Interleukiny, chemokiny a ligandy superrodiny faktoru nádorové nekrózy v patogenezi infekce virem západního Nilu

Abstraktní: West Nile virus (WNV) je patogen přenášený komáry, který může vést k encefalitidě a smrti u citlivých hostitelů. Cytokiny hrají kritickou roli v zánětu a imunitě v reakci na infekci WNV. Myší modely poskytují důkaz, že některé cytokiny nabízejí ochranu proti akutní infekci WNV a pomáhají s odstraňováním virů, zatímco jiné hrají mnohostrannou roli v neuropatogenezi WNV a imunitně zprostředkovaném poškození tkáně. Tento článek si klade za cíl poskytnout aktuální přehled vzorců exprese cytokinů v lidských a experimentálních zvířecích modelech infekcí WNV. Zde nastíníme interleukiny, chemokiny a ligandy superrodiny faktoru nekrózy nádorů spojené s infekcí a patogenezí WNV a popisujeme komplexní role, které hrají při zprostředkování ochrany a patologie centrálního nervového systému během nebo po odstranění viru. Pochopením úlohy těchto cytokinů během neuroinvazivní infekce WNV můžeme vyvinout možnosti léčby zaměřené na modulaci těchto imunitních molekul, abychom snížili neurozánět a zlepšili výsledky pacientů.

Klíčová slova: West Nile virus; cytokiny; interleukiny; chemokiny; ligandy superrodiny tumor nekrotizujícího faktoru; infekční model

Čínská bylina cistanche rostlina-Protinádorová

1. Úvod

West Nile virus (WNV) je pozitivní, jednovláknový RNA virus patřící do japonského sérokomplexu encefalitidy, rodu Flavivirus, čeledi Flaviviridae [1]. Jeho životní cyklus zahrnuje především ptáky a komáry, zatímco lidé, koně a další obratlovci jsou považováni za náhodné hostitele [2]. Genom WNV je přeložen do jediného polypeptidu a ko- a posttranslačně zpracován na deset proteinů: tři strukturální (kapsida C, membránový prekurzor prM a obal E), které tvoří virion; sedm nestrukturálních proteinů (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B a NS5) zapojených do virového replikačního cyklu, úniku vrozené imunity hostitele a patogeneze WNV [3]; a jeden peptid 2K, který hraje roli při přeskupování cytoplazmatických membrán a Golgiho přenosu proteinu NS4A [4]. Citlivost k WNV je mezi hostiteli velmi variabilní [5]. Většina infekcí WNV u lidí je buď asymptomatická, nebo mírná, projevuje se bolestí hlavy, slabostí a/nebo horečkou [6]. U malého procenta pacientů infikovaných WNV (méně než 1 % [7]) se však vyvine neuroinvazivní onemocnění, včetně meningitidy, encefalitidy nebo akutní ochablé paralýzy, u nichž v 10–30 % případů nastává smrt [8,9]. . Dlouhodobé fyzické a neurokognitivní následky, včetně slabosti, únavy, myalgie, ztráty paměti nebo sluchu, deprese a motorické dysfunkce, se mohou také objevit u 30 až 60 % pacientů, u kterých se rozvine klinické onemocnění [9–11]. Ačkoli je v současnosti považována za zoonotické onemocnění s nejvyšší prioritou pro populaci USA [12], neexistují žádné standardní pokyny pro léčbu mimo podpůrnou péči, ani není k dispozici lék nebo vakcína schválená FDA pro léčbu nebo prevenci neuroinvazivního onemocnění WNV, respektive [8]. Patogeneze WNV je charakterizována třemi fázemi: (1) časná fáze kožní infekce a rozšíření do lokálních drenážních lymfatických uzlin po kousnutí infikovaným komárem, (2) šíření viru do periferních orgánů a (3) invaze centrální nervový systém (CNS) [13]. V boji proti invazi WNV savčí hostitel mobilizuje tři obranné linie: kůži a vrozenou imunitu v časné fázi, po níž následuje adaptivní (humorální a buněčná) imunita v pozdějších fázích [13,14]. Cytokiny jsou signální proteiny, které jsou exprimovány mnoha imunitními a neimunními savčími buňkami (obrázek 1). Jejich indukce a regulace jsou úzce spojeny s replikací WNV během časné fáze infekce [15–20]. I když se podílejí na všech třech liniích obrany proti WNV, přispívají také k imunitně zprostředkovanému poškození tkáně v mozku. Mezi těmito cytokiny jsou hlavními hráči v imunitě proti WNV interleukiny (IL), chemokiny a superrodina tumor nekrotizujícího faktoru (TNFSF), jak dokazuje profilování transkriptomů buněk a tkání infikovaných WNV pomocí DNA mikročipů nebo sekvenování RNA [21]. Několik přehledů objasnilo jejich roli u flavivirových infekcí obecně [22–24] a u specifických flavivirových onemocnění, včetně virů dengue [25,26] a Zika [27]. Blízce příbuzné flaviviry vyvolávají u svých hostitelů různé imunomodulační profily [28–30] a odlišně antagonizují antivirové dráhy [31]; zdá se však, že patogeneze WNV má ve srovnání s jinými neurotropními viry jedinečné aspekty [28,32], které budou diskutovány v tomto přehledu. Proto je důležité zabývat se úlohou cytokinů ve specifickém kontextu infekce WNV.

Obrázek 1. Buněčné cíle viru West Nile a odpovídající cytokinová odpověď u savců. Ilustrace byla vytvořena na Biorender.com. Zkratky: BAFF: B-buněčný aktivační faktor; FasL: Fas ligand; TNF-: tumor necrosis factor -, TRAIL: TNF-příbuzný ligand indukující apoptózu.

Přibývá důkazů, že imunitní odpověď hostitele, řízená cytokiny, hraje klíčovou roli v patogenezi WNV a výsledku onemocnění. Za prvé, klinická data podporují, že různé profily cytokinů v závislosti na pohlaví [33], zdravotním stavu [34] a lidských polymorfismech v těchto genech kódujících imunitu [35–37] korelují s různými výsledky infekce, a tak podněcují použití souvisejících biomarkerů k predikci závažnosti onemocnění WNV v klinickém prostředí [33]. Za druhé, použití cytokinů jako agonistů nebo blokování jejich účinků farmaceutickými nebo genetickými prostředky na myších modelech prokázalo jejich schopnost zcela změnit fenotypy onemocnění souvisejících s WNV [16,38–49]. Lepší pochopení účasti cytokinů v patogenezi WNV proto může nejen pomoci optimalizovat diagnózu a prognózu, ale také vést výzkum imunomodulačních strategií k léčbě neurologického onemocnění vyvolaného WNV. V tomto přehledu shrnujeme poznatky z klinických studií a také experimenty provedené v průběhu posledních dvou desetiletí s použitím in vitro a in vivo modelů infekce WNV k rekapitulaci IL, chemokinů a ligandů TNFSF, které se účastní infekce WNV, indikují ty, které jsou známé Patogeneze WNV a identifikovat kandidáty, kteří potřebují další výzkum, aby se odhalila jejich vhodnost jako terapeutických cílů.

