Klíčová slova

Transthyretin · Amyloidóza · Kardiorenální syndrom · Exome sekvenování · TTR gen

Podle relevantních studií je cistanche tradiční čínská bylina, která se po staletí používá k léčbě různých nemocí. Bylo vědecky prokázáno, že máprotizánětlivé, proti stárnutí, aantioxidantvlastnosti. Studie prokázaly, že cistanche je prospěšná pro pacienty trpící onemocněním ledvin. Je známo, že aktivní složky cistanche snižují zánět,zlepšitledvinafunkceaobnovit poškozené ledvinové buňky. Začlenění cistanche do plánu léčby onemocnění ledvin tak může pacientům nabídnout velké výhody při zvládání jejich stavu.Cistanchepomáhá snižovat proteinurii, snižuje hladinu BUN a kreatininu a snižuje riziko dalšího poškození ledvin. Kromě toho cistanche také pomáhá snižovat hladinu cholesterolu a triglyceridů, což může být nebezpečné pro pacienty trpící onemocněním ledvin.

Klikněte na Cistanche Tubulosa pro onemocnění ledvin

Další informace:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) v genu TTR (dříve známý jako Val122Ile; [rs76992529]), který je hlášen v evropské populaci s frekvencí 0,004432 procent, zatímco v populaci afrického původu s frekvencí 1,5 –3,5 procenta [2, 3], s ne zcela definovanou penetrací. Je zajímavé, že nedávná studie provedla sekvenování celého exomu, hledala monogenní příčiny CKD u kohorty 114 dospělých s familiárním CKD, ale neidentifikovala žádnou mutaci TTR, ačkoli 35,6 procent pacientů uvedlo, že mají mimoevropský původ [4].

ATTR je způsobeno systémovou extracelulární depozicí transtyretinových amyloidních fibril v různých orgánech a může být dědičné (hATTR), v důsledku mutací v genu TTR, nebo ATTR divokého typu v důsledku abnormalit nesprávného skládání TTR souvisejících s věkem. HATTR je nejběžnější formou hereditární amyloidózy a je charakterizována autozomálně dominantním přenosem s heterogenními klinickými projevy, které se liší podle specifické mutace genu TTR. Do této doby bylo popsáno více než sto kauzálních mutací, většinou vykazujících převládající neurologický, srdeční nebo smíšený fenotyp. Mezi různé klinické fenotypy patří polyneuropatie, restriktivní kardiomyopatie, tenosynovální postižení a vzácněji postižení ledvin a oka.

Renální postižení u hATTR se vyskytuje mnohem méně často a může být spojeno buď s kardiorenálním syndromem nebo přímou depozicí amyloidu, a v závislosti na tom, zda bereme v úvahu pouze přímý mechanismus poškození nebo obojí, se může pohybovat od 4,3 procenta [5] do 37 procent [ 6] pacientů s hATTR. V prvním případě (nepřímý mechanismus), jak je vidět u jiných forem kardiorenálního syndromu, jako je ATTR divokého typu [7], je postižení ledvin obecně charakterizováno stádiem 2-3 CKD a nepřítomnou nebo mírnou proteinurií.

Ve druhém případě (přímý mechanismus) propuká renální poškození s mikroalbuminurií, která progreduje ke zjevné proteinurii a pozdějšímu renálnímu selhání [8], které u jedné třetiny pacientů progreduje do konečného stadia ledvinového onemocnění přibližně za 10 let [9]. Tento renální fenotyp byl spojen s asi 15 různými mutacemi genu TTR, z nichž Val30Met je běžnější [10]. Kromě onemocnění spojeného s mutací Val30Met, která je zvláště převládající v Portugalsku, není postižení ledvin hATTR dobře charakterizováno a bylo málo studováno.

Specifically, the c.424G>Varianta (p.Val142Ile) je v současnosti celosvětově uznávána jako nejčastější příčina hereditárního amyloidního srdečního onemocnění [2, 3, 11]. Přestože mutace Val142Ile byla popsána také ve spojení s biopsií prokázanou renální depozicí amyloidu TTR [12], téměř všichni pacienti s mutací Val142Ile vykazovali izolovanou kardiomyopatii s pozdním nástupem, fenotyp široce popisovaný ve vědecké literatuře [2, 13, 14 ], což naznačuje potenciální sekundární poškození ledvin související s kardiorenálním syndromem.

