Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Divize nefrologie, Ústav interního lékařství, Korea University College of Medicine, Soul, Korejská republika

Velké mikrobiální komunity sídlí ve střevě jako endogenní orgán a interagují s fyziologií hostitele prostřednictvím symbiotických vztahů, což ovlivňuje zdraví. Nedávné pokroky v technikách vysoce výkonného sekvenování umožnily lépe porozumět těmto komplexním mikrobiálním komunitám a jejich účinkům na hostitele. Studie na zvířatech a klinické studie poskytly značné důkazy, které ukazují, že mikroflóra hraje důležitou rolichronické onemocnění ledvin, akutní poškození ledvin, nefrolitiáza aledvinatransplantaci změnou funkcí střevní bariéry, regulací lokálního a systémového zánětu, řízením produkce metabolických složek a ovlivněním imunitních reakcí. Ačkoli přesný mechanismus, který je základem mikrobiálního posunu a jeho dopad na progresi onemocnění, zůstává nejistý, interakce ledviny a střeva jasně hraje významnou roli v nástupu a progresi onemocnění ledvin, a proto je slibným terapeutickým cílem. Zde shrnujeme nedávnou literaturu týkající se obousměrného vztahu mezi mikroby a lidmi u různých onemocnění ledvin a diskutujeme o budoucím směřování mikrobiálního výzkumu v nefrologii.

Klíčová slova: Akutní poškození ledvin, Chronické onemocnění ledvin, Mikrobiota, Nefrolitiáza, Transplantace

Úvod

Více než 100 bilionů mikroorganismů včetně bakterií, hub a prvoků (souhrnně nazývaných mikrobiota) tvoří kolonie v lidském střevě a interagují složitým způsobem se svým hostitelem, přímo nebo nepřímo ovlivňují zdraví hostitele. Mikrobiální druhy jsou přenášeny nejprve z vaginálního kanálu při narození a tato mikrobiální společenství se neustále mění v reakci na různé environmentální podněty, včetně stravy, stresu a užívání antibiotik. Střevní mikrobiota se vyznačuje výraznou rozmanitostí; mikrobiální složení však zůstává v čase relativně stabilní a je podobné v rodinách i u jedinců z regionu s běžnými stravovacími návyky. Struktura mikrobioty je funkčně vyvážena komenzálními nebo kontradiktorními vztahy s hostitelem. Změny střevní mikrobiální rovnováhy, známé jako dysbióza, jsou proto spojeny s nevyváženou střevní mikrobiotou s kvantitativními a kvalitativními změnami ve složení a metabolických funkcích. Dysbióza může přispívat k patogenezi různých onemocnění, včetně obezity, rakoviny, cukrovky, zánětlivých onemocnění střev, astmatu a kardiovaskulárních onemocnění. V tomto přehledu se objevující role střevní mikrobioty v různýchonemocnění ledvina diskutuje se o budoucnosti výzkumu mikrobiomů.

Mikrobiota jako endogenní orgán

Střevní mikroflóra vykonává různé funkce a zároveň udržuje symbiotický vztah s hostitelem. Mikrobiota tlustého střeva fermentuje nestravitelné sacharidy včetně vlákniny, celulózy a rezistentního škrobu za vzniku mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA; acetát, propionát, butyrát atd.). SCFA fungují jako zdroj energie pro kolonocyty, posilují integritu střevní bariéry a mají silné protizánětlivé a imunomodulační funkce. Mikrobiota se podílí na syntéze různých vitamínů (vitamín B12, thiamin, riboflavin a vitamín K) a metabolismu aminokyselin.

Střevní mikrobiální společenství přispívá k rozvoji a zrání imunitního systému. Defekty ve vývoji lymfoidní tkáně spojené se střevem, Peyerovy pláty a mezenterické lymfatické uzliny u bezmikrobních myší ukazují na důležitou roli mikroflóry ve vývoji imunitního systému. Bezmikrobní myši také vykazovaly defektní produkci imunoglobulinu A a zvýšenou náchylnost k určitým patogenním bakteriím a jejich mortalitu, což naznačuje, že mikrobiota je důležitá pro normální fyziologickou imunitní odpověď. Epiteliální buňky a imunitní buňky procházejí přeslechy s mikrobiotou a rozpoznávají patogenní mikroorganismy nebo jejich metabolické produkty a následně zvyšují produkci antimikrobiálních proteinů a zánětlivých cytokinů prostřednictvím aktivace dráhy nukleárního faktoru kappa B (NF-κB). Trvalá imunitní aktivace střevními bakteriemi působí jako klíčový imunitní modulátor, který aktivuje prozánětlivé a kontraregulační a protizánětlivé dráhy, a rovnováha mezi těmito signály prostřednictvím indukce různých imunitních buněk je důležitá pro udržení normální fyziologie. . Hohomeostáza signálů imunitní odpovědi vyměňovaných mezi mikrobiotou a hostitelem je důležitá pro vývoj sekundárních lymfoidních orgánů.

