Itoprid zvyšuje účinnost léčby zácpy vyvolané opioidy u pacientů s paliativní péčí: observační neintervenční studieⅠ

Úvod: Důrazně se doporučuje rutinně předepisovat laxativa k prevenci zácpy vyvolané opioidy (OIC). Důkazů podporujících účinnost prokinetik pro tuto indikaci je málo. Tato studie si klade za cíl ověřit, zda itoprid, přidaný k preventivní léčbě OIC, zvyšuje účinnost prevence zácpy vyvolané opioidy u dospělých pacientů v paliativní péči.

Materiál a metody: V dotazníkové observační studii všichni pacienti dostávali pravidelná laxativa plus jedno z následujících: oxykodon/naloxon (OXN); itoprid (ITP); nebo oxykodon/naloxon + itoprid (OXN + ITP). Primárním měřítkem bylo snížení nutnosti použití laxativ na škále 0–4 hodnocené po 7 dnech léčby.

Klikněte na přírodní léky na zácpu

Výsledky: Devadesát dva pacientů splnilo kritéria pro zařazení ve čtyřech skupinách: OXN (n=12), ITP (11), OXN + ITP (9) a kontrolní skupina (laxativa pouze v případě potřeby) (60). Potřeba laxativ se snížila ve skupinách, kde byl použit itoprid, se statisticky významným rozdílem oproti kontrole, oxykodon/naloxon (p=0,009), nebo v kombinaci. OXN nesnížil použití laxativ (p=0.22).

Závěry: Všechny intervence se jevily podobně účinné v prevenci OIC. Přidání itopridu, nikoli však oxykodonu/naloxonu, vedlo ke snížení nutnosti použití laxativ u pacientů s OIC a zdá se, že je to cenné v tomto často refrakterním stavu. Randomizované, kontrolované studie by byly cenné pro získání kvalitních důkazů bez systematického zkreslení.

Úvodakce

Opioidní analgetika jsou klíčovým prvkem léčby bolesti u pacientů s rakovinou [1–3]. Avšak i několik dní léčby opioidy může vést k těžké střevní dysfunkci. Opioidy indukovaná zácpa (OIC) postihuje 42,4 % pacientů v konečném stadiu onkologie a je u těchto pacientů jedním z nejčastějších příznaků vedle bolesti a kachexie [4]. OIC je definováno v diagnostických kritériích Řím IV jako nové nebo zhoršující se příznaky konstipaci při zahájení, změně nebo zvýšení léčby opioidy, která musí zahrnovat dva nebo více symptomů definujících funkční zácpu.

Kritéria musí být splněna za poslední 3 měsíce s nástupem symptomů alespoň 6 měsíců před diagnózou [5, 6]. Tak dlouhá doba pozorování však není u většiny pacientů v paliativní péči proveditelná, protože přežití je v mnoha případech mnohem kratší. Polská společnost paliativní medicíny proto doporučuje 7 dní pozorování postačujících pro správné klinické rozhodnutí o laxativní léčbě, což se v procesu validace ukázalo jako účinný přístup [7]. Zácpa je nepříjemným nežádoucím účinkem opioidů, protože nepřestává , ale zvyšuje se prodlouženou dobou léčby opioidy.

OIC je obtížné zvládnout a účinnost běžných laxativ je nízká [2, 3, 8]. V 85–95 % případů zácpa snižuje kvalitu života související se zdravím, ačkoli dvě třetiny jsou mírné a střední intenzity [9]. Zácpa také vytváří další finanční zátěž pro zdravotní systém [10]. Špatně reagující OIC je významnou překážkou účinné léčby bolesti. Každý desátý pacient vyžaduje změnu analgetika a polovina pacientů se zácpou dostává suboptimální analgezii kvůli gastrointestinálním vedlejším účinkům [11]. U pacientů léčených opioidy je pravděpodobnější, že používají léčbu zácpy ve srovnání s těmi, kteří opioidy neužívají [12].

