Úvod

Je vzácné, aby došlo k převratným inovacím ve výzkumu. Jako tornádo přichází rozvrat náhle a nečekaně a vnáší nové myšlenky, které mohou překonat stagnující úsilí a zničit pevné struktury, které brání vědeckému pokroku. Na rozdíl od vývojového výzkumu, který neustále buduje a aplikuje existující teorie, převratný výzkum zavádí nové metody a koncepty, které posouvají obor novými směry. Předvídat a řídit tyto inovace se zdá nemožné. Špičkový výzkum často skončí neúspěchem a převratná pozorování se někdy stane náhodou ve zdánlivě obyčejných projektech. Ale stejně jako tornáda existují časné příznaky a predisponující podmínky. Pokud dokážeme identifikovat a porozumět těmto podmínkám náchylnosti, můžeme být schopni vytvořit „dokonalou bouři“, která usnadní rušivý pokrok ve výzkumu.

Převratné inovace jsou zvláště potřebné v oblasti nefrologie. Navzdory chvályhodnému úsilí nefrologické komunity byl pokrok v účinné léčbě AKI a CKD v posledních desetiletích do značné míry přírůstkový. AKI zůstává terapeutickou výzvou kvůli „náhlému vzestupu“ kreatininu, který vede k reflexním nefrologickým konzultacím. Naše chápání patofyziologie AKI chybí, takže naše klinická léčba (příjem tekutin a vyhýbání se nefrotoxinům, bdělé čekání, žádná specifická terapie) je podpůrná a neřeší základní příčinu onemocnění.

Pro získání klikněte semVýhody Cistancheaúčinky extraktu Cistanche na onemocnění ledvin

Existuje několik biomarkerových testů pro AKI schválených FDA, ale postrádají robustnost a nejsou dostatečné k ovlivnění léčby, prognózy nebo typizace podtypu. Nežádoucí následky, jako je smrt, dialýza a úmrtí na nově identifikované chronické onemocnění ledvin a kardiovaskulární onemocnění, se objevují dlouho po nástupu AKI. Několik dostupných terapií, které jsou účinné při zpomalení progrese onemocnění u CKD, je nespecifických, což může odrážet naše omezené chápání patofyziologických cest CKD. Vývoj léků na CKD zůstává obtížný kvůli heterogenitě onemocnění a pomalé rychlosti progrese. Potřebujeme velké vzorky k překonání následujících problémů: pomalá trajektorie progrese CKD, relativně nízký výskyt klinicky důležitých výsledků (tj. dialýza, úmrtí, klinicky významné změny v eGFR) a nedostatek účinných alternativních výsledků. Přestože byly v kardiovaskulárních studiích u pacientů s diabetem 2. typu identifikovány inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2, nedávné přidání inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 do našich zařízení pro léčbu CKD je rušivé, protože mají potenciál změnit léčebné paradigma a poskytnout nové poznatky o patofyziologii. Pokroky v molekulární biologii a genetice umožnily inovativní objevy, jako je příspěvek rizikových variant APOL1 k progresi CKD a etnickým rozdílům. Hledáme heterogenitu onemocnění u AKI a CKD, abychom zahájili individualizované terapeutické přístupy.

Národní institut diabetu, trávicích onemocnění a onemocnění ledvin (NIDDK) se snaží nastartovat nový impuls ve výzkumu ledvin a snaží se navázat a navázat na předchozí pokusy o podporu inovativního výzkumu a vývoje v různých oblastech, aby bylo možné lépe porozumět, odhalit a podporovat převratné inovace v nefrologickém výzkumu. To nám může umožnit nasměrovat omezené financování výzkumu na vysoce rizikový výzkum s největším potenciálem návratnosti (při zachování zdraví vývojového výzkumu) a vybudovat výzkumnou infrastrukturu a sítě, které usnadní rušivé objevy.

Pochopení a vytváření podmínek, které podporují vědecké inovace

Investoři výzkumu dlouho hledali strategie, jak optimalizovat výzkumné inovace. Ty nejsou všelékem. Rozšíření našich obzorů mimo oblast medicíny a využití vědeckých velkých dat může poskytnout nové poznatky. Inovace a faktory, které je usnadňují, byly studovány v ekonomické literatuře a ve vznikající oblasti „vědy ve vědě“. První je obvykle založen na konkrétních případech, zatímco druhý využívá data a výpočetní modely vědeckých vstupů a výstupů. Obě oblasti mají za cíl porozumět mechanismům, procesům, faktorům a výzvám inovací.

Jednou z hlavních výzev, kterým čelí převratný výzkum, je inherentní riziko inovací. Pouze malé procento skutečně neotřelých nápadů uspěje. Zatímco inovace vyžadují, aby na sebe vzali rizika, vědecká literatura naznačuje, že výzkumní pracovníci jsou často averzní k riziku a raději provádějí výzkum v rámci svých stávajících odborných znalostí. Kromě toho tradiční vědecká infrastruktura financování a proces vzájemného hodnocení – a to i v rámci NIH – se snaží přijmout riziko.