Mikrobiální-epiteliální interakce také slouží k ochraně a udržování střevní bariéry několika mechanismy, včetně prevence patogenů v přichycení se na střevní epiteliální buňky, aktivace protizánětlivých drah a regulace vlastností hlenu. Ukázalo se, že kolonizace bezmikrobních myší směsí kmenů Lactobacillus zvyšuje integritu bariéry, což naznačuje, že mikrobiota je důležitá pro udržení integrity bariéry. Kromě metabolických a imunitních funkcí bylo prokázáno, že střevní mikrobiota přispívá k rozvoji komplexního střevního nervového systému. Stručně řečeno, střevo a mikrobiota jako endogenní orgán plní v hostiteli řadu fyziologických rolí, včetně metabolismu, udržování integrity bariéry, rozvoje imunitního systému, imunitní modulace a zrání střevního nervového systému. Tyto poznatky vedly k myšlence, že dysbióza přispívá k patogenezi nejen střevních onemocnění, ale také různých metabolických onemocnění, rakoviny, zánětlivých onemocnění a kardiovaskulárních onemocnění, a že strategie zaměřené na mikroflóru jsou slibné v prevenci a léčbě těchto onemocnění. .

Střevní mikrobiotaa chronickým onemocněním ledvin

Několik studií prokázalo přítomnost dysbiózy u zvířecích modelů a lidí s chronickým onemocněnímonemocnění ledvin (CKD). vCKDpacienti, urémie,střevníotoky, prodloužená doba průchodu tlustým střevem, dietní omezení vlákniny, metabolická acidóza a časté užívání antibiotik mohou přímo nebo nepřímo přispívat k dysbióze a změněnému střevnímu prostředí.

Klikněte na To Cistanche Tubulosa

POŽÁDEJTE O DALŠÍ INFORMACE:david.deng@wecistanche.com

V rané studii Vaziri et al. zjistili významné rozdíly v množství 190 bakteriálních operačních taxonomických jednotek mezi koncovými stádiinemoc ledvin(ESKD) a zdravé kontroly. Ukázali, že množství sacharolytických mikroorganismů, jako je Lactobacillus a Bifidobacteria, klesá v ESKD, zatímco množství proteolytických mikroorganismů, jako je Clostridium a Bacteroides, se zvyšuje. Ačkoli suplementace močovinou nebyla schopna vyvolat podobnou dysbiózu u myšího modelu CKD, akumulace uremických toxinů by mohla negativně ovlivnit růst komenzálních bakterií a mohla by být zodpovědná za dysbiózu. Nedávná studie na čínských pacientech s ESKD oznámila snížení bakterií produkujících butyrát včetně Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus a Prevotella. Wong a kol. ukázaly relativní expanzi bakteriálních rodin produkujících enzymy tvořící ureázu, indol a p-kresol, zatímco bakteriální rodiny produkující SCFA byly sníženy. Vzhledem k toxickým účinkům těchto metabolitů a prospěšným účinkům SCFA bude dysbióza u pacientů s ESKD pravděpodobně hrát určitou roli při rozvoji systémového zánětu a uremických symptomů.

