Zlepšení terapeutické vakcinace proti hepatitidě B – poznatky z preklinických modelů imunitní terapie proti perzistentní infekci virem hepatitidy B, část 2

Kombinace faktorů ovlivňuje imunitní odpověď na infekci HBV, tvorbu virově specifických efektorových T buněk a eliminaci HBV infikovaných hepatocytů. Stojí za zmínku, že vymizení HBV u přirozeného hostitele, tj. u šimpanzů, vyžaduje několik měsíců [61,62], což se liší od imunitní reakce na jiné viry, jako je chřipka zacílená na plicní tkáň, kde jsou pozorovány rychlé imunitní reakce [63]. .

Tento požadavek na dlouhodobé odstranění infikovaných hepatocytů z jater nejen po HBV, ale také po infekci HAV nebo HCV ukazuje na konkrétní překážky, které musí imunitní odpověď hostitele překonat, aby se vytvořila virově specifická imunita a virus se eliminoval. - infikované hepatocyty.

3. Strategie terapeutického očkování proti chronické hepatitidě B

K zavedení terapeutické vakcinace proti chronické hepatitidě B byly použity různé přístupy. Nejčastěji byly založeny na nových poznatcích o imunopatogenezi infekce HBV a nových technologiích ke zlepšení síly virově specifické imunity. Jedním z hlavních problémů při vývoji imunitních terapií proti chronické hepatitidě B je však nedostatek vhodného zvířecího modelu, který by věrně odrážel všechny rysy infekce HBV u lidí [64]. Lidský HBV vykazuje přísná druhová omezení. K infekci HBV jsou vnímaví pouze šimpanzi a v tomto modelu byly učiněny důležité objevy o infekčnosti HBV a antivirové imunitní odpovědi [4,62,65], než byl výzkum z etických důvodů zastaven.

Infekce virem hepatitidy B může vést k dlouhodobé chronické stimulaci imunitního systému organismu, což může vést k poruchám imunity a imunosupresi. Virus se replikuje v játrech a uvolňuje velké množství virových částic, které aktivují imunitní buňky, jako jsou T buňky, makrofágy a dendritické buňky, čímž spouští zánětlivou reakci. Současně může virus také inhibovat aktivitu imunitních buněk, takže imunitní buňky nejsou schopny virus účinně vyčistit.

Jak se doba infekce prodlužuje, imunitní systém těla postupně ztrácí schopnost kontrolovat virus hepatitidy B, což vede k tomu, že se v těle množí velké množství patogenů. V této době se v těle objevují některé imunitní abnormality, jako je pokles hladiny protilátek a pokles počtu CD4 plus T lymfocytů. To vše povede k poklesu obranyschopnosti těla a snadno se nakazí jinými patogeny, jako jsou bakterie a viry, které onemocnění zkomplikují.

Proto je udržení dostatečné a dobré imunity jedním z důležitých prostředků k prevenci a kontrole infekce virem hepatitidy B. Posilování fyzického cvičení, udržování dobrého psychického stavu, vytváření dobrých životních návyků a zajištění dostatečného spánku, to vše může zlepšit imunitu těla. Zároveň včasné očkování vakcínou proti hepatitidě B, zlepšení osobní hygieny a vyhýbání se zbytečným sexuálním kontaktům může také účinně zabránit infekci virem hepatitidy B. Proto musíme zlepšit imunitu. Cistanche má vliv na výrazné zlepšení imunity. Polysacharidy v mase mohou regulovat imunitní odpověď lidského imunitního systému, zlepšit stresovou schopnost imunitních buněk a zvýšit baktericidní účinek imunitních buněk.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

I když existují infekční modely pro jednotlivé druhy zvířat s jejich konkrétními viry hepatitidy B, jako je např. kachní a kachní virus hepatitidy B (DHBV) a svišť lesní a virus hepatitidy B (WHBV), tyto modely jsou omezeny důležitými rozdíly. mezi viry a lidským HBV, přičemž antigen je nekompatibilní, stejně jako výrazné rozdíly v imunitních odpovědích a nedostatek nástrojů pro studium virově specifické imunity. Myši, jako preferované preklinické zvířecí modely pro studium imunitní patogeneze, se také používají pro studium patogeneze HBV.