Výhody cistanche tubulosa-Antitumor

2. Interleukiny (IL) u infekce WNV

IL jsou proteiny, které modulují buněčný růst, diferenciaci a aktivaci během antivirové odpovědi [50]. WNV indukuje uvolnění alespoň 22 IL u savčích hostitelů (tabulka S1). K dnešnímu dni IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 a IL{{ 9}} byly přímo zkoumány (tabulka 1), zatímco o zbývajících IL účastnících se imunitní odpovědi na infekci WNV je k dispozici jen málo informací. Tabulka 1. Souhrn interleukinů, chemokinů, chemokinových receptorů a ligandů tumor nekrotizujících faktorů spouštěných po infekci západonilským virem (WNV), jejichž patogeneze byla studována na myších modelech in vivo.

2.1. Rodina Interleukin{2}}

V současné době je 11 cytokinů považováno za členy IL-1 rodiny: IL-1 , IL-1 , antagonista IL-1 receptoru [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36, IL-36, IL-36, IL-36ra, IL-37, a IL-38 [113,114]. Mezi nimi IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] a IL-33 [118] je známo, že se uvolňují v reakci na infekci WNV.

IL-1 je extrémně silný zánětlivý cytokin, který se spouští v reakci na infekci WNV in vitro i in vivo, na periferii a v CNS (tabulka S1). Role IL-1 v infekci WNV byla studována především prostřednictvím myších modelů s deficitem IL-1R1 a neschopných reagovat na IL-1 , IL-1 nebo IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. Signalizace IL-1R1 poskytla myším ochranu proti onemocnění a úmrtnosti WNV [16]. Během časné WNV encefalitidy kontroloval IL-1R1 virovou replikaci a následnou apoptózu v neuronech [16,115]. Dále IL-1 řídil infiltraci leukocytů, stejně jako odpovědi T buněk v CNS [54,66,115] a omezoval zánět downregulací prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IL-6 [16] a chemokiny, jako je CCL2 a CCL5 [16,51,54]. Intrakraniální injekce WNV u myší divokého typu C57BL/6 vedla k paradoxním výsledkům týkajícím se přímého účinku IL-1 na virovou replikaci v mozku. Zatímco IL-1 v některých studiích přímo neovlivnil replikaci viru v CNS [51,53,115], v jiné studii bylo zjištěno, že IL-1 zprostředkovává omezení viru vnitřního CNS [16]. Rozdíly mezi těmito studiemi navzdory použití stejného modelu infekce by mohly být částečně vysvětleny rozdíly ve virových kmenech použitých k infekci myší. Vzorce exprese prozánětlivých IL-1 a protizánětlivých IL-1ra cytokinů a jejich role během infekce WNV stále nejsou jasné. V lidských sérech byla exprese IL-1ra variabilní u presymptomatických a asymptomatických dárců infikovaných WNV [29], ale během akutní infekce WNV byla zvýšena [16,34]. Zatímco žádná studie na lidech dosud neuvedla regulaci IL-1 během přirozené infekce WNV, modulace IL-1 během infekce WNV se mezi studiemi používajícími experimentální modely liší (tabulka S1). IL-1 je klíčovým hráčem v časné, akutní a těžké patogenezi WNV. IL-1 je skutečně jedním z prvních cytokinů detekovaných po kousnutí infikovaným komárem na myších modelech [22,62,119]. Dále tato cytokiny zprostředkovaná migrace epidermálních dendritických buněk (DC) a Langerhansových buněk z epidermis do lokálních drenážních lymfatických uzlin [22,62,119]. V myších mozcích byl IL-1 secernován během akutní fáze, především infiltrujícími/rezidenčními makrofágy [54,63] a ještě později během zotavení, především astrocyty [63]. Současné důkazy ukazují, že IL-1 hraje při onemocnění vyvolaném WNV dvojí roli, protože je protektivní během akutní fáze a dlouhodobě řídí neurologické následky. Myši postrádají jak IL{70}} signalizaci, tak speck-like protein spojený s apoptózou obsahující C-terminální kaspázovou rekrutační doménu (ASC), která indukuje kaspázovou -1-závislou aktivaci zánětu a IL{{76} } bylo zjištěno, že zvyšují titry viru WNV a závažnost onemocnění specificky v CNS [16,51]. Dále u lidí s anamnézou asymptomatické nebo těžké infekce WNV byla snížená indukce IL-1 v jejich mononukleárních buňkách periferní krve a makrofázích charakteristickým znakem těžkého onemocnění [94]. U dárců krve, kteří měli po rutinním krevním screeningu pozitivní test na WNV RNA, byl IL-1 v plazmě upregulován po dobu šesti měsíců po jejich počátečním darování krve a nepřímo koreloval se zátěží WNV RNA [16]. U myší taková setrvalá nadměrná exprese IL-1, indukovaná specificky NOD-like receptor-pyrin-obsahující proteiny 3 (NLRP3) zánětlivého štěpení v astrocytech po období zotavení WNV encefalitidy [16,22,63,119], vedlo k defektnímu prostorovému učení a synaptické obnově [53,63]. Nesprávná aktivace zánětu NLRP3 a sekrece IL-1 v mozku je tedy v současnosti považována za pravděpodobný mechanismus pro rozvoj dlouhodobých neurologických následků po infekci WNV [120]. IL-18 je také prozánětlivý cytokin produkovaný po aktivaci zánětu [121,122]. WNV infekce lidských primárních DC derivovaných z monocytů nebo transformované lidské neuroblastomové buněčné linie (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) nezvýšila produkci IL{107}} [52,117]. Nicméně IL{110}} byl upregulován ve slezině a plicních tkáních myší infikovaných WNV [76]. Předpokládá se, že IL{113}} k další imunopatogenezi DENV [123], ale dosud nebyly provedeny žádné výzkumy, které by to otestovaly během infekce WNV. Další člen rodiny IL-1, IL-33, byl upregulován ve slezinných makrofázích myší infikovaných WNV [118]. Signalizace IL-33 prostřednictvím receptoru ST2 může vyvolat prozánětlivé a protizánětlivé reakce [124,125]. Obecně platí, že u virových infekcí je IL-33 považován za protektivní činidlo, protože zvyšuje odpovědi CD8+ T buněk [126] a zmírňuje virovou encefalitidu snížením exprese iNOS v CNS [127].