Střevní bariéra, složená z jediné epiteliální výstelky a vrstvy hlenu, zabraňuje transmigraci luminálního obsahu a zároveň umožňuje selektivní absorpci živin, vody a elektrolytů. Dysbióza vCKDUkázalo se, že je spojeno s narušením bariéry, které potenciálně vede k transmigraci bakterií nebo jejich metabolitů. Studie prokázaly zvýšenou permeabilitu pro exogenní polyethylenglykol nebo zvýšené hladiny cirkulujícího endotoxinu u pacientů s CKD, což naznačuje zvýšenou transmigraci přes narušenou bariéru. Urea přímo vyvolává pokles transepiteliální rezistence kultivovaných enterocytů a střevní edém a regionální ischemiiCKDmůže vést k rozvoji netěsného střeva. Na molekulární úrovni je narušení střevní bariéry spojeno se sníženou expresí proteinu tepelného šoku 70 (HSP70) a claudinu-1, zvýšenou expresí claudinu tvořícího póry-2 a epiteliální apoptózou v tlustém střevě model myšiCKD. V nedávné studii o CKD bylo zjištěno, že dysbióza a narušení bariéry souvisí se změněnou slizniční imunitní reakcí prostřednictvím aktivace zánětlivých makrofágů s produkcí zánětlivých cytokinů. To by mohlo potenciálně vést k systémovému zánětu a zhoršení kardiovaskulárních/renálních komplikací.

Uremické toxiny pocházející ze střeva jsou spojeny se špatnými výsledkyCKD. Na protein vázané uremické toxiny, jako je p-kresylsulfát nebo indoxylsulfát, produkované fermentací tyrosinu nebo tryptofanu střevními bakteriemi, jsou vylučovány tubulární sekrecí vledvina, což vede ke zvýšeným krevním hladinám u pacientů s CKD. Bylo popsáno, že indoxylsulfát zvyšuje expresi transformujícího růstového faktoru a oxidační stres, podporuje kalcifikaci buněk hladkého svalstva a způsobuje dysfunkci endoteliálních buněk. Tyto uremické toxiny vázané na proteiny nakonec vedou ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních onemocnění, úmrtnosti a progresi CKD. Trimethylamin N-oxid (TMAO), další uremický toxin pocházející z bakteriálního metabolismu kvartérních aminů, je spojován se zvýšenou mortalitou u pacientů sCKD. 

Na základě těchto zjištění byly vyvinuty terapeutické strategie zaměřené na mikrobiotu, včetně prebiotik, nestravitelné složky potravy, která indukuje aktivaci mikroorganismů; probiotika, živé mikroorganismy; synbiotika, kombinace prebiotik a probiotik; a adsorbenty, které adsorbují toxické látky, mohou být užitečné při léčbě CKD. Bylo prokázáno, že AST-120, nerozpustný enterosolventní uhlíkový adsorbent, který může potlačit akumulaci indoxylsulfátu, oddaluje zahájení dialýzy a zpomaluje snížení rychlosti glomerulární filtrace navzdory negativním výsledkům uvedeným v nedávné dvojitě zaslepené kontrolované studii. Nedávno bylo prokázáno, že suplementace probiotiky zlepšuje homeostázu glukózy se snížením markerů zánětu a oxidačního stresu u diabetických hemodialyzovaných pacientů. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii na pacientech s CKD prokázala synbiotika příznivé účinky na snížení sérového p-kresylsulfátu spojeného s příznivými modifikacemi fekální mikroflóry. Dosud publikovaný klinický výzkum však neposkytuje silné důkazy o účinnosti prebiotik nebo probiotik u pacientů s CKD, pravděpodobně kvůli omezenému počtu studií a malé velikosti vzorků. Důležitější je, že nedostatečné porozumění charakteristikám dysbiózy, které mají kauzální vztah s CKD, je nejvýznamnější překážkou v translačním výzkumu zaměřeném na mikrobiom. Je zajímavé, že Lobel a kol. nedávno prokázali, že dietní intervence, které indukují posttranslační modifikace mikrobiálních enzymů, mohou ovlivnit progresi CKD potlačením produkce uremického toxinu, aniž by se změnilo složení mikrobiomu. Tyto výsledky naznačují, že terapeutické strategie zaměřené na bakteriální metabolity nebo metabolické dráhy mohou být účinnější než ty, které ovlivňují komunitu mikrobiot. Vzhledem k tomu, že velké množství důkazů naznačuje významledviny-střevointerakcí u pacientů s CKD, lepší pochopení molekulárních mechanismů, které jsou základemledviny-střevopřeslechy, další vývoj v technikách analýzy mikrobiomů a vylepšené bioinformatické nástroje jsou zapotřebí.