Avšak pro dodání HBV do hepatocytů u druhů, kde infekce není možná, byly vyvinuty různé strategie: za prvé, genetická manipulace (transgenní myši exprimující genom HBV); za druhé, hydrodynamická injekce genomů HBV nebo za třetí, virové nosiče pro dodání genomů HBV do hepatocytů [66,67]. Většina našich znalostí o imunopatogenezi při perzistující infekci HBV a experimentálních přístupech zaměřených na konkrétní imunitní mechanismy ke kontrole perzistentní infekce byla tedy vytvořena na neoptimálních modelech infekce HBV.

U pacientů s chronickou hepatitidou B byla provedena řada klinických studií s cílem prozkoumat důležitost konkrétních koncepcí, jak znovu zavést ochrannou imunitu, jakmile se prokáže perzistentní infekce HBV [68–70]. V profylaktických vakcínách je kladen důraz na indukci imunity proti povrchovým antigenům HBV pro vyvolání neutralizačních anti-HB protilátek a prevenci infekce. Indukce HBs-specifických CD8 T buněk, které cílí a eliminují HBsAg-exprimující infikované hepatocyty, je méně důležitá.

Naproti tomu při terapeutické vakcinaci jsou cíleny i jiné virové antigeny, zejména jádrový antigen HB a virová polymeráza, aby zvýšily šíři virově specifické efektorové T lymfocytární reakce a důraz je kladen na indukci silných CD4 a CD8 T lymfocytů odpovědi. Obecně všechny strategie pro vývoj terapeutické vakcinace proti chronické hepatitidě B zahrnovaly snížení replikace viru.

V následujícím textu probereme různé strategie používané pro vývoj terapeutické vakcinace proti chronické hepatitidě B a jejich výsledek.

4. Posílení imunogenicity očkování proti chronické hepatitidě B

Koncepční myšlenka strategie terapeutické vakcinace spočívá v předpokladu, že za nedostatečnou clearance viru je zodpovědná defektní indukce HBV-specifické imunity B a T buněk [69,71–73].

Byla přijata řada přístupů ke zvýšení imunogenicity vakcín proti chronické hepatitidě B, a tím k vytvoření silné virově specifické imunity proti povrchovým, nukleokapsidovým nebo polymerázovým antigenům HBV, které by pak měly kontrolovat infekci HBV indukcí virově specifických neutralizačních protilátek a eliminace virem infikovaných hepatocytů prostřednictvím efektorových T buněk. První pokusy zavést terapeutickou vakcinaci proti chronické hepatitidě B u pacientů byly podniknuty zvýšením počtu podání vakcín, které byly původně vyvinuty pro použití jako profylaktické vakcíny, a tedy cílené na HBsAg.

Většina vakcín obsahuje jako adjuvans kamenec, u kterého bylo prokázáno, že zahrnuje indukci vrozené imunity prostřednictvím dosud dosti špatně definovaných cest [74] a indukuje silné zkreslení Th2. Ve snaze zvýšit imunogenicitu byly profylaktické vakcíny injikovány do různých míst a zejména intradermálně, protože lokální intradermální aktivace imunitních odpovědí je považována za lepší [75]. Kromě toho byly zkoumány vakcíny cílené na T buňky nebo kombinace HBsAg a HBcAg jako imunogenů z hlediska jejich účinnosti v terapeutické vakcinaci [76–78]. Všechny tyto přístupy však nedokázaly u pacientů s chronickou hepatitidou B dosáhnout vyléčení [59,70,71].