Ocenili bychom, kdyby Bleyer a spol. by mohla poskytnout relevantní data týkající se detekce depozit amyloidu TTR z renálních biopsií jako vyjádření přímého kauzálního vztahu mezi mutací genu TTR a CKD v jejich kohortě pacientů s hATTR v důsledku mutace Val142Ile, pokud jsou taková data k dispozici.

Zkoumali jsme frekvenci, charakteristiky a distribuci renálního fenotypu hATTR v naší zemi prostřednictvím multicentrické retrospektivní observační studie zahrnující tři italská referenční centra pro ATTR. Tento průzkum byl založen na specifickém dotazníku o postižení ledvin u pacientů s hATTR, který se týkal počtu pacientů nesoucích mutace TTR, typů pozorovaných mutací, charakteristik renálního poškození (24 hodinové vylučování bílkovin močí, albuminurie, funkce ledvin, datum vzniku onemocnění), potenciálních matoucích komorbidit, a pokud byla provedena biopsie ledvin. Při absenci renální biopsie byli všichni pacienti, kteří vykazovali poškození ledvin, které nelze přisoudit žádnému jinému souběžnému onemocnění (jako je diabetes mellitus, glomerulonefritida nebo kardiorenální syndrom bez detekovatelné proteinurie), klasifikováni jako pochybné/možné případy renálního hATTR. Proteomická analýza biopsií orgánů a/nebo genetická analýza založená na hmotnostní spektrometrii umožňuje typizaci amyloidu a přesnou diagnostiku amyloidózy. V naší studii byli všichni pacienti s podezřením na diagnózu hATTR amyloidózy [(1) lidé se symptomy zvyšujícími možnost hATTR amyloidózy a/nebo pozitivním Tc-DPD skenem; (2) lidé s biopsií potvrzenou amyloidózou ATTR] podstoupili genetické testování pomocí sekvenování celého exomu.

Získali jsme celkem 165 symptomatických pacientů postižených hATTR, s 34 různými mutacemi genu TTR (tabulka 1). Celkově 44 ze 165 (27 procent) pacientů vykazovalo CKD definované jako eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0,3 g/24 h). Mezi nimi 18 (11 procent) pacientů vykazovalo poškození ledvin, které nelze připsat žádné známé chorobě a bylo považováno za možné sekundární postižení ledvin k mutaci TTR. V jednom případě renální biopsie prokázala přítomnost depozit TTR amyloidu; tento pacient vykazoval mutaci Val30Met a vyvinul CKD ve věku 43 let. V dalších 4 případech renální biopsie identifikovala různé nefropatie (zejména membranózní nefropatii ve 2 případech).

Identifikovali jsme kohortu 10 ze 165 pacientů s hATTR v důsledku mutace Val142Ile s dostupnými informacemi o renální funkci a proteinurii. Všichni pacienti vykazovali evropské předky, kardiomyopatii s pozdním nástupem (spojenou s tenosynoválním postižením u 5 a periferní neuropatií u jednoho), třídu NYHA vyšší nebo rovnou 3 v 50 procentech případů, dlouhou předchozí anamnézu hypertenze a průměrnou 1,6 předchozí hospitalizace pro dekompenzované srdeční selhání. Průměrný věk v době diagnózy byl 75,1 let, s průměrným sérovým kreatininem 1,14 mg/dl a eGFR 69,3 ml/min/1,73 m2. Mezi nimi 6 pacientů vykazovalo CKD (definované jako eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Dvě studie uváděly prevalenci CKD 15 procent a 37 procent u pacientů s hATTR nesoucími různé mutace [15, 16], zatímco v nedávné studii na francouzské kohortě se CKD vyvinulo u 24 ze 79 (30,4 procenta) symptomatických pacientů s hATTR. [17]. Autoři uvedli, že ne všechny mutace TTR byly stejné, pokud jde o postižení ledvin, a Val122Ile se zdálo být zvláště ohroženo CKD (OR 57,2 [6,5–7 540]). Údaje o poškození ledvin u hATTR se však v literatuře liší a lze to vysvětlit (1) různými přijatými definicemi CKD, (2) heterogenní prevalencí různých mutací, (3) absencí studií založených na biopsii ledvin a ( 4) potenciální koexistující role variant genu APOL1 (zejména v populaci afrického původu).