Jak Evropskou asociací pro paliativní péči, tak Evropskou společností pro lékařskou onkologii důrazně doporučuje, aby laxativa pro léčbu nebo profylaxi zácpy vyvolané opioidy byla rutinně předepisována [2, 13]. Intenzita preventivního užívání laxativ by měla směřovat k dosažení alespoň tří stolic týdně a ke kontrole intenzity subjektivních symptomů [7].

Alternativní metodou prevence může být použití opioidních antagonistů, jako je naloxon s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s oxykodonem [14]. Velmi nekvalitní důkazy naznačují, že kombinace naloxoneinu s oxykodonem snižuje riziko zácpy bez zvýšení bolesti ve srovnání se samotným oxykodonem u dospělých s malignitami a zácpou vyvolanou opioidy [15].

Všechny opioidy vyvolávají zácpu, i když v různé míře. Vysoké dávky tramadolu jsou méně zácpové než malé dávky morfinu [16,17]. Frekvence zácpy po oxykodonu nebo morfinu je podobná [18]. Parenterální opioidy narušují střevní peristaltiku méně než perorální [19]. Transdermální fentanyl a buprenorfin indukují střevní dysfunkci méně často, i když jde o jejich nejčastější nežádoucí účinek [20–22].

Ve velkých observačních kohortových studiích se však transdermální opioidy nelišily od perorálních opioidů ve frekvenci zácpy [23, 24]. Střevní dysfunkce je důsledkem centrálního i periferního působení opioidů.Centrální mechanismus spočívá v aktivaci neuronů v míše, což vede ke zpomalení průchodu střevem a snížení sekrece.

OIC je však indukována především aktivací lokálních μ-opioidních receptorů ve střevě, které jsou přítomny v žaludku, tenkém střevě a tlustém střevě, zejména v myenterickém a submukózním plexu, a na imunitních buňkách lamina propria [25]. Vliv opioidů v konečném důsledku shrnuje až tři gastrointestinální účinky: snížení sekrece tekutin, útlum peristaltických kontrakcí a podpora nepropulzivních vzorců motility a spazmus všech svěračů [26]. Dehydratace střevního obsahu vede k výskytu fekálních kamenů, které se obtížně defekují přes napnutý anální svěrač. Střevo je těmito tvrdými hmotami stolice přetěžováno a prodlužováno [25, 26].

To vysvětluje, proč jsou objemová laxativa neúčinná [13]. Na druhou stranu se v OIC doporučují osmotická a stimulační laxativa. Jejich účinnost je však nízká, protože neřeší mechanismus střevní dysfunkce zprostředkovaný theopioidními receptory, takže značný počet pacientů nedosáhne adekvátní úlevy od příznaků [27]. Kromě toho může být dlouhodobé užívání laxativ spojeno s poškozením střev. svalová funkce střev; nutriční deficity ve smyslu ztráty vody, vitamínů a minerálů; a ledvinové kameny nebo selhání ledvin, navíc k modifikaci účinků jiných léků [28].

Alternativní nebo doplňkovou metodou by tedy mohlo být přidání prokinetik, které by mohly zvýšit účinnost laxativ nebo antagonistů opioidů. Klinické důkazy pro tento účinek jsou však řídké, s výjimkou 5-agonisty HT4 receptoruprukalopridu [29]. Metoklopramid nepůsobí na střevo, a proto by neměl být považován za zácpu. Itoprid je antagonista dopaminu D2 s inhibičními účinky na acetylcholinesterázu.

Má stimulační účinek na peristaltiku tlustého střeva, pohání luminální obsah tlustého střeva, odlišný od cisapridu a mosapridu, a proto může být užitečným lékem pro léčbu funkční zácpy [30]. Polská doporučení doporučují k léčbě zácpy používat prokinetika, jako je itoprid [14]. Někteří specialisté na paliativní péči ji proto používají off-label, nejen pro dyspepsii, ale také pro léčbu zácpy.Cílem této studie bylo ověřit, zda je itoprid účinný při léčbě zácpy vyvolané opioidy u dospělých pacientů v paliativní péči v klinickém prostředí.