Klíčem k úspěchu profylaktických rekombinantních vakcín je použití adjuvancií [74], které jsou základem pro poskytování signálu 3 buňkám prezentujícím antigen a indukci lokálního zánětu, a tedy správně primují T buněčnou imunitu. Kamenec tím, že indukuje silné předpětí Th2, zabraňuje indukci odpovědí efektorových T buněk. Použití dalších adjuvans v kombinaci s partikulárními antigeny HBV ukázalo slibné výsledky alespoň v preklinických modelech [79]. Objev ligandů pro imunitní senzorické molekuly, jako jsou ligandy pro TLR7, TLR8, TLR9 a cyklický-di-AMP jako ligand pro dráhu cGAS/STING, a také ligandy pro cytosolický RNA-rozpoznávací receptor RIG-I popř. MDA-5 vyvolaly značný zájem o jejich terapeutické použití u chronické hepatitidy B.

Adjuvancia slouží ke spouštění zánětu a konkrétněji k funkčnímu zrání dendritických buněk, čímž se zvyšuje síla imunitní odpovědi proti rekombinantním antigenům. Například TLR9 je exprimován na profesionálních B a dendritických buňkách prezentujících antigen a ligandy TLR9 použité jako adjuvans mohou mít proto pozitivní vliv na imunogenicitu proti antigenům obsaženým ve vakcíně [74,80]. Nedávno byla na trh uvedena nová profylaktická vakcína proti hepatitidě B, která obsahuje TLR9-ligand jako adjuvans, který je lepší než vakcíny na bázi kamence [81]. Bude zajímavé sledovat, zda prokáže účinnost v terapeutickém prostředí proti chronické hepatitidě B.

Vzhledem ke stálé expozici perzistentně infikovaného hostitele antigenům HBV, zejména vysokým hladinám cirkulujícího HBsAg, bylo uvažováno, že ke spuštění specifické imunity proti HBV může stačit aplikace adjuvans [74]. V této linii bylo jako možnost léčby chronické hepatitidy B hodnoceno orální podání TLRligandů, o kterých se předpokládá, že vedou přes portální venózní drenáž střeva k dodání TLR-ligandů do jater [82,83]. Kromě toho se ukázalo, že ligandy pro cytosolické imunitní senzorické receptory, jako je helikáza RIG-I, jsou účinné při kontrole experimentální infekce HBV [84–86]. V klinických studiích nebylo dosud pomocí agonistů TLR dosaženo kontroly HBV ani vyléčení chronické hepatitidy B, což naznačuje, že aplikace agonisty TLR nemusí vést k navození HBV specifické imunity a samotné spuštění přirozené imunity a zánětu může nejsou dostatečné k překonání imunitní tolerance a dosažení kontroly chronické hepatitidy B. V současnosti jsou však v klinických studiích hodnoceny alternativní agonisty receptoru pro rozpoznávání vzorů spouštějící TLR8, Rig-I nebo STING; bude zajímavé vidět výsledek.

Klíčový význam má také výběr imunogenu ve vakcíně. Zatímco profylaktické vakcíny potřebují pouze vyvolat neutralizační protilátky namířené proti obalovým proteinům HBV, terapeutické vakcíny s největší pravděpodobností potřebují vyvolat širokou odpověď T buněk, a proto by měly zahrnovat další antigeny HBV, jako je jádro HBV a polymeráza [70]. Zajímavý přístup identifikoval protein HBV X jako cenný cíl pro vakcinaci pomocí preklinického modelu perzistující infekce HBV [87]. Protein HBV X je exprimován na mnohem nižších úrovních než jiné virové proteiny a jeho nízká abundance v infikovaných játrech může poskytnout lepší cíl pro očkování, protože vysoké hladiny exprese antigenu modelových virů jsou často spojeny s rozvojem vyčerpání T buněk [88 ]. Hepatocyty s nízkou úrovní exprese MHC-I však také nemusí prezentovat žádný peptid z tohoto malého proteinu X.

