Pohledy do patogeneze neurodegenerativních onemocnění: Zaměření na mitochondriální dysfunkci a oxidační stres, část 5

7.2. Zaměření na oxidační stres a mitochondriální dysfunkci u Parkinsonovy choroby

V současnosti předepisovaná léčba PD je levodopa s 1-inhibitory dekarboxylázy aminokyselin, agonisté dopaminu (pramipexol, ropinirol, rotigotin), inhibitory MAO-B (selegilin, rasagilin), inhibitory katechol-O-methyltransferázy (entakapon) a anticholinergika [415], zatímco refrakterní případy mohou podstoupit chirurgické procedury hluboké mozkové stimulace.

Katechol je silný neurotransmiter, který podporuje přenos nervových signálů, který hraje zásadní roli v lidských kognitivních funkcích, jako je paměť, učení a myšlení. Mnoho studií ukázalo, že katechol a paměť spolu úzce souvisí.

Podle výzkumu se katechol objevuje hlavně v mozkové kůře, hipokampu a cingulárním gyru v lidském mozku, což jsou základní oblasti lidského poznání. Proto nedostatek a nedostatek katecholu povede k poklesu kognitivních a paměťových schopností lidí.

Kromě toho může katechol také podporovat vytváření a ukládání dlouhodobé paměti, což nám může pomoci lépe si zapamatovat učební obsah, zkušenosti a pocity, a tím prohloubit naše chápání světa, zlepšit naši schopnost myšlení a kreativitu a podpořit úspěch v naše kariéry a životy.

Některé studie z posledních let navíc zjistily, že katechol má nejen významný vliv na funkci lidské paměti, ale může také pomoci lidem při prevenci a léčbě některých neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Proto bychom měli jíst více potravin bohatých na katecholy, jako je čaj, kakao, rozinky atd., a udržovat dobré životní a stravovací návyky, abychom chránili náš mozek a podporovali kognitivní a paměťové schopnosti.

Stručně řečeno, katecholy a paměť jsou neoddělitelně spojeny. Měli bychom si zachovat optimistický přístup a aktivně zkoumat způsoby, jak zlepšit sebepoznání a paměť, což nám může nejen pomoci lépe čelit životním výzvám, ale také chránit naše duševní a fyzické zdraví. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože má antioxidační, protizánětlivé účinky a účinky proti stárnutí, což může pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Ačkoli jsou užitečné při zmírňování symptomů, žádný z těchto přístupů neinterferuje s neurodegenerativním procesem a objevily se určité obavy týkající se zrychlené neurodegenerace způsobené metabolismem levodopy a následného zvýšení oxidačního stresu [416].

Nedávný vývoj v léčbě PD se zaměřuje na [417]imunoterapie k omezení propagace synukleinu, neurotrofické faktory, jako je GDNF (neurotrofický faktor odvozený z gliálních buněk), regenerační terapie využívající buněčné a genetické přístupy k nahrazení funkce ztracených dopaminergní neurony, obnovení rovnováhy mezi neurotransmitery zacílením na nedopaminergní neurotransmisi, zasahování do neurozánětlivé odpovědi nebo zlepšení stereotaktické chirurgické léčby.

Pokud jde o podporu/zlepšení mitochondriální funkce a zacílení na oxidativní stres, dosud provedené klinické studie a jejich závěry jsou popsány níže. Kreatin působí jako antioxidant a zlepšuje mitochondriální funkci [418].

Ačkoli pilotní studie hlášená v roce 2006 nedokázala zjistit žádné zlepšení skóre UPDRS u pacientů s PD po 2–4 g kreatinu/den po dobu 2 let [419], následná multicentrická, dvojitě zaslepená, pilotní studie fáze 2 minocyklinu a kreatinu byla provedena u 195 pacientů s časně neléčenou PD s cílem otestovat účinnost při zpomalení progrese onemocnění (National Institute for Neurological Disorders and Stroke Parkinson's Disease Neuroprotection Trial, NCT00063193) a prokázala výsledky [420], po nichž následovala větší fáze 3 dvojitě zaslepená, paralelní skupina placebem kontrolovaná studie (NET-PD LS-1, NCT00449865), do které bylo zařazeno 1741 účastníků, kterým bylo podáváno 10 kreatinu/den po dobu 5 let, která neprokázala zlepšení klinického výsledku [421].