Primární výsledky byly:

• průměrná změna v nutnosti užití laxativ na stupnici 0–4 hodnocená po 7 dnechléčba; záporné číslo znamená pokles,

• průměrný počet stolic, • průměrná intenzita střevních příznaků,

• the frequency [%] of constipation, defined as at least one of the following: – the last defecation > 2 days, – the number of days with defecation < 4, – any subjective bowel symptom with intensity >2 v měřítku 0–4 (jak je uvedeno níže na str. 4 c–h).

Sekundární výsledky byly:

• četnost (%) pacientů s pohybem střev pouze po klystýru (nebo manuální stolici) po 7 dnech léčby,

• nepříznivé účinky.

materiály a metody

Tato otevřená observační studie byla provedena u dospělých pacientů s paliativní péčí se zácpou, kteří dostávali silné opioidy a před pozorováním nebyli léčeni itopridem. Všichni pacienti dostávali pravidelná laxativa a navíc oxykodon/naloxon (skupina OXN), oritoprid (skupina ITP) nebo oxykodon/naloxon + itoprid (skupina OXN + ITP).

Kontrolní skupina (CTRL) užívala v případě potřeby pouze laxativa. Kritéria zařazení byla: čitelná a dokončená dokumentace, věk 18 let nebo více, domácí hospic nebo ambulance lůžkového hospice nebo paliativní péče, minimálně dvě návštěvy provedené v 7.–8. denních intervalech (den 0 a den 7), silné opioidy užívané 7 dní před dnem 0 do 7. dne, žádný itoprid neužívaný do dne 0.

Strukturovaný dotazník

Pracovníci paliativní péče použili dotazník k vykazování údajů shromážděných v jejich lékařské dokumentaci. Dotazník obsahoval následující položky:

1) Datum.

2) Místo (domácí, ambulantní, nemocniční oddělení paliativní péče, lůžkový hospic).

3) Stav výkonnosti ECOG, hodnocený lékařem.

4) Střevní příznaky za posledních 7 dní, hodnocené pacientem:

a) poslední defekace [dny],

b) počet dní s vyprazdňováním [dny],

c) obtížnost defekace na stupnici {{0}}–4, kde 0 – žádné potíže („normální defekace“), 1 – mírné („spíše normální“), 2 – střední, 3 – významné /často, 4 – extrémní obtížnost/vždy,

d) příliš málo stolic na stupnici {{0}}}–4, kde 0 – normální stolice, 1 – čas od času (mírná intenzita), 2 – poměrně často (střední intenzita),3 – velmi často , 4 – vždy,

e) stolice příliš tvrdá na stupnici 0–4 (viz výše),

f) pocit neúplného vyprázdnění na stupnici {{0}}-4, kde 0 – žádný symptom, 1 – mírná intenzita/někdy, 2 – střední intenzita/dost často, 3 – významná intenzita/velmi často , 4 – extrémní intenzita/vždy,

g) napínáním nebo mačkáním, abyste se pokusili projít pohyby střev, na stupnici 0–4 (viz výše),

h) nutnost použití projímadel na {{0}}-4 škále, kde 0 – žádná projímadla neužívaná, 1 – čas od času (občas), 2 – často užívaná,3 – stolice až po užívání pravidelných laxativ, 4 – vyprazdňování pouze po klystýru nebo ruční evakuaci stolice.

5) Denní dávky opioidů jsou přepočteny na teoretický ekvivalent morfinu (tabulka I).

6) Itoprid užívaný 50 mg třikrát denně (ano/ne).

7) Nežádoucí účinky.