Dalším přístupem ke zvýšení imunogenicity vakcín v podmínkách chronické hepatitidy B je vývoj heterologních strategií prime-boost očkování [70]. Kombinace vakcín na bázi proteinů s adjuvans, DNA vakcinace a imunizace na bázi vektoru byly testovány na různých preklinických modelech perzistentních infekcí HBV a přinesly slibné výsledky [89–91]. Koncepčně vývoj vakcín využívajících virové vektory k dodání antigenů HBV a k vyvolání silné antivirové imunity poskytuje zajímavý přístup k vývoji terapeutické vakcíny. Virové vektory používané pro tento účel zahrnují adenovirové vektory (většinou nehumánní adenovirové vektory, např. od šimpanzů), vektory viru žluté zimnice a modifikované vektory na bázi viru vakcínie Ankara (MVA) [89,91,92].

Kombinace primárního proteinu následovaného MVA boostem označovaná jako TherVacB se ukázala jako velmi úspěšná v různých preklinických modelech perzistující infekce HBV [59,91,93], což z ní činí vynikajícího kandidáta pro terapeutickou vakcinační strategii k vyléčení HBV. . Klíčovou výhodou heterologní prime-boost vakcinace je indukce CD8 a CD4 T buněčných odpovědí. Vzhledem k tomu, že CD4 T buňky jsou nástrojem při překonávání experimentální chronické infekce a jsou spojeny s vymizením chronické hepatitidy B u pacientů [18,94], může být pro účinnost vakcíny rozhodující současná indukce antivirové imunity CD8 a CD4 T buněk. V současnosti jsou v klinických studiích testovány různé kombinace primární a booster vakcinace na účinnost při překonávání HBV specifické imunitní tolerance a kontroly chronické hepatitidy B (tabulka 1).

Nezbytnost indukce silné HBV-specifické imunity k překonání HBV-specifické tolerance v podmínkách chronické hepatitidy B [2,95] může být nejlépe vyřešena heterologními vakcinačními strategiemi. Takové heterologní prime-boost vakcinační strategie se ukázaly jako prospěšné pro zvýšení imunity u jiných virových infekcí, jako je SARS-CoV-2 [96,97]. Probíhající klinické studie nám poskytnou důležité informace o účinnosti heterologní prime-boost terapeutické vakcinace u pacientů s chronickou hepatitidou B.

5. Lokální podpora T buněčné imunity v játrech pro zvýšení účinnosti terapeutické vakcinace

Játra mají jedinečné funkce jako tolerogenní orgán [2,29,71,98] a mohou omezit efektorovou funkci T buněk generovaných terapeutickou vakcinací, jakmile rozpoznají svůj antigen v játrech. Takovou hrozbu snížení účinnosti terapeutické vakcinace nemusí být možné řešit zvýšením imunogenicity terapeutické vakcinace, ale může vyžadovat další opatření, která umožní efektorovým T buňkám lokálně v játrech kontrolovat replikaci viru a eliminovat buňky infikované virem. V posledních několika letech se objevily tři různé přístupy, které mají potenciál zvýšit účinnost terapeutického očkování.

Kombinace terapeutické vakcinace s inhibicí koinhibiční receptorové signalizace v T buňkách může být možností, jak zvýšit účinnost vakcinace. Bylo prokázáno, že exprese PD1 je zvýšena ve virově specifických T buňkách během přetrvávající infekce různými viry a blokáda PD -1 zvyšuje efektorovou funkci HBV specifických T buněk od pacientů s chronickou hepatitidou B nebo preklinické modely [99–103]. Léčba anti-PD-1 pacientů s chronickou hepatitidou B a hepatocelulárním karcinomem však neodhalila účinek inhibice kontrolního bodu na obnovení HBV specifické imunity a následné snížení replikace viru [104]. Bez ohledu na tento nedostatek účinku anti-PD{13}} na obnovení imunity může být kombinace terapeutické vakcinace s inhibicí kontrolních bodů prospěšná k překonání lokálního tolerogenního mikroprostředí jater, kde jsou vysoké hladiny exprese PD-L1 pozorováno [33,105]. V současnosti jedna klinická studie zkoumá potenciál anti-PD-1 protilátky v kontextu terapeutického očkování u pacientů s chronickou hepatitidou B (tabulka 1).

