise M, Gras V, Morgan J, et al. Léky, které většinou často vyvolávají akutní poškození ledvin: případová studie farmakovigilanční databáze. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:1341–1349.
6. Lam AQ, Humphreys BD. Jednou nefrologie: AKI u pacienta s rakovinou. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1692–1700.
7. Renaghan AD, Jaimes EA, Malyszko J, et al. Akutní poškození ledvin a CKD spojené s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Clin J Am SocNephrol. 2020;15:289–297.
8. Canet E, Zafrani L, Lambert J, et al. Akutní poškození ledvin u pacientů s nově diagnostikovanými hematologickými malignitami vysokého stupně: dopad na remisi a přežití. PLoS One. 2013;8:e55870.
9. Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Globální výskyt rakoviny a mortalita a trendy – aktualizace. Biomarkery epidemie rakoviny Předch. 2016;25:16–27.
10. Cairo MS, Bishop M. Tumor lysis syndrome: nové terapeutické strategie a klasifikace. Br J Haematol. 2004;127:3–11.
11. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnostika, hodnocení a léčba akutního poškození ledvin: souhrn KDIGO (část 1). Crit Care. 2013;17:204.
12. Howard SC, Jones DP, Pui CH. Syndrom rozpadu nádoru. N Engl J Med.2011;364:1844–1854.
13. McBride A, Trifilio S, Baxter N, a kol. Řízení syndromu rozpadu nádoru v éře nových terapií rakoviny. J Adv Pract Oncol. 2017;8:705–720.
14. Voelker R. Další varování pro febuxostat. JAMA. 2019;321:1245.
15. Bridoux F, Chevret S, Fermand JP. High cut-off hemodialýza u myelomové castové nefropatie: je zapotřebí další vyšetření. Lancet Haematol.2019;6:e347.
16. Mazali FC, Johnson RJ, Mazzali M. Použití látek snižujících hladinu kyseliny močové omezuje experimentální cyklosporinovou nefropatii. Nephron Exp Nephrol. 2012;120: e12–e19.
17. Bellos I, Kontzoglou K, Psyrri A, Pergialiotis V. Podávání febuxostatu pro prevenci syndromu rozpadu nádoru: metaanalýza. J Clin Pharm Ther. 2019;44:525–533.
18. Spina M, Nagy Z, Ribera JM, et al. FLORENCE: randomizovaná, dvojitě zaslepená, klíčová studie fáze III febuxostatu versus alopurinol pro prevenci syndromu rozpadu tumoru (TLS) u pacientů s hematologickými malignitami se středním až vysokým rizikem TLS. Ann Oncol. 2015;26:2155–2161.
19. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA a kol. Randomizovaná studie s jednorázovou dávkou rasburikázy versus pětidenními dávkami u pacientů s rizikem syndromu rozpadu nádoru. Ann Oncol. 2012;23:1640–1645.
20. Nauffal M, Redd R, Ni J a kol. Jediná 6-mg dávka rasburikázy: zkušenost ve velkém akademickém lékařském centru. J Oncol Pharm Pract.2019;25:1349–1356.
21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, a kol. Kontrola plazmatické kyseliny močové u dospělých s rizikem syndromu lýzy tumoru: účinnost a bezpečnost samotné rasburikázy a rasburikázy následované alopurinolem ve srovnání se samotným alopurinolem – výsledky multicentrické studie fáze III. J Clin Oncol. 2010;28: 4207–4213.
22. Howard SC, Trifilio S, Gregory TK a kol. Syndrom z rozpadu nádoru v éře nových a cílených látek u pacientů s hematologickými malignitami: systematický přehled. Ann Hematol.2016;95:563–573.
23. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Pokyny pro léčbu syndromu rozpadu nádoru u dětí a dospělých: přehled založený na důkazech. J Clin Oncol. 2008;26:2767–2778.
24. Snozek CL, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Prognostická hodnota poměru bezsérového lehkého řetězce u nově diagnostikovaného myelomu: navrhované začlenění do mezinárodního stagingového systému. Leukémie. 2008;22: 1933–1937.
25. van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K, et al. Vysoké hladiny bezsérových lehkých řetězců a jejich rychlé snížení v reakci na terapii definují agresivní subtyp mnohočetného myelomu se špatnou prognózou. Krev. 2007;110:827–832.
26. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G. Studie kontrolované výměny plazmy u akutního selhání ledvin v důsledku mnohočetného myelomu. Kidney Int. 1988;33: 1175–1180.
27. Clark WF, Stewart AK, Rock GA a kol. Výměna plazmy, když se myelom projevuje jako akutní selhání ledvin: randomizovaná, kontrolovaná studie. Ann Intern Med. 2005;143:777–784.
28. Kanda M, Sanada S, Kowata H, et al. Zlepšení ledvin pomocí molekulárně selektivní výměny plazmy u pacienta s mnohočetným myelomem Bence-Jonesova typu. Ther Apher Dial. 2016;20:420–422.
29. Mene P, Giammarioli E, Fofi C a kol. Odstranění volných lehkých řetězců v séru hemodiafiltrací HFR u pacientů s mnohočetným myelomem a akutním poškozením ledvin: série případů. Kidney Blood Press Res. 2018;43:1263–1272.
30. Eden G, Kühn-Velten WN, Hafer C, Kielstein JT. Zvýšená eliminace cyklofosfamidu hemodialýzou s vysokým limitem: farmakokinetika jednorázové dávky u pacienta s nefropatií sádry. BMJ Case Rep. 2018; bcr-2017-221735.
31. Arelin V, Schmidt JJ, Kayser N, et al. Odstranění metadonu prodlouženou dialýzou pomocí dialyzátoru s vysokou mezní hodnotou: důsledky pro léčbu předávkování a zvládání bolesti u pacientů podstupujících odstranění lehkého řetězce. Clin Nephrol. 2016;85:353–357.
32. Gerth HU, Pohlen M, Görlich D, et al. Vliv dialýzy s vysokým limitem na zotavení ledvin u pacientů s mnohočetným myelomem závislým na dialýze: výsledky studie případové kontroly. PLoS One. 2016;11. e0154993.
33. Buus NH, Rantanen JM, Krag SP a kol. Hemodialýza pomocí vysoké mezní hodnoty
filtry u lité nefropatie s lehkým řetězcem. Blood Purif. 2015;40:223–231.
34. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B a kol. Vliv hemodialýzy s vysokým limitem vs konvenční hemodialýza na nezávislost hemodialýzy u pacientů s myelomovou castovou nefropatií: randomizovaná klinická studie. JAMA. 2017;318:2099–2110.
35. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V, et al. Vysoká mezní hodnota versus vysokoprůtoková hemodialýza pro myelomovou litou nefropatii u pacientů léčených chemoterapií na bázi bortezomibu (EuLITE): randomizovaná kontrolovaná studie fáze 2. Lancet Haematol. 2019;6:e217–e228.
Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Klíčová role signálu apoptózy