Vitamin E byl také hodnocen v několika studiích se smíšenými výsledky. Poté, co populační studie prokázala negativní souvislost mezi příjmem vitaminu E a výskytem PD [422], podobné následné studie nepotvrdily snížené riziko PD spojené s dietními antioxidanty [423].

Pilotní otevřená studie hodnotila účinnost tokoferolu při zpomalení progrese onemocnění a tvrdila, že vitamin E může odložit potřebu léčby levodopou o 2,5 roku [424], což je tvrzení v rozporu se zjištěními následné multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie. (DATATOP) na 800 pacientech s cílem vyhodnotit účinek selegilinu a/nebo tokoferolu oproti placebu na nástup invalidity, která si vyžádala léčbu levodopou [425] a která zjistila příznivé účinky u selegilinu, ale ne u tokoferolu.

V současné době pilotní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 (NCT04491383) přijímá 100 účastníků v Singapuru, aby zhodnotili účinnost tokotrienolů při oddálení motorického postižení u PD [394].

Vzhledem k tomu, že aktivita komplexu I byla shledána sníženou u PD, koenzym Q10, antioxidant a akceptor elektronů pro komplexy I a II, se jevil jako rozumný přístup. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 80 pacientů s PD v časném stadiu, ukázala, že 300–1200 mg koenzymu Q10/den může významně snížit invaliditu v závislosti na dávce [426].

Velká multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, která zahrnovala 600 účastníků (QE3, NCT00740714), však neprokázala klinické přínosy pro 1200 nebo 2400 mg koenzymu Q10 denně [427]. K překonání snížené BBB permeability koenzymu Q10 byl koenzym Q10 podáván v nanodispergovaném roztoku v dávkách 300 mg (ekvivalent 1200 mg koenzymu Q10)/den 132 účastníkům klinické studie fáze 3 (NCT00180037), která rovněž ukázala nulovou hodnotu výsledky [428].

Syntetický analog koenzymu Q10, MitoQ, cílený na amitochondrie, má kladné náboje a lipofilní vlastnosti, které mu umožňují snadno procházet přes BBB a akumulovat se v mitochondriích.

Nepodařilo se mu však změnit ani průběh onemocnění v klinické studii fáze 2, do které bylo zařazeno 128 účastníků (NCT00329056) [429]. Glutathion je endogenní antioxidační molekula, která byla testována v několika klinických studiích.

Zatímco intravenózní podávání 1200 mg/den redukovaného glutathionu prokázalo signifikantní zlepšení invalidity [430], následná studie se 700 mg glutathionu/den podávanou také iv tyto výsledky nepotvrdila [431].

Po bezpečnostní studii fáze 1 (NCT01398748) byl intranazálně podávaný glutathion testován ve studii fáze 2b na 45 účastnících po dobu 12 týdnů na účinnost na progresi onemocnění ((in) GSH, NCT02424708), ale výsledky byly nulové [432].

Studie s jinými dietními antioxidanty jsou předklinickými fázemi, ale s ohledem na špatnou BBB penetraci těchto sloučenin [433] je nepravděpodobné, že by se úspěšně promítly do klinického prostředí.

Melatonin, který je amfifilní, může procházet BBB a vykazovat antioxidační aktivitu v centrálním nervovém systému. Po slibných výsledcích na zvířecích modelech byl hodnocen účinek 3 mg melatoninu/den po dobu 4 týdnů na motorické výkony a kvalitu spánku v malé studii zahrnující 18 pacientů s PD.