Střevní mikrobiota a akutní poškození ledvin

Na rozdíl od CKD jen málo studií analyzovaloledviny-střevopřeslechy při akutním poškození ledvin (AKI). V nedávné studii Yang et al. byla intestinální dysbióza, charakterizovaná zvýšením počtu Enterobacteriaceae a snížením počtu Lactobacilli a Ruminococcaceae, indukována 1. den v modelu myšího ischemického/reperfuzního poškození (IRI). Dále autoři ukázali, že u bezmikrobních myší transplantovaných výkaly z myší IRI se vyvinuly závažnější postischemicképoranění ledvinve srovnání s kontrolami. Tyto výsledky ukazují, že náhlé změny vfunkce ledvinnebo zranění jsou dostatečné k vyvolání dysbiózy v krátkém časovém období a změny v mikrobiálním složení mohou sloužit jako důležitý modifikátor AKI. Na podporu těchto zjištění autoři také prokázali, že deplece mikrobioty pomocí kombinace nevstřebatelných antibiotik před IRI významně snížila postischemické poškození. Ve stejné studii to autoři ukázaliledvinaDysbióza vyvolaná IRI je spojena s prosakujícím střevem, bakteriální translokací a sníženými hladinami SCFA ve stolici, stejně jako s aktivací vrozených i adaptivních imunitních odpovědí. Ukázalo se, že neutrofily a prozánětlivé makrofágy se hromadí v lamina propria tlustého střeva a v tenkém střevě se aktivuje dráha Th17. Mikrobiální deplece vedla k inhibici aktivace Th17 a snížení akumulace prozánětlivých makrofágů ve střevě; současně zvýšil hladiny regulačních T buněk a M2 makrofágů v ledvinách i tlustém střevě. Tato data naznačují, že změněná slizniční imunitní odpověď spojená s dysbiózou je důležitým hráčem v přeslechu ledvin a střev u AKI. Kromě toho data také naznačují posun v mikrobiotě a slizniční imunitě směrem k dysbióze a prozánětlivým změnám v AKI indukovaném IRI, což by mohlo dále zhoršit poškození ledvin.

Přeslechy střeva a ledvin u AKI podporují několik nedávných studií, které prokázaly renoprotektivní účinky probiotik nebo metabolitů odvozených ze střevní mikrobioty. Ukázalo se, že Lactobacillus salivarius BP121 zmírňuje indukci cisplatinouporanění ledvinsnížením zánětu ledvin, oxidačního stresu a sérových hladin uremických toxinů. Mezi metabolity pocházejícími ze střevní mikroflóry se podávání SCFA (acetát, propionát a butyrát) zmírniloporanění ledvin,a renoprotektivní účinky těchto molekul byly spojeny se zvýšenou autofagií, sníženým zánětem a sníženým oxidačním stresem. Ve studii Nakade et al. bylo prokázáno, že D-serin odvozený ze střevní mikrobioty zmírňuje tubulární poškození u AKI. Celkově tato data naznačují, že střevní mikroflóra je důležitá a mohla by sloužit jako terapeutický cíl v AKI. K aplikaci těchto zjištění při léčbě lidského AKI jsou však nutné další studie, které posílí naše chápání komplexní souhry ledvin a střev.

Střevní mikrobiota a nefrolitiáza

Nefrolitiáza je poměrně častánemoc ledvinhlášeno u 6.0 procent mužské populace a 1,8 procenta ženské populace v Koreji. Výskyt onemocnění se u jedinců s rodinnou anamnézou onemocnění zvyšuje přibližně trojnásobně. Genetická predispozice nebo podmínky prostředí sdílené členy rodiny mohou ovlivnit patofyziologii onemocnění. Koncentrace vápníku, oxalátu, fosfátu a kyseliny močové v moči hrají důležitou roli při tvorbě kamenů a objevující se důkazy naznačují aktivní účast střeva/mikrobiomu na patogenezi nefrolitiázy. Oxalát, který je složkou nejběžnějšího typuledvinakámen, se vylučuje močí po vstřebání ve střevě. Bylo prokázáno, že nedostatek komenzálních bakterií s aktivitou degradující oxalát je spojen s tvorbou kamenů. Při vylučování kyseliny močové je jedna třetina kyseliny močové degradována analýzou střevní moči, což také naznačuje možnou roli střevní mikroflóry v patogenezi konkrementů z kyseliny močové. Pozorování ukázala, že celkové mikrobiální složení u pacientů s ledvinovými kameny je značně odlišné od složení u zdravých kontrol, což dále podporuje střevní mikroflóru jako důležitého přispěvatele k tvorbě kamenů. Podle nedávného systematického přehledu 25 studií je pro mikrobiotu u pacientů s tvorbou kamenů charakteristický nárůst Enterobacteriaceae a Streptococcaceae a pokles Prevotellaceae, Prevotella a Roseburia. Oxalobacter formigenes jsou gramnegativní anaerobní bakterie, které se rozkládají, a tím snižují absorpci a následné vylučování oxalátu močí, což vede k potenciální ochraně proti tvorbě kalciumoxalátových kamenů. Případově kontrolovaná studie, ve které bylo porovnáno 47 pacientů s recidivujícími kalciumoxalátovými kameny s 259 kontrolami, ukázala, že kolonizace O. formigenes snížila riziko rekurentní kalcium oxalátové kameny přibližně o 70 procent. Nicméně i když předběžná studie provedená na malém vzorku ukázala, že suplementace O. formigenes významně snížila hladiny oxalátu v moči nebo plazmě, nedávná randomizovaná studie na pacientech s primární hyperoxalurií neuvedla žádné příznivé účinky suplementace O. formigenes.

