Je perorální testosteron novou hranicí testosteronové substituční terapieⅡ

Transdermální terapie

Transdermální modality testosteronu se aplikují na kůži, což umožňuje trvalé uvolňování hormonu pravidelnější rychlostí ve srovnání s injekčními aplikačními systémy. Gelové přípravky, jako je Androgel nebo Axiron, obsahují alkohol a doporučují se pro aplikaci na epidermis v jakékoli oblasti kromě šourku.

Kliknutím zobrazíte kapsle cistanche tubulosa pro testosteron

Obsah alkoholu umožňuje rychlé rozpuštění gelu na pokožce. Aplikace do šourku je kontraindikována z důvodu zvýšené hladiny 5-alfa-reduktázy, která může následně přispívat k hyperplazii prostaty v důsledku přeměny testosteronu na 5-DHT [13]. Testosteron lze také dodávat transdermálními prostředky s náplastí. Tyto náplasti napodobují denní vzorec uvolňování testosteronu pozorovaný v lidské fyziologii.

Hladiny testosteronu po aplikaci vrcholí v 2-6 hodinách a klesnou zpět do 24 hodin, takže je nutné aplikaci obnovit do 24 hodin. Stejně jako u testosteronové gelové modality mohou být transdermální náplasti aplikovány kdekoli podél kůže kromě šourku, hýždí nebo kosti. Místo aplikace se doporučuje pravidelně jednou týdně obměňovat, aby se snížilo riziko nežádoucí dermatologické reakce.

Hladiny testosteronu v séru

Změny sérových hladin testosteronu při suplementaci testosteronem jsou dobře studovány v dostupné literatuře zahrnující studium hypogonadismu. Při použití transdermálních metod obvykle trvá přibližně 4-12 týdnů, než dojde ke zlepšení hladiny testosteronu v séru na přijatelný rozsah 400-700 ng/dl [14]. V prospektivní, otevřené studii J. Rodriguez-Tolra a kol. bylo 50 hypogonadálním mužům podáváno 50 mg testosteronového gelu denně. Hladiny celkového a volného testosteronu byly měřeny po 12 a 24 měsících terapie. Výchozí celkový testosteron u účastníků byl měřen při (294±104)ng/dl a volný testosteron byl (51,9±14,4) pg/ml.

Měření po 12 měsících pro celkový a volný testosteron byla (555±291) ng/dl a (121,2±83,7) pg/ml, v daném pořadí. Po 24 měsících byly naměřeny hodnoty (553±250) ng/dl celkového testosteronu a (115,4±49,0) pg/ml volného testosteronu [15]. Wang a kol. také provedla studii na 222 subjektech, ve které bylo 73 účastníkům podáváno 50 mg testosteronového gelu, 78 účastníkům bylo podáváno 100 mg testosteronového gelu a 76 dostávalo denně testosteronovou náplast.

Skupina s 50 mg/den T gelu zaznamenala zvýšení celkového testosteronu z (237 ± 15) ng/dl na (555 ± 34) ng/dl po 180 dnech léčby. Skupina s T gelem 100 mg/den zaznamenala zvýšení celkového testosteronu z (248 ± 16) ng/dl na (713 ± 30) ng/dl po 180 dnech. Skupina s náplastí se změnila z (237 ± 16) ng/dl na začátku na (408 ± 25) ng/dl po 180 dnech [16].

Složení těla

V již zmíněné studii J. Rodriguez-Tolra et al. byla celková hustota kostní hmoty měřena také během 12. a 24. měsíce v bederní páteři, femuru, trochanteru a Wardově trojúhelníku pomocí DEXA skenu. Studie prokázala významné zlepšení hustoty kostní hmoty ve všech měřených oblastech. Při dávce 50 mg/den testosteronového gelu vykazovala bederní páteř (L1-L4) zvýšení BMD o 4,5 procenta, zatímco trochanter vykázal zvýšení o 3,2 procenta.

Bylo také zjištěno, že C-telopeptid se snížil, což ukazuje, že destrukce kosti byla zpomalena [15]. Měření netukové tělesné hmoty a tukové hmoty zaznamenali Wang et al., ve skupině s T gelem 50mg/den došlo ke zvýšení netukové tělesné hmoty o (1,59 ± 0,39) kg. vidět po 180 dnech. Skupina T gel 100 mg/den se zvýšila (3,03 ± 0,35) kg po 180 dnech. Skupina T náplastí měla změnu (0,99 ± 0,38) kg po 180 dnech.