S tímto pochopením by tedy podpora aktivity nebo produkce tohoto cytokinu během infekce WNV mohla představovat terapeutické výhody. Je zapotřebí více práce pro zkoumání funkcí tohoto cytokinu v kontextu infekce WNV.

Superman byliny cistanche-Anti-zánětlivé

2.2. Interleukin 6 rodina

IL-6 je pleiotropní cytokin zapojený do mnoha biologických procesů, včetně imunitních reakcí, hematopoézy, kostního metabolismu a embryonálního vývoje [128]. Je to jeden z nejdůležitějších cytokinů během virové infekce [129] a studie využívající různé experimentální modely popisují změny IL-6 během infekce WNV (tabulka S1). Studie lidských cytokinů po infekci WNV vysoce naznačují důležitou roli IL-6. Akutní infekce u lidí by mohla vyvolat vysokou syntézu IL-6 v CSF [130] a séru [130,131] pacientů s horečkou WNV a neuroinvazivním onemocněním WNV. Dále v jiné studii byly hladiny IL{10}} v séru u zdravých viremických jedinců nižší než u neinfikovaných jedinců před a po sérokonverzi IgM [124]. Prodloužená exprese IL-6 byla hlášena v séru jedinců, kteří po symptomatické infekci WNV pociťovali těžkou dlouhodobou únavu [132]; dosud však nebyly provedeny žádné studie, které by podpořily kauzální vztah mezi hladinami IL{16}} a závažností onemocnění souvisejícího s WNV u lidí. Jediná studie in vivo zkoumala zapojení IL-6 do infekce WNV [67] a popsala, že když byly infikovány WNV, myši s deficitem IL-6-vykazovaly podobnou mortalitu jako myši divokého typu [67]. . Je zapotřebí další práce, aby se objasnilo, zda je to způsobeno malou rolí tohoto cytokinu při infekci WNV nebo specifickými experimentálními podmínkami použitými v této studii

2.3. Rodina Interleukin 17

V současné době představuje 6 zánětlivých cytokinů rodinu IL-17, konkrétně IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E a IL-17F [133]. Mezi nimi je IL-17A, prozánětlivý cytokin, upregulován in vitro [43] a in vivo [43,76,85] po infekci WNV (tabulka S1). U lidí byly při absenci příznaků zjištěny zvýšené hladiny IL-17 u jedinců infikovaných WNV ve srovnání s hladinami od neinfikovaných dárců krve [29]. Naopak velmi nízké sérové ​​hladiny IL-17A, stejně jako úplná absence exprese IL-17A v mozkomíšním moku [130], byly nalezeny jak u pacientů s febrilním, tak neuroinvazivním onemocněním. U čtyř sérologicky potvrzených pacientů s WNV s přetrvávajícími postinfekčními příznaky nebylo možné detekovat žádné zvýšení IL-17 [125]. Tato zjištění, která naznačují souvislost mezi expresí IL{26}}A a příznivým výsledkem lidské infekce WNV, jsou podpořena jednou studií in vivo na myších, ve které bylo zjištěno, že IL-17A usnadnil odstranění WNV indukcí exprese genů cytotoxických mediátorů a podpora cytotoxicity CD8+ T buněk [43].

2.4. Rodina interleukinu 12

Rodina IL-12 zahrnuje čtyři členy: IL-12, IL-23, IL-27 a IL-35 [134], mezi nimi IL{{6 }} a IL-23 jsou upregulovány in vivo po infekci WNV (tabulka S1). IL-12 se skládá ze dvou kovalentně spojených podjednotek, p40 a p35, které se tvoří v kombinaci s bioaktivním IL-12p70 [134]. IL-23 také obsahuje dvě podjednotky, p19 a p40, přičemž druhá je sdílena s IL-12 [134]. V současné době žádné studie na lidech nezdůrazňují změny IL{20}} po infekci WNV, ale bylo hlášeno, že IL{21}} je vysoce exprimován u presymptomatických a asymptomatických dárců krve infikovaných WNV [29] a nezměněn u symptomatických infikovaných WNV dárci krve během časné fáze infekce [34]. Cytokinové analýzy u jedinců infikovaných WNV potvrdily, že IL-12p70 mohl být nadměrně exprimován v séru měsíce [132] a dokonce roky [135] po infekci. Ke stanovení specifické role každého cytokinu byly použity myši s deficitem jednotlivých podjednotek IL-12 (p35) IL-23 (p19) nebo sdílené podjednotky p40. Zvířata s deficitem IL-12p40 nebo IL-23p19, ale ne IL-12p35, měla snížené navádění leukocytů do mozku a zvýšenou mortalitu, což podporuje význam IL-23 v protektivní infiltraci imunitních buněk a navádění během akutní fáze infekce [82].

Je třeba provést další výzkum, který objasní účast těchto cytokinů během fáze zotavení z infekce WNV.

2.5. Rodina Interleukin 10

Rodina cytokinů IL-10 obsahuje IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 a IL-29 [114], mezi nimiž je exprese IL-10 a IL-22 upregulována v modelech infekce WNV (tabulka S1). Zvýšené hladiny IL-10 byly detekovány v plazmě akutních, viremických [124] asymptomatických dárců krve s diagnózou WNV [29]. Nebyl však nalezen žádný významný rozdíl v IL-10 ve vzorcích séra [130,131] a CSF [130] pacientů s horečkou WNV a neuroinvazivním onemocněním WNV [130]. Genetická nebo farmakologická blokáda signalizace IL-10 pomohla zvýšit přežití po letální expozici WNV u myší [79] a další studie potvrzují patogenní roli IL-10 při akutní infekci WNV. Zaprvé, předchozí senzibilizace na slinné proteiny dodávané vícenásobným kousnutím A. aegypti vedla ke zvýšené expresi IL-10 spojené se zhoršením onemocnění [136]. Za druhé, u myší infikovaných kmenem WNV pocházejícím z křečka korelovala snížená produkce IL-10 s nižší frekvencí perzistence viru ve slezině ve srovnání s myší infikovanou WNV NY99- [78]. Jediná studie zkoumající IL-22 popsala minimální účinek na periferii, ale myši s deficitem IL-22 byly odolnější vůči smrtelné infekci WNV a IL-22 podporoval brzký vstup viru -přenášení neutrofilů do CNS regulací chemotaxe (hlavně prostřednictvím signalizace Cxcr2) na hematoencefalické bariéře (BBB) ​​[42].