Poruchy spánku jsou běžnými stížnostmi u PD a mohou být předzvěstí agresivnějšího průběhu a rychlejší progrese směrem k poklesu kognitivních funkcí [434]. Studie ukázala, že melatonin zlepšil subjektivní kvalitu spánku, ale neměl žádný vliv na motorický výkon [435].

Vzhledem k vysokým hladinám železa v nigrálních neuronech a účasti železa na produkci ROS byla účinnost chelátorů železa hodnocena nejprve v pilotní studii na 22 účastnících (DeferipronPD, NCT01539837) a prokázala nevýznamné motorické zlepšení [436], po kterém následoval fáze 2/3 studie zahrnující 37 pacientů v aktivní větvi a 40 ve větvi s placebem (FAIR PARK-I, NCT00943748), která prokázala snížení železa v substantianigra a také zlepšení motoriky [437].

V současné době je aktivní rozšířená klinická studie, do které je zařazeno 372 účastníků (FAIR PARK-II, NCT02655315), ale nenabírá se [394].

Jiná činidla, jako jsou agonisté koaktivátoru PPAR{0}} (PGC{1}}), zesilovače Nrf2 nebo přírodní antioxidační sloučeniny, jsou pouze v preklinických stádiích [415] s výjimkou pioglitazonu, agonisty koaktivátoru PPAR-1, která při podávání v dávkách 15–45 mg/den u 210 pacientů s PD (NCT01280123) nevykazovala významný motorický přínos [438].

7.3. Zaměření na oxidační stres a mitochondrie u ALS

Po léta byl jedinou schválenou terapií u ALS riluzol, antagonista glutamátu, který interferuje s excitotoxickou neuronální smrtí [439]. Na základě výsledků několika studií hodnotících účinek edaravonu (3-methyl-1-fenyl{{ 3}}pyrazolin-5-one, neboli MCI-186), FDA schválil molekulu v roce 2017 pro použití při ALS [440].

Edaravon působí jako lapač volných radikálů hydroxylových a peroxylových radikálů, peroxidu vodíku a peroxydusitanu [441] a aktivuje signální dráhu Nrf2/HO-1, chrání buňky před apoptózou [440], čímž nabízí mírný klinický přínos Melatonin, endogenní molekula zapojená do regulace cyklu spánek-bdění, vykazuje také antioxidační vlastnosti [442].

U pacientů s ALS zpomalila progresi motorického postižení [443]. V současné době však neprobíhá žádná klinická studie s melatoninem u ALS [394]. Kyselina alfa-lipoová je lapačem hydroxylových radikálů a indukuje dráhu ERK/PI3K/Akt, čímž reguluje expresi antioxidačních genů.

Jeho bezpečnost a účinnost u ALS se v současné době zkoumá a srovnává s riluzolem ve studii Explore Neuroprotective Effect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), kterou provedla Lékařská fakulta univerzity Zhejiang [394].

Dopaminergní léky, jako je pramipexol, snižují oxidační stres [444] a glutamátovou excitotoxicitu [445]. Bezpečnost a účinnost dexpramipexolu byla hodnocena v několika klinických studiích fáze 1, 2 a 3.

Dosud publikované výsledky z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie fáze 3, do které bylo zařazeno 942 účastníků (EMPOWER, NCT 01281189), odhalily dobrý bezpečnostní profil, ale nesignifikantní účinnost léčebné větve ve srovnání s placebem [446]. navzdory slibným výsledkům randomizované, dvojitě zaslepené studie bezpečnosti a snášenlivosti fáze 2 (NCT00647296) [447].

Stále se čeká na výsledky extenzní fáze, NCT01622088 [394]. Další léčivo, které se v současnosti používá při léčbě PD, rasagilin, inhibitor monoaminooxidázy B, vykazuje také antioxidační a antiapoptotické účinky, což z něj činí potenciální terapeutickou možnost u ALS.