Pokud týmy dokážou vytvořit synergii, je spolupráce hnacím motorem inovací. Obchodní literatura se zaměřuje na náhodné interakce v malých prostorech (reprezentovaných jedinečným designem budovy MIT 20, vývojového místa pro akustiku a radar; replikováno v centrále Google). Snahy o obchodní inovace také zahrnují takzvané „skunk works“ nebo „továrny na bažiny“, postavené mimo firemní sídla, aby odstranily omezení a formality standardních obchodních politik a postupů pro malé týmy a vytvořily „startup“ prostředí, které je otevřenější nápady „out-of-the-box“. Analýza citací naznačuje, že věda s vysokým dopadem je spojena se spoluprací, zejména pokud se provádí napříč výzkumnými obory nebo s partnery v terénu (např. podniky, vlády a organizace), kteří do řešení výrazně investují. Tato odlišná perspektiva může urychlit inovace tím, že generuje nápady, které překračují hranice, a přináší principy „mimo“ obor, aby urychlily inovace. Například objev Helicobacter jako gastrointestinálního patogena narušil chirurgickou léčbu vředové choroby, zatímco onkologie prochází revolucí zavedením inhibitorů kontrolních bodů vypůjčených z imunologie.

Doplněk Cistanche

Spolupráce však nemusí být nutně spojena s vědeckým pokrokem. Jak bylo nedávno oznámeno, inovace nerostou s počtem spolupracovníků a ve skutečnosti se zdá, že se snižují s velikostí týmu. Analýza citačních vzorů pro 650,{1}} článků, patentů a softwarových produktů od roku 1954 do roku 2014 zjistila, že malé týmy byly spojeny s citačními vzory pro převratné inovace (tj. nový citační uzel, kde budoucí práce cituje související práci, ale nikoli předchozí práce, čímž se ustavila), zatímco velké týmy byly spojeny s citačními vzory pro vývojový výzkum, tj. pokles rušivé kapacity velkých týmů může být důsledkem demokratické vědy, ve které většina týmů dominuje. Vzhledem k rozdílům v kultuře, postupech, preferencích a dalších charakteristikách vědecké studie dosud nezkoumaly, jak se tyto vzorce mohou lišit v jednotlivých oborech (tj. nefrologii).

Poučení z nedávných a probíhajících inovací v nefrologii

Výzkumníci onemocnění ledvin využívají špičkové technologie a strategie, jako jsou indukované pluripotentní kmenové buňky, jednobuněčná histologie, molekulární biologie a genetika, modelové systémy (tkáňové mikročipy, organoidy), strojové učení, přepracované zdravotnické informační technologie, díky nimž jsou si pacienti rovni. spolupracovníky a nové modely poskytování klinické péče, které slibují pokrok v této oblasti. Mnohé z nich jsou předmětem nedávných recenzí publikovaných v tomto časopise. Zvýrazňujeme nově vznikající oblast.

V roce 2017 projekt Kidney Precision Medicine Project (KPMP) spojil úsilí o pochopení patobiologie AKI a CKD. Ústředním bodem tohoto úsilí je získávání vzorků biopsie ledvin pro výzkum a vývoj nástrojů pro pochopení mechanismů onemocnění ledvin. Studie renální precizní medicíny využívající jednobuněčné techniky a pokročilé molekulární zobrazování, jako je KPMP a Trident, výrazně zlepší naši schopnost interpretovat renální histologii (s použitím objektů spíše než vzorců poranění) a objevit různé podskupiny onemocnění se specifickými cílovými cestami. Zatím však nerozumíme tomu, jak fenotypovat patofyziologii účastníků těchto studií (s výjimkou renálních biopsií) nebo jak tyto informace využít k lepšímu pochopení bohatých histologických dat.

Nedávno byly vyvinuty štěpitelné optické sondy pro optickou detekci mechanismů poškození ledvin v reálném čase. Tyto sondy jsou štěpeny superoxidovými a cysteinovými aspartátovými proteázami (kaspázami), což jsou pachatelské molekuly, které způsobují poškození tkáně. Produkty štěpení jsou detekovatelné zobrazením celého zvířete u myší a objevují se v moči. Zdá se, že jde o velmi rané biomarkery AKI. Proč je to užitečné? Pokud mohou být tyto nebo podobné sondy validovány a translatovány u lidí, mohly by být použity pro časnou neinvazivní detekci poškození ledvin, k identifikaci vysokých hladin molekul poškození a k navádění úpravy dávky (jako kombinace biomarkerů současně s léčivem). Vzhledem k tomu, že AKI v důsledku koronavirového onemocnění z roku 2019 zřejmě způsobuje mnohočetná poškození ledvin (cytokinová bouře, lokální trombóza, přímá virová invaze, rhabdomyolýza), potřebujeme kreativní sondy a biomarkery, které dokážou rozlišit mezi těmito typy poranění u pacientů a těch, kteří nemohou tolerovat ledviny. biopsie.