Pokud jde o hmotnost tělesného tuku, skupina T gel 50mg/den zaznamenala pokles o (0,90 ± {{1{12}}}},32 ) kg, skupina s T gelem 100 mg/den zaznamenala pokles o (1,05 ± 0,22) kg a skupina s T náplastí nezaznamenala žádnou změnu (0,01 ± 0,2) kg. Tyto výsledky byly pozorovány po 90 dnech a po 180 dnech se snížily ve skupinách s T gelem [16].

Kvalita života

Shromáždili jsme informace týkající se účinků transdermálního testosteronu na faktory kvality života, včetně nálady a sexuálních funkcí. Podle metaanalýzy Pankaj Jain et al. byla transdermální terapie testosteronem účinnější než perorální a injekční modality, pokud jde o jejich účinky na erektilní dysfunkci.

Aplikace transdermální náplasti měla míru odezvy 80,9 procenta ve srovnání s 51,3 procenty dosaženými intramuskulárním podáním a 53,2 procenty dosaženými perorální suplementací. Autoři prohledali různé databáze pro 73 článků zkoumajících účinky testosteronové substituční terapie na erektilní dysfunkci, aby podnítili nový výzkum. Bylo navrženo, že tento rozdíl v míře odpovědí může být způsoben velikostí studií; transdermální studie měla 42 účastníků, zatímco intramuskulární studie měly mnohem větší účast [17].

V samostatné metaanalýze Giovanni Corony et al. studie provedená s více než 700 pacienty pomocí transdermální aplikační metody prokázala významné zlepšení sexuální funkce pacienta [18].

Nepříznivé účinky

Testosteronové gely se častěji používají jako léčebné modality pro hypogonadismus kvůli jejich snadnému použití a preferenci pacientů. Ohledně jejich použití však panují vážné obavy. Wang a kol. zjistili, že podráždění kůže bylo hlášeno u 5,5 procent subjektů léčených testosteronovým gelem a 66 procent subjektů ve skupině s testosteronovými náplastmi [16].

Je také důležité poznamenat, že ženy a děti by se měly vyhýbat kontaktu s oděvem nebo pokožkou, která může mít zbytky gelu kvůli hlášeným vedlejším účinkům, jako je předčasná puberta způsobená sekundárním přenosem. Cavender a kol. provedli případovou studii, kde k takovému incidentu došlo u 10-měsíčního muže. U pacientky se vyvinula předčasná puberta v důsledku přenosu testosteronu od otce pacientky, který podstupoval léčbu hypogonadismu pomocí topického gelu.

Symptomy pacienta ustoupily, jakmile byla otcova léčba změněna na bukální modalitu [19]. Jiná případová studie Bracheta a Heinrichse zjistila, že u 5-letého pacienta se vyvinula centrální předčasná puberta po dlouhodobé expozici testosteronu prostřednictvím sekundárního interpersonálního přenosu z testosteronového gelu, jak bylo stanoveno testem GnRH. Sekundární expozice pacienta začala v době, kdy byl in utero [20].

Při zvažování transdermálních gelů existuje hluboký zájem o přenos prostřednictvím kontaktu, který může vést k virilizaci, zejména u dětí [21]. Některé transdermální gely neumožňují pacientovi omývat místo aplikace celé hodiny, což zvyšuje pravděpodobnost přenosu [22]. Žádné signifikantní změny jaterních funkčních testů nebyly zaznamenány ve výše uvedeném Wang et al. studie porovnávající použití T ​​gelu 50 mg, 100 mg a T náplasti; naměřené hladiny PSA v průběhu léčby však vykazovaly významné změny.

Studie zaznamenala významný nárůst průměrných hladin PSA v séru ve skupině s 100mg T gelu, počínaje (0.89±0).{12} }8) ng/mL při úvodním měření v den 0 na (1,19±0,12) ng/ml v den 9{{20}}. Skupina s 50 mg/den prokázala výchozí hladinu PSA (0,88±0,08) ng/ml, která se zvýšila na (1,19±0,12) ng/ml. Nebyla zaznamenána žádná významná změna hladin PSA ve skupině s T náplastí; výchozí hladiny byly naměřeny na (0,89±0,10) ng/ml a 90. den byly hladiny PSA (0,88±0,09) ng/ml [16].

Orální terapie

Androgeny tradičně nemohou být podávány perorálně kvůli špatné biologické dostupnosti z rozsáhlého metabolismu prvního průchodu játry [23]. Jediným esterovým testosteronovým přípravkem dostupným pro perorální podání je testosteron undekanoát. K největší absorpci testosteron undekanoátu dochází při současné konzumaci jídel s vysokým obsahem tuku.