Jeho bezpečnost a účinnost byly hodnoceny ve dvou studiích fáze 2, v otevřené studii zahrnující 36 účastníků (NCT01232738), která neprokázala žádný zlepšený klinický průběh, ale naznačovala snížení apoptózy [448], a druhá fáze 2, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. (NCT017866030) hodnotící účinnost, která po 12 měsících léčby ukázala nulové výsledky [449].

Dietní antioxidanty a antioxidační doplňky stravy byly také testovány v několika studiích. Studie fáze 2 s vysokými dávkami koenzymu Q10 u ALS (NCT00243932) dospěla k závěru, že neexistují dostatečné důkazy pro ospravedlnění studie fáze 3 [450], zatímco NCT02588807, studie fáze 1 s potravinovými doplňky pro léčbu pacientů s ALS, byla pozastavena. [394].

Nicméně dvě další studie, plánované, ale dosud nerekrutované, budou hodnotit bezpečnost a účinnost koenzymu Q10 s vitamínem E, N-acetylcysteinem a L-cysteinem (MICABO-ALS, NCT04244630) a liposomů, polyfenolů, resveratrolu a kurkuminu (NCT04654689 ) u pacientů s ALS.

8. Závěrečné poznámky

Z opakovaných selhání léků cílených na mitochondriální dysfunkci a oxidativní stres u neurodegenerativních onemocnění se ukazuje, že zahájení těchto intervencí v době klinické diagnózy je pravděpodobně příliš pozdě.

Vzhledem k odolnosti mozku vůči inzultům jsou popsané patogenetické kaskády a smyčky již plně rozvinuté a již došlo k významné ztrátě neuronů, když klinické příznaky umožňují diagnózu. Genetické testování u familiárních neurodegenerativních onemocnění by mohlo umožnit zahájení těchto terapií v preklinickém stadiu.

Vzhledem k tomu, že současné zdravotnické systémy si nemohou dovolit rozsáhlé a invazivní hodnocení populace jako celku, podpora zdravého životního stylu, s dostatkem dietárního příjmu antioxidantů a vyhýbání se exogenním oxidantům by mohla oddálit nástup neurodegenerativních onemocnění.

Doufejme, že pokračující výzkum poskytne účinnější multimodální molekuly k zasahování do patogeneze těchto nemocí, které jsou v důsledku stárnutí populace globální hrozbou.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.

Poděkování: Autor by rád poděkoval Josému L. Quilesovi za úpravu této zajímavé aktuální sbírky a také dvěma anonymním recenzentům za ocenění této recenze.

Střet zájmů: Autor neprohlašuje žádný střet zájmů.

Reference

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Mitochondriální dysfunkce a oxidační stres při stárnutí a neurodegenerativní nemoci. In Advancesin Demence Research; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Vídeň, Rakousko, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Molekulární a buněčné dráhy přispívající ke stárnutí mozku. Chovej se. Funkce mozku. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Vyvíjející se, stárnoucí neokortex: Jak genetika a epigenetika ovlivňují časné vývojové vzorce a změny související s věkem. Přední. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Kalorický příjem a stárnutí: Mechanismy u hlodavců a studie u subhumánních primátů. Toxikol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Pokles energetického metabolismu ve stárnutí mozku – patogeneze neurodegenerativních poruch. Metabolites 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metabolismus mozku ve zdraví, stárnutí a neurodegeneraci. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Centrální regulace příjmu potravy ve stárnutí. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Centrální funkce orexinergního systému. Neurosci. Býk. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Neuronální regulace energetické homeostázy: Mimo hypotalamus a krmení. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Hypotalamická kontrola spánku ve stárnutí. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Systematický přehled literatury o poruše spánku a bdění u Parkinsonovy nemoci v letech 2005 až 2015. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonová, AN;Barreto, GE; a kol. Poruchy spánku spojené s Alzheimerovou chorobou: Perspektiva. Přední. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com