Herba Cistanche

Národní institut pro diabetes a onemocnění trávicího traktu a ledvin usiluje o stimulaci inovací

Aby NIDDK poskytl lepší podporu inovativní vědě iniciované výzkumnými pracovníky, zkoumá flexibilnější a méně konzervativní možnosti financování. Tyto příležitosti budou vyžadovat méně předběžných údajů a údajů o proveditelnosti a budou využívat nové strategie přezkumu, čímž podpoří vysoce rizikové výzkumné nápady s vysokou odměnou, které se liší od těch, které lze podporovat prostřednictvím tradičních mechanismů financování R01. Mezi klíčové oblasti zaměření pravděpodobně patří technologické inovace, studie proof-of-concept a rané prototypové studie, které nabízejí příležitosti k novému průlomu. Protože ani ti nejprogresivnější vědci a recenzenti nemohou přesně předpovědět, které studie uspějí ve změně paradigmatu, očekáváme, že mnoho z těchto studií selže. Značné riziko selhání však bude kompenzováno potenciálně vysokým dopadem na lidské zdraví a související výzkum. Například nedávno zveřejněná příležitost „Vývoj katalytických nástrojů a technologií pro ledvinová, urologická a hematologická onemocnění“ vyžaduje aplikace pro vývoj nových nástrojů a technologií, které umožní nové vědecké objevy a/nebo léčbu, prevenci nebo diagnostiku onemocnění ledvin.

Inovační Science Accelerator Program bude poskytovat počáteční financování prostřednictvím flexibilního procesu hodnocení, využívat přísné externí vzájemné hodnocení, mentorovat, vzdělávat a podporovat akceptaci vysoce rizikové tolerance a vytvoří prostředí pro spolupráci pro výměnu nápadů a zdrojů. úspěšné strategie pro vytvoření rámcového posunu v NIDDK provozovaných kontrolních divizích, aby se podpořila ochota recenzentů riskovat na potenciálně vysoce odměňované vědě. Oznámení o zájmu odborníků (NOSI) pro postupující výzkum polycystických ledvin (PKD) prostřednictvím vývoje katalytických nástrojů a technologií má navíc za cíl usnadnit vývoj nových nástrojů a technologií, které umožňují nové směry vědeckého bádání a/nebo léčby, prevence, nebo diagnóza PKD s vysokým potenciálem pro vědecké objevy.

U pacientů s onemocněním ledvin a nefrologů je zapotřebí rušivých inovací. Aby pomohl nastartovat výzkum ledvin, NIDDK si klade za cíl lépe porozumět, objevovat a podporovat převratné inovace, přičemž využívá rostoucí literaturu o původu a modelech inovací v ekonomice, obchodu, technologii, vědě a dalších oblastech. Na základě nedávných pokroků ve výzkumu ledvin budou tyto snahy podporovat vysoce rizikové vědecké a interdisciplinární přístupy s vysokou odměnou za účelem vytvoření nápadů, které tlačí hranice a zlepšení výsledků ledvin.

Cistanche tubulosa

REFERENCE

1. Peters T: The Circle of Innovation: You Can't Shrink Your Way to Greatness, New York, Vintage Books, 1999

2. Fortunato S, Bergstrom CT, Borner K, Evans JA, Helbing D, Milojevi c S, Petersen AM, Radicchi F, Sinatra R, Uzzi B, Vespignani A, Waltman L, Wang D, Baraba´siA-L: Science of Věda. Science 359: eaao0185, 2018

3. Ogle R: Smart World: Breakthrough Creativity and the New Science of Ideas, Cambridge, MA, Harvard Business Review Press, 2007

4. Shneiderman B: Model Twin-win: Přístup zaměřený na člověka k úspěchu výzkumu. Proč Natl Acad Sci USA 115: 12590–12594, 2018

5. Wu L, Wang D, Evans JA: Velké týmy se rozvíjejí a malé týmy narušují vědu a technologii. Nature 566: 378–382, 2019

6. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA: Jak zapojení komunity zlepšuje výzkum NIDDK. Clin J Am Soc Nephrol 14: 768–770, 2019

7. Norton JM, Ketchum CJ, Narva AS, Star RA, Rodgers GP: Doplňkové iniciativy NIDDK pro zlepšení zdraví ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 12: 1544–1547, 2017

8. Townsend RR, Guarnieri P, Argyropoulos C, Blady S, Boustany Kari CM, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Mottl AK, Patel U, Palmer M, Ross MJ, Sarov-Blat L, Steinbugler K, Susztak K; Investigators studie TRIDENT: Zdůvodnění a návrh studie Transformative Research in Diabetic Nephropathy (TRIDENT) [publikovaná oprava se objevuje v Kidney Int 97: 809, 2020]. Kidney Int 97: 10–13, 2020

9. Huang J, Li J, Lyu Y, Miao Q, Pu K: Molekulární optické zobrazovací sondy pro časnou diagnostiku lékem indukovaného akutního poškození ledvin. Nat Mater 18: 1133–1143, 2019

10. Hewitt SM, Star RA: Objasňující patofyziologie ledvin. Nat Mater 18: 1034–1035, 2019