Ačkoli jednotlivé mikrobiální kmeny nemusí dostatečně snižovat patologické riziko metabolismu oxalátů, lze zvážit terapeutické studie strategií modulace mikrobioty, jako je léčba kombinací různých mikrobiálních kmenů, kontrola stravy a transplantace stolice, a lze uvažovat o tom nový terapeutický cíl u nefrolitiázy.

Střevní mikrobiota a transplantace ledvin

Dysbióza u pacientů sCKDse ukázal jako důležitý faktor přispívající k chronickému zánětu a zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Vzhledem ke složitějším klinickým stavům příjemců transplantátu, jako je zlepšení urémie, podávání imunosupresivních léků a časté používání antibiotik, však pochopení úlohy střevní mikroflóry a její interakce s imunitním systémem hostitele nebo výsledky pacienta představuje významný výzva. Fricke a kol. zaznamenali drastické změny v mikrobiotě u pacientů v prvním měsíci potétransplantace ledvin (KT)ve spojení se zlepšením funkce ledvin po podávání profylaktických antibiotik a vysokých dávek imunosupresiv. Trvalá expozice imunosupresivům a různé potransplantační komplikace však mohou vést k podstatným longitudinálním změnám v mikrobiálním složení.

U příjemců KT je rovnováha mezi aktivací alogenní imunitní odpovědi a supresí pomocí imunosupresiv klíčovým faktorem při určování výsledků štěpu. S ohledem na důležitou imunomodulační roli střevní mikroflóry a různých imunitních buněk je tedy možné, že změny v počtu a složení mikroflóry by mohly mít obrovský dopad na výsledky štěpu, včetně odmítnutí transplantátu a posttransplantační infekce.

Lee a kol. uvedli, že množství Enterokoka ve vzorcích rektální stolice bylo spojeno s infekcí močových cest a nepřítomnost Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus a Dorea byla spojena s průjmem po transplantaci ledvin. Kromě střevní mikrobioty Diaz et al. prokázali, že dlouhodobé podávání imunosupresiv usnadňuje orální kolonizaci oportunních patogenů, což vede ke zvýšené potransplantační sekundární infekci.

Jiná pozorování, ve kterých mikrobiální vzdálenost mezi dárcem a příjemcem ukázala významnou negativní korelaci s 6-měsíční odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace, což naznačuje, že podobnost střevní mikroflóry může ovlivnit výsledek štěpu. Ve stejné studii byla odlišnost mikrobioty mezi dárcem a příjemcem spojena se zvýšenou mírou posttransplantačních infekcí. Kromě toho bylo prokázáno, že určité mikrobiální druhy ovlivňují hladiny imunosupresiv v krvi modulací farmakokinetiky léčiva, což by mohlo vysvětlit interindividuální rozdíly v dávce takrolimu podávané pro dosažení terapeutické účinnosti. Bylo hlášeno, že přítomnost určitých druhů v mikrobiotě před KT je významně spojena s následným odmítnutím, což naznačuje možnou roli mikrobioty v imunitní modulaci. Navzdory rostoucím důkazům však účinky mikrobiální komunity na imunitní aktivaci, odmítnutí nebo farmakokinetiku zůstávají do značné míry neznámé. Budoucí studie hodnotící dopad longitudinálních změn u jedinců a roli specifických mikrobů ve větší populaci pomohou objasnit roli mikrobioty v KT.