3. Chemokiny u infekce WNV

Chemokiny jsou chemotaktické cytokiny, které se vážou na receptory spojené s G proteinem a řídí pohyb buněk během homeostázy a zánětu [114]. Tyto proteiny jsou rozděleny do čtyř podrodin: C chemokin, CC chemokin, CXC chemokin a CX3C chemokin, na základě počtu a umístění konzervovaných N-terminálních cysteinových zbytků [114]. Změny v expresi chemokinů a jejich receptorů byly pozorovány v reakci na infekci WNV u savčích modelů (tabulka S2). Studie zaměřené na receptory chemokinů, včetně Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 a Cx3cr1 na modelech infikovaných WNV, pomohly definovat důležitost chemokinů časově a orgánově specifickým způsobem (tabulka 1). Každý z těchto receptorů však může být vázán na několik chemokinů a dosud existuje jen málo zpráv o účasti chemokinů na infekci WNV, včetně CCL2, CCL7 a CXCL10 (tabulka 1). Přesná důležitost jednotlivých chemokinů během infekce WNV tedy vyžaduje další výzkum.

3.1. CC chemokiny

3.1.1. CCL2, CCL7 a CCL12 (Ccr2 agonisté)

Ccr2 a jeho ligandy hrají důležitou roli v mobilizaci monocytů za zánětlivých podmínek [137] a mohou být indukovány po experimentálních infekcích WNV (tabulka S2). Ccr2 agonista CCL2 je vysoce exprimován během lidských infekcí WNV. Exprese genu CCL2 je upregulována v mozkových tkáních pacientů, kteří podlehnou WNV encefalomyelitidě [56]. V souladu s tím byla produkce CCL2 významně zvýšena v séru pacientů infikovaných WNV [124], přičemž mužští dárci krve měli v post-IgM fázi vyšší hladiny CCL2 než ženské dárce [33]. Zvýšení CCL2 ve fázi sérokonverze IgM bylo dále spojeno se zlepšenými výsledky symptomů po infekci WNV [33,34]. Během infekce WNV aktivace Ccr2 indukovala monocytózu závislou na CCL2 a CCL7, ale ne CCL12, a chránila myši před letální expozicí především regulací hladin krevních monocytů [44]. CCL2-zprostředkovaná migrace monocytů do infikované dermis a drenážní lymfatické uzliny, stejně jako jejich návrat z krve do kostní dřeně a jejich diferenciace na DC během časné fáze u myší infikovaných WNV [89]. CCL2 také zprostředkovával akumulaci zánětlivých monocytů v mozku a jejich diferenciace na mikroglie snižovala přežití, a tak hrála patogenní roli u WNV encefalitidy [90]. V jiné studii s použitím myších modelů se však CCL2 podílel na získávání monocytů pouze částečně a nehrál klíčovou roli v přežití po letální expozici [45]. Naproti tomu nedostatek CCL7 vedl ke zvýšené virové zátěži v mozku, zvýšené mortalitě a opožděné migraci neutrofilů a CD8+ T buněk do CNS [45]. CCL7 byl signifikantně snížen u lidí s horším výsledkem ve srovnání s lidmi s lepším výsledkem v post-IgM fázi [34]. Zatímco úloha CCL2 v patogenezi WNV zůstává nevyřešena, zdá se, že CCL7 má příznivé účinky, které zlepšují výsledek infekce WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4 a CCL5 (Ccr5 agonisté)

CCR5 a jeho interakce s chemokinovými ligandy zprostředkovávají chemotaktickou aktivitu v leukocytech a účastní se hematopoézy a imunitní odpovědi [138]. Chemokiny CCL3, 4 a 5 vázající se na chemokinový receptor Ccr5 nemohly být detekovány v lidských sérech během časné a pozdní fáze infekce [34,124], ale byly silně indukovány v CNS myší po experimentální infekci WNV (tabulka S2). U lidí deficit Ccr5 nepředisponoval k infekci WNV, ale jakmile byli infikováni, pacienti mohli být zvláště náchylní k časným a pozdním klinickým projevům, pokud jejich funkce Ccr5 chyběla nebo byla blokována [35,36,139]. V souladu s těmito zjištěními studie na myších popisují, že nedostatek Ccr5 vedl ke zvýšenému symptomatickému onemocnění a mortalitě po subkutánní infekci WNV, ačkoli Ccr5 nebyl vyžadován pro imunitu zprostředkovanou buňkami na periferii [32,93]. Myši Ccr5-/- infikované WNV měly významně sníženou schopnost rekrutovat antivirové mononukleární buňky specificky do mozku infikovaného WNV, zvýšenou permeabilitu BBB a zvýšené hladiny ligandů Ccr5 [32,93]. Jednotlivé role ligandů Ccr5 zůstávají nejasné, protože nebyly použity žádné modely in vivo, které by řešily jejich příspěvek k patogenezi WNV. Jedna studie in vitro popsala, že indukce CCL5 v reakci na infekci WNV nebyla dostatečná k podpoře transmigrace leukocytů přes endoteliální vrstvu v modelu BBB obsahujícího jak endoteliální buňky, tak astrocyty [140].

3.1.3. CCL19 a CCL21 (Ccr7 agonisté)

Interakce mezi Ccr7 a jeho příbuznými ligandy se účastní indukce zánětlivých reakcí a odpovědí T-buněk [141]. Infekce WNV u myších modelů podporuje, že Ccr7 a ligandy CCL19 a CCL21 by mohly být upregulovány na genových úrovních [64,76,110] a přispívat k rezistenci hostitele proti WNV. Chemokinový receptor Ccr7 byl nezbytný pro přežití po letální expozici WNV u myší [46]. Ccr7 byl dále vyžadován pro infiltraci myeloidních buněk do lymfatických uzlin a omezoval jejich vstup do mozku, napomáhal odstraňování virů a snižoval patologické účinky nadměrné produkce cytokinů [46].

3.2. Chemokiny CXC

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (agonisté Cxcr2)

Cxcr2 hraje neredundantní roli ve zprostředkování přenosu neutrofilů, které jsou považovány za nosiče WNV v krvi [49]. Myši s deficitem Cxcr2 měly podobnou úmrtnost jako myši divokého typu, i když jejich čas do smrti byl zpožděn [49]. Cxcr2 se váže na CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 a CXCL8 [114], které jsou všechny modulovány infekcí WNV (tabulka S2). CXCL8 je upregulován v primárních lidských kulturách infikovaných WNV [88] a buněčných liniích [18,52,57,75,88,98] a také ve vzorcích mozku a míchy z experimentálně infikovaných opic Rhesus (Macaca mulatta) [77]. Geny spojené s produkcí a upregulací CXCL8 byly indukovány u novozélandských bílých králíků (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 je také detekován ve vysokých hladinách u jedinců infikovaných WNV [131,135]. Dále pacienti se závažnějšími symptomy během časné fáze infekce měli signifikantně vyšší expresi CXCL8 v séru ve srovnání s WNV-negativními kontrolami [34]. Tato zjištění naznačují důležitou roli tohoto cytokinu v patogenezi přirozených infekcí u lidí. Dosud však žádné studie in vivo toto pozorování nezkoumaly. To lze vysvětlit nedostatkem skutečných homologů CXCL8 u myší [142], které jsou v současnosti nejpoužívanějšími zvířecími modely pro studium patogeneze WNV.

