Pohledy do patogeneze neurodegenerativních onemocnění: Zaměření na mitochondriální dysfunkci a oxidační stres, část 4

Dalším běžně popisovaným aspektem PD je narušená mitochondriální dynamika a změněná mitochondriální morfologie, buď s prodlouženými nebo fragmentovanými mitochondriemi [334,335].

Parkinsonova choroba je neurologické onemocnění, které může ovlivnit každodenní život pacientů. Onemocnění ovlivňuje svalovou aktivitu a schopnost člověka pohybovat se, což způsobuje, že pacienti pociťují svalovou ztuhlost a třes. Přestože jsou účinky nemoci pro většinu lidí děsivé, nedávné studie ukázaly, že neexistuje žádný významný vztah mezi Parkinsonovou nemocí a pamětí, což je pozitivní zpráva.

Stejně jako mnoho jiných neurologických onemocnění mohou pacienti s Parkinsonovou chorobou trpět kognitivními problémy. Tyto problémy jsou obvykle omezeny na schopnost vykonávat různé kognitivní úkoly. Studie však ukázaly, že většina pacientů s Parkinsonovou nemocí si stále uchovává své dlouhodobé vzpomínky, zejména na věci z dřívějších let. V jedné studii navíc reakční doba a výkonnost pacientů s Parkinsonovou nemocí v úkolech zaměřených na pozornost a provádění nevykazovaly žádné významné rozdíly.

Proto, i když pacienti s Parkinsonovou nemocí mohou pociťovat určité problémy s pamětí, mohou stále dobře reagovat, což je pro jejich každodenní život nezbytné. To naznačuje, že pacienti s Parkinsonovou nemocí mohou posílit svou paměť řadou kognitivních stimulací a tréninků, které jim pomohou lépe se adaptovat na skutečný život.

Celkově, přestože je Parkinsonova choroba děsivá, nemusí nutně vést k dlouhodobému poklesu kognitivních schopností. Studie ukázaly, že paměť a pozornost většiny pacientů zůstávají na normální úrovni. Pacienti s Parkinsonovou nemocí se proto nemusejí příliš obávat problémů s pamětí a mohou nadále aktivně interagovat s lidmi a věcmi kolem sebe, aby se co nejvíce přizpůsobili a zlepšili svůj život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche vychází z různých aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Porucha mitochondriální fúze, možná související se sníženými hladinami krátké formy Opa1 popsané ve vzorcích mozku pacientů s idiopatickou PD [336], přispívá k degeneraci nigrálních dopaminergních neuronů, stejně jako interakce mutantního LRRK2 s Drp1, který podporuje mitochondriální štěpení [336] 337].

-synuklein se také může vázat na OMM a snižovat rychlost mitochondriální fúze [338], což spolu se zvýšením hladin Mfn1 a Mfn2 podporuje fragmentaci a zkrácení mitochondrií [339].

Mutant LRRK2 navíc ovlivňuje mitochondriální přenos interferencí s odstraněním MIRO1, což vede k akumulaci MIRO1, která váže dynein a kinesin (mikrotubulemotory) na mitochondrie [340].

Zajímavým zjištěním je potřeba okyselit synaptické vezikuly pro správné naplnění dopaminu do těchto vezikul [341], což je úkol prováděný vakuolárními ATPázami, který vyžaduje správné hladiny ATP [330].

Jako takový je v podmínkách s nedostatkem energie dopamin nesprávně zabalen do synaptických váčků a jeho cytoplazmatické hladiny se zvyšují, což vytváří podmínky pro jeho autooxidaci [342].

6.3. Oxidační stres u amyotrofické laterální sklerózy

ALS je po AD a PD třetím nejčastějším neurodegenerativním onemocněním [16], které se vyskytuje jak sporadicky (90–95 % případů), tak jako dědičné onemocnění způsobené genetickými mutacemi.

Bylo popsáno mnoho mutací vedoucích k familiárním případům ALS, nejběžnější jsou mutace v SOD1, FUS (fúzovaný v sarkomu/translokovaný v liposarkomu nebo heterogenním jaderném ribonukleoproteinu P2), C9orf72 (chromozom 9 otevřený čtecí rámec 72) a TARDP (transaktivní odpověď DNA vazebný protein 43) [343,344], jehož studium může pomoci identifikovat patofyziologické mechanismy onemocnění.

Snížený metabolismus glukózy se sníženou tvorbou ATP byl hlášen v mozkové kůře myší SOD1G93A před objevením se klinického obrazu ALS, zatímco mícha vykazovala tyto abnormality až v pozdějších stadiích [345].

Podobné abnormality byly pozorovány také u lidských pacientů [346], pravděpodobně související s downregulací dvou klíčových enzymů v glykolýze, PGK (fosfoglycerátkináza) a PGM2L1 (fosfoglukomutáza-2-jako 1) [347].