Závěry

Pokroky v technologii vysoce výkonného sekvenování poskytly bezprecedentní pohled na komplexní mikrobiální společenství různých povrchů sliznic. Podobně jako u několika dalších metabolických a chronických zánětlivých stavů, včetně diabetu, obezity nebo revmatoidní artritidy, nové údaje prokázaly, že změna střevní mikroflóry je spojena s různýmionemocnění ledvin. Ukázalo se, že dysbióza a související bariérová dysfunkce, bakteriální translokace a změněná imunitní odpověď hrají důležitou roli jak u AKI, tak u CKD. Bylo prokázáno, že několik kmenů bakterií účastnících se degradace oxalátu je spojeno s tvorbou oxalátových kamenů a nedávné studie také naznačují přítomnost složitějších interakcí mezi mikrobiotou aledvinau transplantačních recipientů (obr. 1). Mnoho z těchto studií však ukazuje pouze korelaci a kauzální vztah zůstává do značné míry nejasný. K vývoji terapií cílených na mikrobioty jsou zapotřebí další studie odhalující mechanismy, které jsou základem posunů mikrobioty, metabolitů a jejich dopadu na patogenezi onemocnění.

Navzdory slibným datům z několika klinických studií testujících účinek pre-, pro- a synbiotik v různýchonemocnění ledvin,jsou odvozeny ze studií, které zahrnovaly pouze malý počet pacientů; také výsledky jsou nekonzistentní a omezené. Různé faktory, jako jsou individuální genetické charakteristiky, rasa a faktory prostředí, komplikují interakci mezi mikrobiální komunitou a hostitelem a zacílení na jedinou mikrobiální komunitu nemusí poskytnout dostatečnou kontrolu nad komplexními interakcemi mezi hostitelem a mikroorganismy.

Nicméně mikrobiota slizničních povrchů je dříve nerozpoznaným faktorem, který může potenciálně modifikovat patogenezi a výsledek v různýchonemocnění ledvin.Mělo by být vyvinuto lepší porozumění molekulárním mechanismům spojujícím změněnou mikrobiotu a její přeslechy s hostiteli, stejně jako vylepšené zvířecí modely a analytické techniky, aby se usnadnil převod těchto zjištění na lidi.

Střet zájmů

Všichni autoři nemají žádný střet zájmů, který by deklarovali.

Financování

Tato práce byla podpořena Programem základního vědeckého výzkumu prostřednictvím Korejské národní výzkumné nadace financovaného ministerstvem školství (2017R1A2B1002734).

Příspěvky autorů

Konceptualizace: MGK, SKJ

Původní návrh: MGK, SKJ

Psaní – recenze a úpravy: Všichni autoři

Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Reference

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekologické a evoluční síly utvářející mikrobiální diverzitu v lidském střevě. Cell 2006;124:837–848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Vývoj dětského mikrobiomu: na mámě záleží. Trends Mol Med 2015;21:109–117.

3. Konsorcium projektu Human Microbiome Project. Struktura, funkce a diverzita zdravého lidského mikrobiomu. Příroda 2012;486:207–214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ a kol. Lidský střevní mikrobiom z hlediska věku a geografie. Příroda 2012;486:222–227.

5. Durack J, Lynch SV. Střevní mikrobiom: vztahy s nemocí a možnosti terapie. J Exp Med 2019;216:20–40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Role mastných kyselin s krátkým řetězcem v souhře mezi stravou, střevní mikroflórou a energetickým metabolismem hostitele. J Lipid Res 2013;54:2325–2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem odvozené ze střevní mikrobioty, T buňky a zánět. Immune Netw 2014;14:277– 288.

8. Morrison DJ, Preston T. Tvorba mastných kyselin s krátkým řetězcem střevní mikroflórou a jejich vliv na lidský metabolismus. Střevní mikroby 2016;7:189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A, et al. Funkce střevní mikroflóry: metabolismus živin a dalších složek potravy. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Kolo JL, Mazmanian SK. Střevní mikroflóra formuje střevní imunitní reakce během zdraví a nemoci. Nat Rev Immunol 2009;9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Ménard S, Bogdan C, Hornef MW. Postnatální získání tolerance endotoxinu v buňkách střevního epitelu. J Exp Med 2006;203:973–984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Imunita, mikrobiota a onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol 2019;15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiota v adaptivní imunitní homeostáze a onemocnění. Příroda 2016;535:75–84.