K překonání tohoto problému bude nutné použít alternativní modely infekce WNV, které mají ortologický gen CXCL8, jako jsou králíci [70,143–146] a subhumánní primáti [77,147].

Co dělá cistanche – Anti- zánětlivé

3.2.2. CXCL9 a CXCL10 (ligandy Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 měsíců) po symptomatické infekci WNV [132]. Přechod CXCL10 od řízení ochranných imunitních reakcí k těm škodlivým vyžaduje další výzkum jako možný terapeutický cíl.

3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 Ligand)

Cxcr4 je nejvíce exprimovaný chemokinový receptor a účastní se buněčné migrace, hematopoézy a buněčného navádění [148]. Změny v expresi Cxcr4 a jeho kanonických ligandů CXCL12 mohou být indukovány po experimentální infekci WNV (tabulka S2), zatímco vzorce jejich exprese u pacientů infikovaných WNV jsou stále nejasné. Současné důkazy z experimentálních infekcí naznačují, že CXCL12 podporuje neurospatogenezi WNV. Exprese CXCL12, která byla zprostředkovaná IL-1 v mikrovaskulatuře CNS [54], omezila vstup T buněk do BBB a zabránila virově specifickým CD8+ T buňkám vyčistit WNV v parenchymu CNS, což má za následek zvýšenou mortalitu na myším modelu infekce [100].

Cistanche deserticola – působí protizánětlivě

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche

【Požádat o víc】E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. Chemokiny CX3C

Chemokin CX3CL1 a jeho receptor CX3CR1 mohou vykazovat prozánětlivé nebo protizánětlivé reakce [149]. Jejich kódující geny byly upregulovány in vivo po infekci WNV u myší B6129PF2 a C57BL6/J [32] a opic Rhesus [77] (tabulka S2). Výzkum na myším modelu nepotvrdil jejich roli, která napomáhá při přežití proti infekci WNV [32].

4. Ligandy superrodiny faktoru nádorové nekrózy

Interakce mezi TNFSF ligandy a jejich příbuznými receptory řídí přežití, proliferaci, diferenciaci a funkce imunitních buněk [111]. Mezi ligandy TNFSF patří TNF- [72,99,103–105], ligand Fas (FasL) [39,76,110], ligand indukující apoptózu související s TNF (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], faktor aktivující B-buňky (BAFF) [112], slabý induktor apoptózy související s TNF (TWEAK) [85], OX40L [117] a člen superrodiny 14 faktoru nádorové nekrózy (LIGHT) [76,150] se podílejí na patogenezi WNV (tabulka S3).

4.1. Tumor Necrosis Factor

TNF-, cytokin s pro- a protizánětlivými vlastnostmi [151], má po infekci WNV u lidí nekonzistentní vzorce exprese. Analýza lidských sér během horečky WNV a neuroinvazivního onemocnění WNV neprokázala žádnou detekovatelnou změnu v expresi TNF [131], ale jiní popisují významnou upregulaci TNF u pacientů infikovaných WNV během akutní fáze [124,130] a dokonce i dlouho poté, co se pravděpodobně virus byly odstraněny imunitním systémem [125]. TNF- byl významně vyšší u jedinců s anamnézou infekce WNV a následným rozvojem chronického onemocnění ledvin ve srovnání se zdravými jedinci [135]. Podle posledních zpráv o lidech téměř všechny studie používající experimentální modely popisují zvýšený TNF- během infekce WNV (tabulka S3). Studie zkoumající význam TNF- v patogenezi infekce WNV naznačují, že tento cytokin má omezenou roli při kontrole infekce WNV v periferních orgánech [38,104], přičemž neexistuje shoda ohledně signální kaskády a příspěvku ke kontrole WNV v CNS (tabulka S3 ). Například signalizace TNF-receptoru 1 (TNF-R1) byla navržena downstream od Toll-like receptoru (TLR)-3, protože nedostatek TLR3 vedl ke zhoršené produkci TNF- během infekce WNV v mikrogliích [67], stejné pozorování se nevyskytlo u DC derivovaných z kostní dřeně [152]. Zatímco v jedné studii měly myši s deficitem TNF-R1 úmrtnost významně vyšší než u myší divokého typu po expozici WNV [104], v jiné studii na stejném modelu byl pozorován opačný jev [67]. První studie naznačila, že interakce TNF s TNF-R1 chránila myši proti infekci WNV regulací migrace zánětlivých buněk do mozku během akutní infekce [104], zatímco druhá studie naznačila, že TNF by mohl být zodpovědný za časnou neuroinvazi WNV v důsledku zvýšená permeabilita BBB [67]. Imunizace myší složkami slinných žláz vedla k časné produkci TNF- po infekci WNV, která byla v souladu se zpožděním infekce CNS a významně nižšími titry mozku WNV ve srovnání s falešně imunizovanými myšmi [153], což naznačuje protektivní roli během WNV encefalitidy. Jiná studie však popsala vyšší hladiny TNF-, které potvrzovaly zvýšenou patogenitu neuroinvazivních variant WNV ve srovnání s neneuroinvazivními variantami u myší [73] a TNF- se podílel na neurotoxicitě vyvolané WNV [52]. Je nutný další výzkum

4.2. TRAIL a FasL

TRAIL a FasL aktivují apoptózu prostřednictvím receptorů buněčné povrchové smrti [111]. Tyto cytokiny jsou upregulovány na genových úrovních pomocí in vivo modelů, včetně myší (tabulka S3). U myších modelů přispívá TRAIL k vyřešení onemocnění [38], zatímco úloha FasL zůstává nepolapitelná [28,39]. U myší zvyšoval genetický deficit TRAIL náchylnost k letální expozici WNV a CD8+ T buňky se potýkaly s obtížemi při odstraňování WNV z neuronů [38]. WNV-indukovaná exprese Fas v neuronech, funkční FasL byl vyžadován k ochraně myší C57BL/6 s deficitem IFN před letální infekcí WNV a CD8+ T buňky využívaly FasL k omezení infekce WNV v neuronech [39]. Jiná studie s použitím stejných myší s deficitem Fas nebo FasL však nezjistila rozdíly v mortalitě nebo virové zátěži v mozku [28]. Nekonzistentní výsledky z těchto studií lze přičíst rozdílům ve virových kmenech (kmen WNV 3000.0259 [39] versus kmen WNV Sarafend [28]) a také cestě infekce zvířat (tlapka [39] versus intravenózní cesta [28]) .