Zdá se, že tato metabolická porucha neovlivňuje sousední astrocyty [348]. V reakci na to neurony upregulují glykolýzu [349] na úkor rostoucího oxidačního stresu nebo se mohou obrátit k alternativním zdrojům energie, jako jsou ketolátky [350].

Beta-hydroxybutyrát usnadňuje oxidaci NADH a zvyšuje poměr NAD+/NADH, čímž inhibuje mitochondriální produkci ROS [351] a aktivuje SIRT1 a SIRT3 [31].

SIRT1 prostřednictvím deacetylace mění aktivitu komplexu PGC-1 (peroxisom proliferátorem aktivovaný receptor gama koaktivátor 1-)/ERR- (receptor související s estrogenem), s důležitou rolí v regulaci mitochondriální biogeneze [350,352]. Dalším rysem popsaným u motorických neuronů pacientů s ALS a také u modelů in vitro a in vivo exprimujících mutant SOD1 je narušená manipulace s buněčným vápníkem [353].

Po aktivaci AMPA je obnovení fyziologických koncentrací vápníku zpožděno u inmotorických neuronů modelů ALS [354], což je činí náchylnými k excitotoxicitě indukované Ca2+- [355]. Navíc analýza motorických neuronů od pacientů s TDP-43 mutacemi ukázala upregulaci AMPA a NMDA receptorů a nerovnováhu mezi MICU1 a MICU2 vedoucí ke snížení mitochondriálního vychytávání vápníku [356].

Rovněž byla zjištěna nedostatečná kontrola mitochondriální kvality s abnormálně oteklými a vakuolizovanými organelami distribuovanými především v buněčném těle a proximálním axonu motorických neuronů [357]. Normálně se mitochondriální mitofágové receptory OPTN a NDP52 zaměřují na mitochondrie prostřednictvím jejich domény vázající ubikvitin a rekrutují autofagozomy [358].

U pacientů s ALS byly nalezeny mutace OPTN a TBK1, kódující kinázu obsahující OPTN [359], což vedlo k poškození mitofágie a akumulaci poškozených mitochondrií, což dále snižuje metabolismus glukózy a tvorbu ATP.

ExcessiveROS aktivuje Drp1 s následným zvýšeným mitochondriálním štěpením, zatímco snížené hladiny ATP způsobují zhoršenou autofagii a snižují degradaci proteazomálních proteinů s následnou akumulací proteinových agregátů, které mohou vyvolat stres ER [360].

Ačkoli oxidační stres nemusí být spouštěcím faktorem, pravděpodobně zhoršuje progresi ALS a mitochondrie opět významně přispívají ke vzniku ROS.

Mutace SOD1 snižuje afinitu Cu/ZnSOD k Zn, mění jeho antioxidační vlastnosti [361] a zvyšuje zatížení DNA, pravděpodobně v důsledku ztráty jaderné ochrany [350]. Poměr oxidanty/antioxidanty je dodatečně měněn sníženými hladinami GSH nalezenými v motorickém kortexu pacientů s ALS ve srovnání se zdravými dobrovolníky [362].

Změněná kalciová homeostáza vede k mitochondriální dysfunkci a aktivaci vnitřních (prostřednictvím mitochondriálního uvolnění signálů smrti) nebo vnějších (prostřednictvím specifických ligandů vázajících se na receptory smrti, jako je Fas nebo DR6-receptor smrti 6) cest apoptózy [363 ].

Motorické neurony v postižených oblastech pacientů s ALS vykazují zvýšené hladiny p53 [364], pravděpodobně způsobené sníženou proteazomální degradací p53 [365], což vede ke snížení Bcl-2 a zvýšení Bax, Fas a kaspáz 8 a 3 [366].

Kromě toho jsou aktivovány astrocyty a mikroglie, což vede k chronickému zánětu a doplňkové tvorbě ROS. Kultury potkaních astroglií vystavených CSF od pacientů s ALS vykazovaly zvýšené uvolňování zánětlivých cytokinů IL{0}} a TNF, snížený protizánětlivý cytokin IL10, zvýšenou tvorbu cyklooxygenázy-2 a prostaglandinu E2 a downregulaci trofických faktorů, jako je GDNF ( neurotrofický faktor odvozený z gliových buněk) nebo VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) [367].

Navíc astrocyty od pacientů s ALS uvolňují neurotoxické faktory schopné poškodit motorické neurony prostřednictvím Bax-dependentního mechanismu [368] a proliferovat, aby obklopily degenerující motorické neurony a produkovaly molekuly, které inhibují opětovný růst axonů [369].