Vysoká hladina exprese antigenu byla identifikována jako klíčový faktor při snižování účinnosti odpovědí efektorových T-buněk [88,106] a existuje podezření, že hraje roli při oslabení HBV specifické imunity během chronické infekce [95,106,107]. Nedávno jsme prokázali, že snížení replikace HBV a genové exprese prostřednictvím přístupu siRNA nebo shRNA před terapeutickou vakcinací ve dvou různých modelech perzistentní infekce HBV u myší zvýšilo účinnost terapeutické vakcinace, eliminovaly hepatocyty exprimující HBV a dosáhly kontroly nad perzistující infekce [59]. Je třeba poznamenat, že ani indukce neutralizačních protilátek snižujících hladiny cirkulujícího HBsAg, ani samotné knockdown exprese HBV genu zprostředkované siRNA/shRNA nebyly schopny obnovit HBV-specifickou imunitu [59]. To posiluje představu, že lokální inhibice efektorové funkce T buněk v játrech přidává T buňkám vytvořeným terapeutickou vakcinací samostatnou překážku k dosažení kontroly nad přetrvávající infekcí.

Přestože jsou játra známá svou tolerogenní funkcí a mohou omezit efektorové funkce T buněk, lze v játrech vybudovat silnou imunitu proti patogenům, což se zdá být silně spojeno se složením myeloidních buněk v játrech [108]. Zejména náhrada tolerogenních jaterních makrofágů (Kupfferových buněk) prostřednictvím prozánětlivých monocytů koreluje s indukcí imunity v játrech [109]. Nedávno byla identifikována odlišná populace Kupfferových buněk, která je schopna zkříženě prezentovat antigeny odvozené z hepatocytů CD8 T lymfocytům po stimulaci IL-2, a tím zvýšit HBV-specifickou imunitu proti infikovaným hepatocytům [110].

Důležité je, že akumulace zánětlivých monocytů v játrech jako důsledek zánětu indukovaného TLR vede k masivní expanzi T buněk v játrech v rámci vyhrazených anatomických výklenků nazývaných iMATE (intrahepatické myeloidní buněčné agregáty spojené s expanzí T buněk) [111]. T buňky expandující v iMATE mají silný efektorový potenciál a jsou schopné rychle eliminovat virem infikované hepatocyty [111]. Takové TLR-indukované a myeloidními buňkami zprostředkované zvýšení počtu efektorových T-buněk v játrech také spouští eliminaci hepatocytů exprimujících transgeny a vytváří paměťové reakce [112]. Nedávno jsme zkombinovali terapeutickou vakcinaci a indukci iMATE v modelu perzistující infekce HBV u myší.

Kombinace heterologní prime-boost vakcinace (primová vakcinace HBV antigenem následovaná booster vakcinací MVA-HBV) s indukcí iMATE vede ke zvýšení počtu HBV-specifických efektorových T buněk v játrech [113]. Kromě toho také zlepšuje účinnost terapeutické vakcinace k odstranění hepatocytů exprimujících HBV z jater a odstranění přetrvávající infekce [113]. To demonstruje synergickou aktivitu terapeutické vakcinace následované lokální amplifikací T buněčné imunity v játrech (viz obrázek 2).