4.3. CD40L

CD40L je modulátorem široké škály humorálních a buněčných imunitních odpovědí [111] a je regulován infekcí WNV v mozku myší [64]. U myší byly interakce CD40-CD40L vyžadovány pro ochranu před letální expozicí WNV, účinnou produkci protilátek B buňkami a migraci T-buněk přes BBB [40]. I když existují důkazy naznačující roli CD40L v infekci WNV, je zapotřebí více výzkumu.

4.4. BAFF

BAFF je nutný pro přežití periferních B-buněk a homeostázu a je upregulován u myších neutrofilů a DC po stimulaci WNV [112]. Signalizace BAFF byla zásadní pro přežití proti letální infekci WNV u myší [41]. BAFF z DC, nikoli neutrofily, pomohl udržet nebo podpořit humorální reakce B-buněk na WNV, protože reakce protilátek specifických pro WNV byly sníženy u myší bez exprese BAFF na DC [112]. Kromě toho myši s deficitem BAFF receptoru byly citlivé na infekci WNV, ale mohly si vyvinout trvalou protektivní imunitu, když byly léčeny imunitním sérem z myši divokého typu s protilátkami proti WNV [41].

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

5. Závěry

Charakterizace cytokinů představuje hlavní pokrok v našem chápání celkové regulace imunitních odpovědí řízených WNV. Cytokinová signalizace IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L a BAFF chrání před akutní infekcí WNV u myší; IL-10 a IL-22 pomáhají při patogenitě WNV; IL-6 a IL{10}} neměly během infekce žádný zjevný účinek; a role CCL2, TNF- a FasL zůstávají nepolapitelné. Určení přesné funkce konkrétního cytokinu může být náročné a podtrhuje nejdůležitější zprávy z tohoto přehledu: Za prvé, biologický kontext, jako je buněčný zdroj, cíl, fáze imunitní reakce a přítomnost nebo nepřítomnost dalších cytokiny ovlivňují jejich expresní vzor a funkci. Experimentální podmínky, které se ve studiích liší, jako jsou virové kmeny nebo pasáže, laboratorní vyšetřovací techniky a časové body odběru vzorků, mohou také vysvětlit nekonzistentní, někdy paradoxní výsledky týkající se rolí cytokinů během infekce WNV. Za druhé, výsledky infekce WNV nezávisí pouze na virové clearance, ale také na rozsahu zánětlivé odpovědi vyvolané cytokiny. Infekce WNV u lidí a laboratorních zvířat poskytují důkaz, že prozánětlivé cytokiny, jako je IL-1, TNF-, IL-12p70, CXCL10 a IL-6, mohou být chronicky zvýšeny po WNV je vymazáno. To naznačuje, že účinná léčba proti WNV neuroinvazivnímu onemocnění by měla zahrnovat protizánětlivé léky k léčbě exacerbované zánětlivé reakce během akutní fáze a k prevenci dlouhodobých neurologických následků, protože tyto cytokiny jsou spojeny s neuronálním poškozením u několika neurodegenerativních onemocnění [154]. . Budoucí studie jsou zásadní pro pochopení toho, jak může regulace těchto cytokinů zlepšit průběh nemoci. Toho lze dosáhnout studiem existujících léků nebo malých molekul proti výše uvedeným cytokinům, stejně jako vývojem nových terapeutik, která interferují s těmito cytokinovými cestami. Konečně tento přehled zdůrazňuje potřebu dalšího výzkumu těchto cytokinů, s ohledem na biologický význam, který si zachovávají, což pomůže identifikovat imunomodulační terapeutické cíle proti neuroinvazivnímu onemocnění WNV. Například by měly být vyvinuty alternativní infekční modely pro studium CXCL8, které dosud brání nedostatek skutečných homologů u krys a myší. K pochopení jejich příspěvku k imunopatogenezi infekce WNV je zapotřebí více práce zaměřené na rozebrání rolí důležitých cytokinů uvedených v klinických studiích na lidech, jako jsou IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 a CCL20.

Reference

1. Komory, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Organizace, exprese a replikace genomu Flaviviru Rice, CM. Annu. Microbiol. 1990, 44, 649-688. [CrossRef]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Přenos západonilského viru a ekologie u ptáků. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Innate Immune Evasion Mediated Flaviviridae Non-Strukturální proteiny. Viry 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Regulované štěpení u viru West Nile NS4A-2K-NS4B Junctions hrají hlavní roli při přeskupování cytoplazmatických membrán a Golgiho obchodování s proteinem NS4A. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [CrossRef]

5. Samuel, Genetická variabilita hostitele CE a vnímavost viru West Nile. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Současné chápání klinických projevů viru západního Nilu, imunitních reakcí, neuroinvaze a imunoterapeutických důsledků. Patogeny 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Infekční, Z.; Služby, H.; Collins, F. West Nile Virus: Review of the Literature. JAMA 2013, 310, 308–315. [CrossRef]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Léčba západonilské encefalitidy: neobvyklá komplikace viru západonilské horečky. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbidita, mortalita a dlouhodobé následky virové choroby západního Nilu v Québecu. Epidemiol. Infikovat. 2018, 146, 867–874. [CrossRef]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Dlouhodobé neurologické změny vyvolané virem západního Nilu: Srovnání pacientů a modelů hlodavců. Chování mozku. Immun. Zdraví 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Miller, VE; Garcia, MN; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Dlouhodobé neurologické výsledky u pacientů infikovaných virem západního Nilu: observační studie. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Winters, A.; Kim, D.; Catalano, R.; a kol. Snížení rozpustného CD163, látky P, programované smrti 1 a zánětlivých markerů: Fáze 1B studie aprepitantu u dospělých infikovaných HIV-1-. AIDS 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Suthar, MS; Diamond, MS; Gale, M., Jr. Západonilská virová infekce a imunita. Nat. Microbiol. 2013, 11, 115–128. [CrossRef]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Role CD8 + T buněk při kontrole infekce virem západního Nilu. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS Infekce virem západního Nilu blokuje zánětlivou odezvu a kostimulační kapacitu T buněk u lidských dendritických buněk derivovaných z monocytů. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [CrossRef]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahník, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brazílie, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, MP; Norris, PJ; a kol. IL-1 Signalizace podporuje CNS-vnitřní imunitní kontrolu infekce virem západního Nilu. PLoS Pathog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

17. Martina, VČELA; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN zvyšuje infekci buněk glykosylovaným západonilským virem in vitro a replikace viru v lidských dendritických buňkách indukuje produkci IFN- a TNF-. Virus Res. 2008, 135, 64–71. [CrossRef]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR West Nile Virus zeslabuje aktivaci primárních lidských makrofágů. Viral Immunol. 2008, 21, 78–82. [CrossRef]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Indukce virově specifické efektorové imunitní odpovědi omezuje replikaci viru a vážnou nemoc u myší infikovaných kmenem Eg101 nesmrtelného viru západonilského viru. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 178. [CrossRef]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Diferenciální reakce lidských mozkových buněk na infekci virem západního Nilu. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [CrossRef]