Naše data ukázala, že renální postižení u hATTR je v naší zemi neobvyklé a základním etiopatogenetickým mechanismem je kardiorenální syndrom bez detekovatelné proteinurie u většiny pacientů s hATTR s CKD. Naše data (podobně jako v jiných publikovaných studiích) však mohou být výsledkem poddiagnostiky buď v důsledku nesystematického využívání renální biopsie. Dalším vysvětlením může být možná odlišná klinická exprese variant genu TTR u nás. Ačkoli renální biopsie není běžně vyžadována, může být doporučena při určování indikace léčby tafamidisem, patisiranem nebo inotersenem u pacientů s amyloidózou hATTR.

Etické prohlášení

Studie byla schválena místní etickou komisí (číslo schválení studie je 19212/oss) a je v souladu se zásadami Helsinské deklarace. Vzhledem k retrospektivní povaze této studie bylo u pacientů, kteří zemřeli nebo byli ztraceni ve sledování, upuštěno od informovaného souhlasu. Jinak všechny subjekty poskytly písemný informovaný souhlas, který schválila Institucionální revizní rada

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři nemají žádný střet zájmů, který by deklarovali.

Zdroje financování

Autoři neobdrželi žádnou finanční podporu na výzkum, autorství a/nebo publikaci tohoto článku.

Autorské příspěvky

Marco Allinovi, Federico Perfetto a Franco Bergesio navrhli výzkum a analyzovali a interpretovali data. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto a Franco Bergesio přispěli ke sběru dat a provedli výzkum. Tento článek napsali Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise a Federico Perfetto. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini a Marisa Santostefano kriticky přehodnotili rukopis. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Prohlášení o dostupnosti dat

Všechna data vygenerovaná nebo analyzovaná během této studie jsou zahrnuta v tomto článku. Další dotazy lze směřovat na příslušného autora.

Reference

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ a kol. Genetické etiologie chronického onemocnění ledvin byly odhaleny prostřednictvím panelu renálních genů nové generace. Am J Nephrol. 2022;53(4):297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J, et al. Prevalence a výsledky p.Val142Ile TTR amyloidózní kardiomyopatie: systematický přehled. Circ Genom Precis Med. října 2021; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS a kol. Variantní transthyretin (izoleucin 122) u pozdní srdeční amyloidózy u černých Američanů. N Engl J Med. 1997;336:466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Diagnostická užitečnost sekvenování exomu pro onemocnění ledvin. N Engl J Med. 2019;380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyre tin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M a kol. Ledviny a anémie u familiární amyloidózy typu I. Kidney Int. listopad 2004;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P a kol. Senilní systémová amyloidóza: klinické příznaky při prezentaci a výsledku. J Am Heart Assoc. 22. dubna 2013; 2(2):e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S, et al. Familiární ATTR amyloidóza: mikroalbuminurie jako prediktor symptomatického onemocnění a klinické nefropatie. Transplantace nefrolového číselníku. březen 2003; 18(3):532-8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G, et al. Konečné stadium onemocnění ledvin a dialýza u hereditární amyloidózy TTR V30M: prezentace, přežití a prognostické faktory. Amyloid. 2004;11:27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Transthyretinová amyloidóza a ledvina. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Odhadování prevalence alelických variant v genu pro transtyretin pomocí analýzy dat sekvenování ve velkém měřítku. Eur J Hum Genet. 2019 květen;27(5):783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L a kol. Renální postižení u transtyretinové amyloidózy: dvojitá prezentace onemocnění s ukládáním transtyretinové amyloidózy. Nephron. 18. března 2022;146(5):481–8.

13. Perfetto F, Frusconi S, Bergesio F, Grifoni E, Fabbri A, Giuliani C a kol. Val142Ile transtyretinová srdeční amyloidóza: více než afro-americká patogenní varianta. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015; 5(2):26931.

14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS a kol. Variantní transthyretin (izoleucin 122) u pozdní srdeční amyloidózy u černých Američanů. N Engl J Med. 13. února 1997;336(7):466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Renální postižení u hereditární transtyretinové amyloidózy: zkušenost italského jediného centra. Brain Sci. 2021;11(8):980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Familiární amyloidóza: studie 52 pacientů narozených v Severní Americe vyšetřených během 30 let. Mayo Clin Proc. 1992;67:428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, et al. Postižení ledvin u hereditární transtyretinové amyloidózy: kohortová studie 103 pacientů. Clin Kidney J. 2022;15:1747–54.

Další informace: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501