Všichni praktici se před sběrem dat zúčastnili specializačního kurzu na kontrolu symptomů. Byli si vědomi polských pokynů pro prevenci a léčbu zácpy u pacientů v paliativní péči. Cílem laxativní léčby bylo podle těchto doporučení zajistit pohyb střev u pacientů užívajících opioidy alespoň třikrát týdně (nejlépe každý druhý den) [14].

Zdroj dat

Údaje shromáždilo v roce 2018 16 lékařů paliativní péče v 10 (domácích, lůžkových a ambulantních) centrech paliativní péče pro dospělé pacientyv Polsku. Studie byla schválena bioetickou komisí. Velikost podskupin byla jedním z výsledků a nebylo možné ji odhadnout pomocí statistických metod. Předpokládali jsme, že minimálně 100 shromážděných dotazníků by mělo být uspokojivých k ověření předepisovacího chování v oblasti prevence zácpy.

Statistická analýza

Pro statistickou analýzu neparametrických dat byly použity Kruskal-Wallisovy a Mann-Whitney U testy. Frekvenční analýza byla provedena s použitím přesných testů c2 a Fisher. P-hodnoty menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné. Data byla analyzována pomocí Statistica 13 (StatSoft).

Přírodní bylinná medicína pro zmírnění zácpy-Cistanche

Cistanche je rod parazitických rostlin, který patří do čeledi Orobanchaceae. Tyto rostliny jsou známé pro své léčivé vlastnosti a po staletí se používají v tradiční čínské medicíně (TCM). Druhy Cistanche se vyskytují převážně v suchých a pouštních oblastech Číny, Mongolska a dalších částí Střední Asie. Rostliny cistanche jsou charakteristické svými masitými, nažloutlými stonky a jsou vysoce ceněny pro své potenciální zdravotní přínosy. V TCM se věří, že Cistanche má tonizující vlastnosti a běžně se používá k výživě ledvin, zvýšení vitality a podpoře sexuálních funkcí. Používá se také k řešení problémů souvisejících se stárnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatímco Cistanche má dlouhou historii používání v tradiční medicíně, vědecký výzkum jeho účinnosti a bezpečnosti stále probíhá a je omezený. Je však známo, že obsahuje různé bioaktivní sloučeniny, jako jsou fenylethanoidní glykosidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, které mohou přispívat k jeho léčivým účinkům.

Wecistanche'scistanche prášek, cistanche tablety, cistanche kapslea další produkty jsou vyvíjeny pomocípoušťcistanchejako suroviny, z nichž všechny mají dobrý vliv na zmírnění zácpy. Specifický mechanismus je následující: Předpokládá se, že Cistanche má potenciální přínos pro zmírnění zácpy na základě jeho tradičního použití a určitých sloučenin, které obsahuje. Zatímco vědecký výzkum konkrétně o účinku Cistanche na zácpu je omezený, předpokládá se, že má více mechanismů, které mohou přispět k jeho potenciálu zmírnit zácpu. Laxativní účinek:Cistanchese již dlouho používá v tradiční čínské medicíně jako lék na zácpu. Předpokládá se, že má mírný projímavý účinek, který může pomoci podpořit pohyby střev a vyvolat zácpu. Tento účinek lze přičíst různým sloučeninám nacházejícím se v Cistanche, jako jsou fenylethanoidové glykosidy a polysacharidy. Zvlhčení střev: Na základě tradičního použití se má za to, že Cistanche má zvlhčující vlastnosti, konkrétně zaměřené na střeva. Podpora hydratace a lubrikace střev může pomoci změkčit nástroje a usnadnit průchod, a tím zmírnit zácpu. Protizánětlivý účinek: Zácpa může být někdy spojena se zánětem v trávicím traktu. Cistanche obsahuje určité sloučeniny, včetně fenylethanoidových glykosidů a lignanů, o kterých se předpokládá, že mají protizánětlivé vlastnosti. Snížením zánětu ve střevech může pomoci zlepšit pravidelnost stolice a zmírnit zácpu.