Vysoký počet hepatocytů exprimujících HBV omezuje účinnost heterologní prime-boost terapeutické vakcinace [91]. Schopnost kombinace terapeutické vakcinace s iMATE indukovanou expanzí T buněk v játrech kontrolovat infekci, vyšší hladiny infekce HBV než ty, které jsou kontrolovány samotnou terapeutickou vakcinací, dále posiluje představu, že terapeutická vakcinace generuje vysoký počet virově specifických efektorových T Buňky, pravděpodobně v sekundárních lymfoidních tkáních a lokální expanze T buněk v játrech, jsou dva samostatné mechanismy, které synergizují ke zvýšení účinnosti terapeutické vakcinace proti virem infikovaným hepatocytům v játrech.

Stručně řečeno, heterologní vakcinační strategie prime-boost využívají synergické principy ke zvýšení účinnosti očkování proti chronickým virovým infekcím. Příležitosti pro další zvýšení účinnosti vakcíny mohou spočívat v kombinaci lokální amplifikace vakcínou indukovaných imunitních odpovědí, jako je výše zmíněné posílení vakcínou indukované T buněčné imunity zvýšením síly T buněčné imunity lokálně v játrech. Kromě toho zlepšení jaterního cílení a strategií dodávání pro molekuly posilující imunitu T buněk v játrech může poskytnout další výhody pro překonání imunitní tolerance během chronického zánětu.

Příspěvky autora:

Konceptualizace, PAK a UP; psaní – příprava původního návrhu, PAK; psaní – recenze a úpravy, L.-RH, AK, DW a UP Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování:

Tento výzkum byl financován německou výzkumnou nadací (DFG), grant číslo 272983813-TRR179.

Prohlášení institucionální revizní komise:

Nelze použít.

Prohlášení o informovaném souhlasu:

Nelze použít.

Prohlášení o dostupnosti dat:

Nelze použít.

Střet zájmů:

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Epidemiologie viru hepatitidy B. Studený jarní Harb. Perspektiva. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Žijící v játrech: Infekce jater. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Jaterní imunitní regulace a její zapojení do infekce virovou hepatitidou. Gastroenterologie 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8(plus) T buňky zprostředkovávají virovou clearance a patogenezi onemocnění během akutní infekce virem hepatitidy B. J. Virol. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Vy, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Skupina, R.-HS Výskyt a determinanty spontánní séroclearance povrchového antigenu hepatitidy B: Komunitní následná studie. Gastroenterologie 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Zásobník virové persistence a klíčová překážka pro léčbu chronické hepatitidy B. Gut 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Wei, L.; Ploss, A. Mechanismus tvorby cccDNA viru hepatitidy B. Viry 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Černoch, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. Doporučení EASL pro léčbu hepatitidy C: Konečná aktualizace série. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Rozplétání replikace viru hepatitidy C z genomu do funkce. Příroda 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; a kol. Specifická a nehepatotoxická degradace cccDNA jaderného viru hepatitidy B. Věda 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Role cccDNA v údržbě HBV. Viry 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Útok na virus hepatitidy B cccDNA – Svatý grál k léčbě hepatitidy B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. K nové éře terapeutik viru hepatitidy B: Snaha o funkční léčbu. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Můžeme vyléčit virus hepatitidy B novými přímo působícími antivirotiky? Liver Int. 2020, 40 (Suppl. 1), 27–34. [CrossRef]

15. Naggie, S.; Lok, AS New Therapeutics for Hepatitis B: The Road to Cure. Annu. Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urban, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Virus hepatitidy D v roce 2021: Virologie, imunologie a nové léčebné přístupy u obtížně léčitelného onemocnění. Střevo 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Imunologie infekce virem hepatitidy B a virem hepatitidy C. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; On, W.; Zhang, J.; Guo, Y.; a kol. Profil TNF-alfa/IFN-gama HBV-specifických CD4 T buněk je spojen s poškozením jater a virovou clearance u chronické infekce HBV. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, USA; McCarthy, NE CD4 T buňky u viru hepatitidy B: „Nemusíte být cytotoxické, abyste zde mohli pracovat a pomáhat“. J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Patogeneze chronické virové hepatitidy: Diferenciální role T buněk a NK buněk. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com