21. Kosch, R.; Delarocque, J.; Claus, P.; Becker, SC; Jung, K. Profily genové exprese v neurologických tkáních během infekce virem West Nile: Kritická metaanalýza. BMC Genom. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Časová role cytokinů v ochraně a patogenezi flavivirů. Curr. Clin. Microbiol. Rep. 2019, 6, 25–33. [CrossRef]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flaviviry: Vrozená imunita, aktivace zánětu zánětu, smrt zánětlivých buněk a cytokiny. Přední. Immunol. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

24. Bardina, SV; Lim, JK Role chemokinů v patogenezi neurotropních flavivirů. Immunol. Res. 2012, 54, 121–132. [CrossRef]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Markers of Dengue Severity: A Systematic Review of Cytokines and Chemokines. J. Gen. Virol. 2016, 97, 3103–3119. [CrossRef]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Nejdůležitější pro imunopatogenezi dengue: zesílení závislé na protilátkách, cytokinová bouře a další. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [CrossRef]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Virus Zika v oku cytokinové bouře. Eur. Cytokine Netw. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Exocytóza a cytolytické mechanismy zprostředkované Fas uplatňují ochranu před encefalitidou u myší vyvolanou virem západonilské horečky. Immunol. Cell Biol. 2004, 82, 170–173. [CrossRef]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Diferenciální vzor rozpustných imunitních markerů u asymptomatických infekcí horečkou dengue, západonilskou horečkou a virem Zika. Sci. Rep. 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Příspěvek modelů hlodavců k patologickému hodnocení flavivirových infekcí centrálního nervového systému. Oblouk. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [CrossRef]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Young, E.; Baric, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: Cíl antagonismu neurotropních flavivirů. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. Sklo, WG; Lim, JK; Cholera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Chemokinový receptor CCR5 podporuje přenos leukocytů do mozku a přežití při infekci virem západního Nilu. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Pohlavní rozdíly v produkci cytokinů po infekci virem západního Nilu: Důsledky pro manifestaci symptomů. Patog. Dis. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, CA; Sum, J.; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Rozdíly v časné produkci cytokinů jsou spojeny s rozvojem většího počtu příznaků po infekci virem západního Nilu. J. Infect. Dis. 2016, 214, 634–643. [CrossRef]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Genetický nedostatek chemokinového receptoru CCR5 je silným rizikovým faktorem pro symptomatickou infekci virem západního Nilu: Metaanalýza 4 kohort v americké epidemii. J. Infect. Dis. 2008, 197, 262–265. [CrossRef]

36. Sklo, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM Nedostatek CCR5 zvyšuje riziko symptomatické infekce virem západního Nilu. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [CrossRef]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Mark, L.; Richard, B. Asociace mezi alelami inhibičního faktoru migrace makrofágů (MIF) a encefalitidou viru West Nile. Cytokin 2016, 78, 51–54. [CrossRef]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Green, S.; Bosch, I.; Diamond, MS CD8+ T-buňky používají TRAIL k omezení patogeneze viru West Nile kontrolou infekce v neuronech. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Interakce Diamond, MS Fas Ligand přispívají k CD8 + T-buňkami zprostředkované kontrole infekce virem West Nile v centrálním nervovém systému. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [CrossRef]

40. Sitati, E.; McCandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-Interakce s ligandem CD40 podporují přenos CD8 + T buněk do mozku a ochranu proti encefalitidě viru západonilské horečky. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [CrossRef]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Young, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Diamond, MS; Gale, M.; Clark, EA Ochrana myší s deficitem zralých B-buněk před infekcí virem West Nile pomocí pasivní a aktivní imunizace. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Brána, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; a kol. IL-22 Signalizace přispívá k patogenezi západonilské encefalitidy. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paul, A.; Dai, J.; Brána, D.; Lowery, J.; Stokić, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Město, T.; a kol. Interleukin-17A podporuje cytotoxicitu CD8+ T buněk, aby usnadnil odstranění viru západního Nilu. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM Chemokinový receptor CCR2 je kritický pro akumulaci monocytů a přežití u encefalitidy viru západonilské horečky. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [CrossRef]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Sum, J.; Charo, IF; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Diferenciální role chemokinů CCL2 a CCL7 v monocytóze a migraci leukocytů během infekce virem západního Nilu. Physiol. Chovej se. 2015, 195, 4306–4318. [CrossRef]

46. ​​Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokinový receptor Ccr7 omezuje fatální encefalitidu viru západonilské horečky. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Lin, E.; Zhang, B.; Luster, AD; Tollett, J.; Samuel, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 řídí CD8 + nábor T-buněk a kontrolu encefalitidy způsobené virem West Nile. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diamond, MS; Klein, RS CXCR3 zprostředkovává oblast specifického obchodování s antivirovými T buňkami v centrálním nervovém systému během encefalitidy virem západonilské horečky. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [CrossRef]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Brown, ČR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Paradoxní role neutrofilů v patogenezi viru západního Nilu. J. Infect. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [CrossRef]

50. Brocker, C.; Carpenter, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Evoluční divergence a funkce rodiny genu lidské Acyl-CoA thioesterázy (ACOT). Hučení. Genom. 2010, 4, 411–420. [CrossRef]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasom Adapter Protein Apoptosis Associated Speck-like Protein Contenting CARD (ASC) je kritická pro imunitní odpověď a přežití u encefalitidy viru západonilské horečky. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, VR Pro-zánětlivé cytokiny odvozené z buněk SK-N-SH infikovaných virem West Nile (WNV) zprostředkovávají neuroinflamatorní markery a neuronální smrt. J. Neuroinflflamm. 2010, 7, 73. [CrossRef]