14. Belkaid Y, Ruční TW. Role mikrobioty v imunitě a zánětu. Cell 2014;157:121–141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiotika snižují enterohemoragickou Escherichia coli O157:H7- a enteropatogenní E. coli O127:H6-indukované změny v monovrstvách polarizovaných T84 epiteliálních buněk snížením bakteriální adheze a cytoskeletálních přestaveb. Infect Im mun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Střevní epiteliální indukovatelné proteiny tepelného šoku a jejich modulace dietou a mikrobiotou. Nutr Rev 2016; 74:181–197.

17. Paone P, Cani PD. Hlenová bariéra, muciny a střevní mikroflóra: očekávaní slizcí partneři? Střevo 2020;69:2232–2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 se váže na kultivované lidské střevní buněčné linie a inhibuje buněčné uchycení a buněčnou invazi enteroviruentními bakteriemi. Gut 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et al. Střevní mikroflóra reguluje zrání dospělého střevního nervového systému prostřednictvím enterických serotoninových sítí. Proč Natl Acad Sci USA 2018;115:6458– 6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Chronické onemocnění ledvin mění střevní mikrobiální flóru. Kidney Int 2103;83:308–315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, et al. Chronické onemocnění ledvin, uremické prostředí a jeho účinky na dysbiózu střevní bakteriální mikroflóry. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487– F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Dietní vláknina a střevní mikrobiota v renální dietě. Živiny 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Dlouhodobé dopady expozice antibiotik na střevní mikroflóru člověka. Mikrobiologie (čtení) 2010;156:3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH, et al. Doba tranzitu tlustým střevem u dlouhodobě dialyzovaných pacientů. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Dietní léčba chronického onemocnění ledvin: omezení bílkovin a další. Curr Opin Nephrol Hy se týká 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, a kol. Asociace mezi renální funkcí, objemovým stavem a endotoxémií u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Transplantace nefrolových čísel 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D a kol. Změna střevní mikroflóry u čínské populace s chronickým onemocněním ledvin. Sci Rep 2017;7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vazi ri ND. Expanze obsahu ureázy a urikázy, tvorba indolu a p-kresolu a kontrakce střevní mikroflóry produkující mastné kyseliny s krátkým řetězcem v ESRD. Am J Nephrol 2014;39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Zhoršená funkce střevní bariéry měřená různě velkými polyethylenglykoly u pacientů s chronickým selháním ledvin. Gut 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT a kol. Cirkulující endotoxémie: nový faktor v systémovém zánětu a kardiovaskulárním onemocnění u chronického onemocnění ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Role močoviny při dysfunkci střevní bariéry a narušení těsného spojení epitelu u chronického onemocnění ledvin. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS a kol. Narušení střevní bariéry a dysregulovaná slizniční imunita přispívají k fibróze ledvin u chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolových čísel 2019;34:419– 428.

33. Ramezani A, Raj DS. Střevní mikrobiom, onemocnění ledvin a cílené intervence. J Am Soc Nephrol 2014;25:657–670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, et al. Hladiny rozpustného CD14, interleukin 6 a mortalita mezi převažujícími hemodialyzovanými pacienty. Am J Kidney Dis 2009;54:1072–1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et al. Indoxylsulfát stimuluje renální syntézu transformujícího růstového faktoru-beta 1 a progresi renálního selhání. Kidney Int Suppl 1997;63:S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoxylsulfát indukuje oxidační stres a expresi proteinů specifických pro osteoblasty v buňkách hladkého svalstva cév. Transplantace nefrolových čísel 2009;24:2051–2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Endoteliální dysfunkce indukovaná indoxylsulfátem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin prostřednictvím indukce oxidačního stresu. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, et al. Indoxylsulfát zhoršuje nízký kostní obrat vyvolaný paratyreoidektomií u mladých dospělých potkanů. Kost 2015;79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ a kol. Dráha trimethylamin N-oxidu závislá na střevní mikrobiotě (TMAO) přispívá jak k rozvoji renální insuficience, tak k riziku mortality u chronického onemocnění ledvin. Circ Res 2015;116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, et al. Sérový trimethylamin-N-oxid silně souvisí s funkcí ledvin a předpovídá výsledek u chronického onemocnění ledvin. PloS One 2016;11:e0141738.

POŽÁDEJTE O DALŠÍ INFORMACE:david.deng@wecistanche.com