To je způsobeno "hydrofobním esterem s dlouhým alifatickým řetězcem", který "upřednostňuje vstřebávání do chylomikronů vstupujících do gastrointestinálních lymfatických cest a do značné míry obchází metabolismus prvního průchodu játry." Navzdory přidání esteru jsou režimy s několika vysokými denními dávkami 160 mg nebo 240 mg považovány za nejúčinnější vzhledem k variabilní a nekonzistentní biologické dostupnosti undekanoátu a krátkému trvání účinku [24]. Po sestavení studií, které byly provedeny ohledně perorální terapie testosteronem, byly stanoveny následující výsledky:

Testosteron v séru

Hladiny V jednoduše zaslepené studii Zhang et al. vykazovalo 160 mužů ve věku alespoň 50 let celkové ranní měření testosteronu v séru < 230 ng/dl nebo ranní hladinu volného testosteronu<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Výzkumníci zjistili, že koncentrace celkového testosteronu v séru před a po intervenci byly (230 ±21) ng/l a (395±34) ng/dl, v daném pořadí, a koncentrace volného testosteronu před a po intervenci byly (3 0.0±5,0) pg/ml a (62,1±9,0) pg/ml [25]. Průměrné koncentrace celkového sérového testosteronu a volného testosteronu u všech pacientů po šestiměsíčním sledování zůstaly v referenčním rozmezí dospělých mužů a byly významně vyšší než odpovídající výchozí hodnoty [25].

Park a kol. provedli podobnou studii podáváním perorálního testosteron undekanoátu v jednoduše zaslepené placebem kontrolované studii 33 účastníkům s hypogonadismem. Pacienti byli vybráni za použití podobného kritéria jako ve výše uvedené studii; 27 dostávalo 80 mg testosteron undekanoátu dvakrát denně, zatímco šesti dostávalo placebo. Pokud jde o hladiny celkového testosteronu v séru, došlo po třech měsících léčby ke zvýšení z (260±130) ng/dl na (400±180) ng/dl, což bylo považováno za statisticky významné [26].

V nedávné otevřené studii, kterou provedli Swerdloff et al., bylo 221 mužských pacientů ve věku 18-65 let s konzistentním celkovým T v séru<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Skupina s perorálním testosteron undekanoátem zahájila studii dávkou 237 mg testosteron undekanoátu dvakrát denně před snídaní a večeří, aby bylo umožněno 12-hodinové okno. Na základě průměrných hladin testosteronu naměřených ve dnech 21 a 56 studie mohly být dávky změněny na 316 mg a poté na 396 mg nebo sníženy na 198 mg a 158 mg testosteron undekanoátu.

Na konci 105-denní studie vykazovalo 87,3 procent pacientů ve skupině s perorálním testosteronundekanoátem hladiny testosteronu v séru 489±128 ng/dl [27]. Z těchto zjištění lze s jistotou vyvodit závěr, že pokud jde o hladiny testosteronu v séru, perorální podávání testosteronundekanoátu je účinnou metodou, jak přivést pacienty s hypogonadismem na terapeutické fyziologické hladiny.

Složení těla

Změny hustoty kostních minerálů, hmoty kosterního svalstva a hmoty tuku při perorální léčbě testosteronem byly dobře známy. Bouloux a kol. zjistili, že perorální testosteron undekanoát významně zvýšil hustotu kostních minerálů v bederní páteři (L1-L4) a trochanteru v dávce 160 mg/den ve srovnání s placebem. Po 12 měsících terapie došlo k (1,68 ± 3,35) procentuální změně v bederní páteři a (1,37 ± 4.00) procentuální změně v trochanteru.

Rovněž uváděli na dávce závislou odpověď na hmotu netukové hmoty i tělesného tuku; 160 mg/den perorální TU vedlo ke zvýšení svalové hmoty o 1,3 kg, zatímco dávka 240 mg/den vedla ke zvýšení o 1,7 kg. Po 12 měsících léčby perorálním TU 160 a 240 mg/den došlo ke snížení tělesného tuku o 1,4 kg a 1,2 kg [28]. Studie Witterta a kol. zdůraznili účinnost perorálního testosteronu na složení těla.

Po šesti měsících terapie sestávající z 160mg/den perorální TU se netuková tělesná hmota snížila o (0,91 ± 0.03) kg v placebo a zvýšila se o (1.04 ± 0.07) kg ve skupině s testosteronem. Tuková hmota se zvýšila o (0,85 ± 0,19) kg ve skupině s placebem a klesla o (0,2 ± 0,1) kg ve skupině s testosteronem [29].