53. Soung, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Přeprogramování dospělých nervových kmenových buněk omezuje neurokognitivní zotavení po virové encefalitidě udržováním prozánětlivého stavu. Chování mozku. Immun. 2022, 99, 383–396. [CrossRef]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1Signalizace R1 reguluje lokalizaci a osud T buněk zprostředkovanou CXCL12- v CNS během encefalitidy virem West Nile. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotný, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modelování patogenity viru West Nile a Usutu v lidských nervových kmenových buňkách. Viry 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antony, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Peeling, J.; a kol. Neurozánět vyvolaný virem West Nile: Gliální infekce a neurovirulence zprostředkovaná kapsidovým proteinem. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [CrossRef]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Alexander, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; a kol. Identifikace genů kritických pro odolnost vůči infekci virem západonilské horečky pomocí analýzy RNA-Seq. Viry 2013, 5, 1664–1681. [CrossRef]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, MN; Murray, KO; Blish, CA; Montgomery, RR Přirozená odezva zabíječských buněk na virus západonilské horečky u mladých a starých jedinců s nebo bez předchozí infekce. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Green, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukin-1 Signalizace v dendritických buňkách indukuje antivirové odezvy interferonu. mBio 2018, 9, e00342-18. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Hall, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetics of the West Nile Virus indukované transkripty vybraných cytokinů a Toll-like receptorů v mononukleárních buňkách koňské periferní krve. Vet. Res. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelon, J.; Suen, WW; Wang, W.; Hall, RA; Bowen, RA Mikrobiální patogeneze Charakterizace neletální infekce virem West Nile (WNV) u koní: Subklinická patologie a vrozená imunitní odpověď. Microb. Patog. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, GM; Johnston, LJ; King, NJC Interleukin-1, ale nikoli faktor nekrózy nádorů, se podílí na migraci Langerhansových buněk z kůže u myší C57BL/6 vyvolané virem West Nile. J. Investig. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vašek, MJ; Vollmer, LL; Sun, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrocyty snižují neurogenezi dospělých během virem indukované dysfunkce paměti prostřednictvím interleukinu-1. Nat. Immunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, VR Integrovaná analýza mikroRNA a jejich cílů souvisejících s onemocněním v mozku myší infikovaných virem západního Nilu. Virologie 2014, 452–453, 143–151. [CrossRef]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; a kol. Transkriptomické analýzy odhalují diferenciální genovou expresi imunitních cest a cest buněčné smrti v mozcích myší infikovaných virem západního Nilu a virem Chikungunya. Přední. Microbiol. 2017, 8, 1556. [CrossRef]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. Mutantní kmen viru západonilského viru NS4B-P38G indukuje adaptivní imunitu prostřednictvím závislých a nezávislých signálních cest TLR7-MyD88-. Vaccine 2013, 31, 4143–4151. [CrossRef]

67. Wang, T.; Město, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like Receptor 3 zprostředkovává vstup západonilského viru do mozku a způsobuje smrtící encefalitidu. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [CrossRef]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Tkáňově specifický transkripční profil cytokinových a chemokinových genů spojených s kontrolou flavivirů a neletální neuropatogenezí u králíků. Virologie 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Quick, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Aktivace vnitřních imunitních odpovědí a mikrogliální fagocytóza v ex vivo kultivačním modelu míšního řezu infekce virem západního Nilu. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. West Nile Virus Challenge mění transkripční profily vrozených imunitních genů v králičích mononukleárních buňkách periferní krve. Přední. Vet. Sci. 2015, 2, 76. [CrossRef]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Kinetika prozánětlivých cytokinů v myších peritoneálních makrofázích infikovaných obaleným proteinem glykosylovaným nebo neglykosylovaným virem západního Nilu. Virus Res. 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Kmen viru západního Nilu pocházející z křečka je vysoce oslabený a indukuje diferenciální prozánětlivou cytokinovou odpověď ve dvou myších buněčných liniích. Virus Res. 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, viceprezident; Gore, MM Neutralizační úniková varianta západonilského viru spojená se změněnou periferní patogenitou a diferenciálním cytokinovým profilem. Virus Res. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, MR; Soong, L.; Wang, T. δd T buňky podporují zrání dendritických buněk během infekce virem západního Nilu. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Missé, D.; Lévêque, N.; Bodet, C. Vrozená imunitní odpověď primárních lidských keratinocytů na infekci virem West Nile a její modulaci slinami komárů. Přední. Buňka. Infikovat. Microbiol. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. Peňa, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Multiplexní digitální mRNA profilování zánětlivé odezvy v západním Nilu švýcarského modelu myši Webster. PLoS Negl. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [CrossRef]

77. Maximová, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; a kol. Virová infekce CNS narušuje imuno-neurálně-synaptickou osu indukcí pleiotropní genové regulace odpovědí hostitele. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; a kol. Izolát západonilského viru pocházející z křečka indukuje u myší přetrvávající renální infekci. PLoS Negl. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. Bai, F.; Město, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Brána, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Signalizační blokáda kontroluje infekci virem myšího západonilského viru. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. Mutantní kmen viru západonilského viru NS4B-P38G indukuje buněčné vnitřní vrozené cytokinové odpovědi v lidských monocytárních a makrofágových buňkách. Vaccine 2015, 33, 869–878. [CrossRef]

81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Green, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; a kol. Myší model chronické virové choroby západního Nilu. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Město, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Toll-like Receptor 7 zmírňuje letální západonilskou encefalitidu prostřednictvím interleukinu 23-závislé imunitní buněčné infiltrace a navádění. Imunita 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Toll-like Receptor 7-indukovaná imunitní odpověď na kožní infekci virem západního Nilu. J. Gen. Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; a kol. Peli1 usnadňuje replikaci viru a podporuje neuroinflamaci během infekce virem West Nile. J. Clin. Vyšetřování. 2018, 128, 4980–4991. [CrossRef]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, KL virem indukované transkripční změny v mozku zahrnují diferenciální expresi genů spojených s interferonem, apoptózou, interleukinem 17 receptorem A a glutamátovou signalizací, stejně jako upregulaci TRNA syntetáz specifickou pro Flavivirus. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. Bourgeois, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Holič, DS; Dlouhá analýza exprese genu MT v thalamu a mozku koní experimentálně infikovaných virem západonilské horečky. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB West Nile Virus Encefalitis: Sekvenční histopatologické a imunologické události v myším modelu infekce. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonathan, N.; King, C. Microarray analýza genové exprese v epitelu lidského retinálního pigmentu infikovaného virem západního Nilu. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, AM; King, NJC urychlila diferenciaci dendritických buněk z migrujících monocytů kostní dřeně Ly6C Lo při časné dermální infekci virem západního Nilu. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [CrossRef]

90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, IL; King, NJC Ly6c+ „Zánětlivé monocyty“ jsou mikrogliální prekurzory získávané patogenním způsobem u encefalitidy viru západonilské encefalitidy. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [CrossRef]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Definování chemokinového základu pro získávání leukocytů během virové encefalitidy. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [CrossRef]

92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Šíření západonilského viru a diferenciální chemokinová odezva v centrálním nervovém systému myší: Role v patogenních mechanismech encefalitidy. Přeshraniční. Emerg. Dis. 2020, 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 omezuje kortikální virové zátěže během infekce centrálního nervového systému virem západního Nilu. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Ty, F.; Děvín, L.; Raddassi, K.; Garcia, MN; Murray, KO; Bolen, ČR; a kol. Systems Immunology odhaluje markery náchylnosti k infekci virem západonilské horečky. Clin. Vaccine Immunol. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brazílie, MM; Blahník, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. A Systems Biology Approach odhaluje, že tkáňový tropismus k viru západního Nilu je regulován antivirovými geny a vrozenými imunitními buněčnými procesy. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]