Aktivované mikroglie jsou také toxické pro motorické neurony. Při studiu účinků mutace TDP43 vedla aktivace mikroglie k NF-κBand NLRP3 (NLR rodina pyrinových domén obsahujících 3) na zánětu závislé kaskády, která poškodila motorické neurony, zatímco v nepřítomnosti mikroglie byly motorické neurony schopné přežít [370].

Dále blokování signální dráhy NF-KB v mikrogliích zachránilo motorické neurony ve zvířecím modelu ALS [362]. Tabulka 2 shrnuje abnormální proteiny spojené se třemi diskutovanými neurodegenerativními onemocněními a jejich škodlivé účinky na mitochondriální funkci.

7. Převádění teoretických znalostí do terapie

7.1. Zaměření na oxidační stres a mitochondriální dysfunkci u Alzheimerovy choroby

Klinické studie chorob modifikujících terapií většinou selhaly, léčba AD se ukázala být jednou z nejnáročnějších oblastí moderní medicíny navzdory zvyšující se incidenci a prevalenci onemocnění [387].

V současné době se k léčbě AD používá šest léků schválených FDA, z nichž čtyři (takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin) jsou inhibitory acetylcholinesterázy, memantin je antagonista NMDA, zatímco velmi kontroverzně nedávno schválený aducanumab je amyloid zaměřený na beta monoklonální protilátka [388].

Kromě poslední molekuly žádná z nich nemodifikuje onemocnění. V dlouhém seznamu studií poznamenaných neprůkaznými výsledky nebo selháními bylo opakovaně hodnoceno několik molekul antioxidantů.

Kurkumin může vychytávat volné radikály (ROS nebo reaktivní dusíkaté druhy) [389], inhibovat aktivitu enzymů zapojených do tvorby volných radikálů, jako jsou cyklooxygenázy a xanthinoxidázy [390], modulovat aktivitu endogenních antioxidantů, jako je glutathionperoxidáza, kataláza a superoxiddismutázy [391], ke snížení lipidperoxidace a ke snížení exprese NF-κB, ERK, indukovatelné syntázy oxidu dusnatého a zánětlivých cytokinů IL-1 a IL-6 [392].

Účinnost 24-týdenní suplementace kurkuminem na progresi AD byla hodnocena s neprůkaznými výsledky v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 (NCT 00099710) [393], po níž následovala druhá pilotní studie s kurkuminem a extrakty z Gingko podávány po dobu 6 měsíců (NCT00164749), jejichž výsledky nebyly dosud zveřejněny [394].

Další aktivní studie, NCT01811381, si klade za cíl vyhodnotit účinnost kurkuminu ve spojení s jogínskými hospitalizovanými pacienty s mírnou kognitivní poruchou [394]. Bylo prokázáno, že resveratrol posiluje dráhu PI3K/Akt a jadernou translokaci Nrf2 [395], čímž potlačuje NF aktivace -κB a MAPK dráhy a ke zmírnění mikrogliálního uvolňování TNF- a prozánětlivého IL-1 [396].

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 (NCT01504854) sledující účinek doplňků resveratrolu u pacientů s pravděpodobnou AD dosud nepublikovala výsledky [394]. NCT00678431 je další dokončená studie hodnotící, zda dietní suplementace resveratrolem, glukózou a malátem může zpomalit progresi AD.

Podle publikovaných výsledků nebyly rozdíly mezi aktivní a placebem statisticky významné [397]. V současné době náborová studie fáze 1 (NCT02502253) posoudí penetraci BBB a biologickou dostupnost extraktu z hroznových jadérek a také jeho účinnost u mírné kognitivní poruchy, prediabetes a diabetes mellitus 2. typu [394].

Jako antioxidant kvercetin vychytává volné radikály [398], zvyšuje regulaci antioxidačních enzymů, jako je glutathion transferáza, glutathion peroxidáza, SOD, kataláza a thioredoxin [398], a indukuje dráhu Nrf2-ARE [399].

Studie SToMP-AD (Senolytic Therapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) je pokračující studie fáze I/II hodnotící biologickou dostupnost a bezpečnost dasatinibu + kvercetinu u starých dospělých s raným stádiem AD, zatímco fáze náboru účastníků ALSENLITE, NCT04785300 probíhá. I/II studie k posouzení bezpečnosti a tolerance kombinace [394].

Sulforafan byl schopen na zvířecích modelech AD modulovat dráhu Nrf2/ARE, inhibovat NFκB a upregulovat expresi neurotrofinu [400]. Probíhající randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (NCT04213391) má za cíl zhodnotit bezpečnost a účinnost sulforafanu u pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou chorobou [394].