Kvalita života

Dále jsme zjistili, že faktory kvality života, jako jsou sexuální funkce, nálada a duševní stav, byly dobře zdokumentovány při orální terapii. Stejná studie Park et al. zjistili, že léčba testosteron undekanoátem významně zlepšila sexuální dysfunkci ve srovnání s výchozí hodnotou a placebem.

Ti v léčené skupině hlásili zvýšené libido, sníženou erektilní dysfunkci a snížené potíže s ejakulací. Stejně tak, pokud jde o náladu a duševní stav, léčebná skupina v průměru uváděla významně sníženou nervozitu nebo depresi, zvýšenou chuť k jídlu a zvýšenou paměť a koncentraci [26]. Podobně studie provedená Harenem a kol. o účincích podávání testosteronundekanoátu po dobu 12 měsíců starším mužům s hypogonadismem odhalilo významné zlepšení kvality života; léčebná skupina uváděla snížení smutku/nevrlost a zlepšení síly erekce [30].

Ve studii, kterou provedli Swerdloff et al., bylo u pacientů zařazených do skupiny s orální terapií zaznamenáno významné snížení negativních nálad a významné zvýšení pozitivní nálady, sexuální touhy, týdenní sexuální aktivity (s partnerem i bez něj) a sexuálního energie s partnerem [27]. Celková kvalita života se u mužských pacientů zvýšila ve více studiích.

Nepříznivé účinky

Obecné nepříznivé účinky suplementace testosteronem byly široce studovány, ale existují různé údaje o samotném perorálním testosteronu. Orální testosteron může být připraven mnoha způsoby, aby měl spolehlivou systémovou absorpci. Methyltestosteron, 17-alkylovaný testosteron, je absorbován portálním systémem a může vést k hepatotoxicitě.

Nicméně testosteron undekanoát je nealkylovaný ester testosteronu absorbovaný střevním lymfatickým systémem a obchází portálový systém, což umožňuje malou až žádnou hepatotoxicitu. Park a kol. zaznamenali normální hladiny AST a ALT s použitím TU ukazující absenci jakéhokoli nežádoucího účinku na játra, který je považován za velmi dobře tolerovanou modalitu.

Závěry

Náš výzkum ukázal, že diskutované modality mají téměř stejnou účinnost při zvyšování hladin testosteronu v séru na fyziologické a terapeutické hladiny eugonáda. Rovněž prokázaly podobnou účinnost při zlepšování tělesného složení a kvality života v měření nálady a sexuální funkce. Proto předpis každé modality spočívá na profilu každého vedlejšího účinku.

Hlavní stížností pacientů účastnících se IM terapie testosteronem je bolest v místě vpichu, která vede ke snížené komplianci pacienta. Transdermální terapie testosteronem, jako jsou gely a náplasti, se vyhýbá tomuto problému bolesti v místě vpichu a má dokonce tu výhodu, že snižuje počet návštěv kliniky, které musí pacient absolvovat; mají však další potenciální vážné následky a vedlejší účinky.

Orální testosteron undekanoát byl nalezen jako ekvivalentní alternativa gelové terapie na celém světě, včetně Evropy; zjistili jsme, že perorální testosteron undekanoát má minimální vedlejší účinky, které lze potlačit změnou dávkování. Snadné použití při zvažování buď gelů nebo perorálních přípravků umožňuje vyšší komplianci pacienta.

Avšak ve srovnání s perorálními přípravky mají gely riziko mezilidského přenosu testosteronu, jak bylo uvedeno v různých případových studiích, a zvýšení hladin PSA, které nebylo pozorováno při perorální léčbě. Na základě nedávného schválení FDA se domníváme, že by měl být proveden další výzkum týkající se perorálního užívání testosteronu pro hypogonadální léčbu v USA kvůli jeho stejné účinnosti ve srovnání s jinými modalitami, jeho snadnému použití vedoucímu ke zvýšené komplianci pacientů a jeho mírnému profil vedlejších účinků.

Mechanismus Cistanche zvyšuje účinek testosteronu

Bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje hladinu testosteronu několika způsoby. Za prvé, obsahuje sloučeniny známé jako echinakosid a akteosid, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují produkci luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigovy buňky ve varlatech k produkci testosteronu. Cistanche také obsahuje polysacharidy a fenylethanoidní glykosidy, u kterých bylo prokázáno, že mají antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. To může pomoci snížit oxidační stres a zánět ve varlatech, což může narušit produkci testosteronu. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje expresi genů zapojených do syntézy testosteronu a snižuje aktivitu enzymů, které rozkládají testosteron, jako je {{1} }alfa-reduktáza. Celkově se předpokládá, že kombinace těchto mechanismů přispívá k účinkům Cistanche na zvýšení testosteronu.