V placebem kontrolované, dvojitě zaslepené pilotní studii (NCT00205179), která randomizovala 73 pacientů, bylo dosaženo mírného příznivého kognitivního účinku u pacientů s AD s jiným dietním antioxidačním doplňkem, sójovým isoflavonem [401].

8-Hydroxydaidzein, sloučenina z fermentované sóji, vykazuje antioxidační vlastnosti tím, že zháší ROS, inhibuje uvolňování mikrogliálních TNF- a IL-6 a zvyšuje regulaci antioxidačních cest Nrf2 a Akt/NF-κB [402].

Kyselina chlorogenová, hlavní sloučenina kávy, byla schopna in vitro snížit intracelulární akumulaci ROS, zastavit aktivaci -sekretáz, BACE-1 nebo MAPK a zmírnit depleci GSH [403]. Na zvířecích modelech AD polyfenoly z kávy snižovaly zátěž hipokampálními amyloidními plaky, a tím zmírňovaly poruchy paměti a kognitivní dysfunkci [404].

CAFCA (NCT04570085) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie plánovaná Univerzitou v Lille, jejímž cílem je vyhodnotit účinek 30-týdenní léčby kofeinem na kognitivní funkce v časných a středně těžkých stádiích Alzheimerovy choroby [ 394].

Kyselina lipoová je molekula s protizánětlivými funkcemi, schopná snižovat aktivitu NF-κB in vitro v buňkách stimulovaných TNF- [405] a schopná recyklovat vitamíny C, E a glutathion [406].

Malá studie fáze I/II randomizovala 39 pacientů s AD, aby dostávali lipoikacidu, rybí tuk nebo placebo, a hodnotila míru kognitivních poruch během 12 měsíců, přičemž vykazovala slibné výsledky [407] a byla následována další studií fáze I/II, NCT01058941 , s 67 účastníky sledovanými po dobu 18 měsíců, jejichž výsledky nebyly dosud zveřejněny.

Další pokusy s antioxidanty byly také provedeny nebo probíhají. Například NCT00117403 byla fáze 1 studie s aktivní paží užívající kombinaci vitamínů E a C, kyseliny lipoové a koenzymu Q10 po dobu 4 měsíců. Ačkoli analýza CSF ukázala na snížení markerů oxidačního stresu, výzkumníci varovali před rychlejším kognitivním poklesem [408].

Prospektivní kohortová studie se 4246 účastníky (PREADVISE,NCT00040378) sledovaná po dobu 7–12 let dospěla k závěru, že ani vitamin E, ani selen nemohou ovlivnit rychlost poklesu kognitivních funkcí [409].

Kromě toho studie fáze 3 porovnávající přidaný účinek tokoferolu (TEAM-AD, NCT00235716) odhalila, že vitamin E prokázal ve zpomalení kognitivního poklesu mírný přínos oproti placebu, ale nepřispíval k účinku memantinu [410].

V současné době náborová studie fáze 1, NCT04430517, bude hodnotit účinek perorálního příjmu 1000 mg nikotinamidu ribosidu po dobu 12 týdnů na redoxní stav, hladiny GSH a mitochondriální funkce a také na kognitivní funkce u účastníků s mírným kognitivním poškozením AD [394], zatímco je registrována fáze 1 studie suplementace glycinem, alaninem a N-acetylcysteinem (Glutathion u Alzheimerovy choroby, NCT04430517) po dobu 24 týdnů, ale zatím není nábor [394].

V preklinických studiích bylo prokázáno, že latrepirdin zabraňuje peroxidaci lipidů a inhibuje otevírání MPTP a také napěťově řízených kalciových iontových (Ca{1}}) kanálů v neuronech, chrání před neurotoxicitou indukovanou A [411], přičemž má velmi nízkou hladinu acetylcholinesterázy inhibiční účinek, na rozdíl od jiných antihistaminik.

V 8-týdenní otevřené pilotní studii na 14 pacientech s AD prokázal latrepirdin klinické přínosy [411], což vedlo k randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 s 60 mg latrepirdinu perorálně po dobu 26 týdnů 183 pacientů s AD (NCT00377715), což potvrdilo pozitivní vliv na kognici, chování a globální funkce [412].

Nicméně CONNECTIONtrial (NCT00675623), klinická studie fáze 3 s 60 mg latrepirdinu po dobu 6 měsíců u 598 pacientů, neprokázala žádný významný účinek léku ve srovnání s placebem [413] a ani CONCERT (NCT00829374), fáze 3 klinická studie porovnávající dvě dávky latrepirdinu s placebem u 1003 pacientů.

Metaanalýza několika studií s latrepirdinem u pacientů s mírnou až středně těžkou AD dospěla k závěru, že i přes některé mírné příznivé účinky na chování, kognici a funkční stav nejsou ovlivněny [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com