Zlepšení terapeutické vakcinace proti hepatitidě B – poznatky z preklinických modelů imunitní terapie proti perzistentní infekci virem hepatitidy B, část 1

Abstraktní:

Chronická hepatitida B postihuje více než 250 milionů jedinců na celém světě a vystavuje je riziku rozvoje jaterní cirhózy a rakoviny jater. Zatímco antivirové imunitní odpovědi jsou zásadní pro eliminaci infekcí virem hepatitidy B (HBV), nedostatečná antivirová imunita charakterizovaná selháním eliminace hepatocytů infikovaných HBV je spojena s chronickou hepatitidou B. Profylaktické očkování proti hepatitidě B úspěšně vytvořilo ochrannou imunitu proti infekci hepatitidou B virus a byl nápomocný při kontrole hepatitidy B.

1. Imunosuprese: Virus hepatitidy B napadne hostitelské buňky a schová se uvnitř buněk, čímž spustí závažnou imunitní odpověď v těle, což vede k autoimunitním reakcím v jaterní tkáni, poškození funkcí imunitních buněk a cytotoxických T lymfocytů (CTL) Inaktivace nebo snížení funkce těla činí imunitní funkci těla ve stavu suprese, neschopnou odolat infekci.

2. Charakteristika viru: Virus hepatitidy B je variabilní a vyhýbavý, neustále mění své antigenní epitopy, může se vyhnout útoku imunitního systému těla, přetrvávat v těle hostitele a ovlivnit zdraví imunitního systému hostitelského těla.

3. Podvýživa: Pacienti s chronickou hepatitidou B často postrádají živiny v těle kvůli ztrátě chuti k jídlu, malabsorpci atd., což má za následek snížení imunity a zvýšené riziko infekce.

4. Další faktory: Játra jsou jedním z nejdůležitějších imunitních orgánů v lidském těle. Progrese chronické hepatitidy B sama o sobě ovlivní také játra, která následně ovlivňuje imunitní systém těla.

Snížená úroveň imunity je proto důležitým problémem, kterému čelí pacienti s chronickou hepatitidou B. Doporučuje se, aby pacienti věnovali pozornost zákonům života, dodržovali mírné cvičení a cvičení, udržovali správné stravovací návyky, vyhýbali se stimulaci alkoholem a tabákem a antivirovým léčba. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně posílit imunitu. Cistanche obsahuje řadu biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, dvě houby a Huangli, které mohou stimulovat různé imunitní systémy. buňky podobné buňkám, čímž se zvyšuje jejich imunitní aktivita.

Click cistanche tubulosa výhody

Profylaktická vakcinační schémata však nebyla úspěšná při vytváření ochranné imunity k eliminaci infekcí HBV u pacientů s chronickou hepatitidou B. Zde diskutujeme současné poznatky o vývoji a účinnosti terapeutických vakcinačních strategií proti chronické hepatitidě B se zvláštním důrazem na patogenetické pochopení dysfunkční antivirové imunity.

Zkoumáme vývoj dalších opatření pro stimulaci imunity v tkáních, zejména aktivaci populací imunogenních myeloidních buněk, a jejich použití v kombinaci s terapeutickými vakcinačními strategiemi ke zlepšení účinnosti terapeutické vakcinace proti chronické hepatitidě B.

Klíčová slova:

virus hepatitidy B (HBV); očkování; terapeutické očkování.

1. Problém chronické virové hepatitidy

Infekce virem hepatitidy B (HBV) postihuje téměř jednu třetinu světové populace a ve většině případů je odstraněna antivirovou imunitou hostitele [1,2]. Více než 250 milionů jedinců však trpí chronickou hepatitidou B [1], která je vystavuje nebezpečí rozvoje jaterní cirhózy a rakoviny jater. Dysfunkční antivirová imunita je považována za příčinu perzistentní virové infekce virově specifickými efektorovými imunitními buňkami, které nemají schopnost eliminovat HBV infikované hepatocyty, která je charakterizována nedosažením sérokonverze na anti-HBs a vytvořením široké a silné HBV -specifická odpověď T buněk [2,3].

Nicméně poškození jater při akutní a chronické hepatitidě B je způsobeno imunitní odpovědí hostitele proti HBV [2,4]. To naznačuje, že existuje křehká rovnováha mezi mechanismy podporujícími perzistentní infekci hepatocytů HBV a HBV-specifickou imunitní odpovědí hostitele.

V tomto směru je u některých pacientů s chronickou hepatitidou B pozorováno spontánní vymizení perzistující infekce HBV [5], což podporuje názor, že perzistující infekce HBV a chronická hepatitida B mohou být terapeuticky zaměřeny posílením HBV specifické imunity.

V současné době se však k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou B, které inhibují replikaci HBV, ale nedokážou navodit ochrannou specifickou imunitu proti HBV, používají účinné přímé antivirové terapie s použitím nukleosidových inhibitorů. Hlavním důvodem, proč přímé antivirové terapie selhávají při vyléčení chronické hepatitidy B, je vytvoření perzistentní formy v hepatocytech infikovaných HBV, takzvané kovalentně uzavřené kruhové DNA (cccDNA), která slouží jako extrachromozomální templát pro virovou hepatitidu. replikace [6,7]. Přes úspěšnou kontrolu replikace HBV přímými antivirotiky je přerušení léčby doprovázeno reaktivací cccDNA a zahájením replikace viru, což opět vede k chronické virové hepatitidě.

Naproti tomu chronická hepatitida C je úspěšně léčena přímo působícími antivirotiky [8], ale tato citlivost vůči antivirové terapii je založena na přísném požadavku viru hepatitidy C jako RNA viru, aby se neustále replikoval [9]. To není případ HBV, který může přetrvávat prostřednictvím své cccDNA bez replikace.
HBV cccDNA je však citlivá na antivirovou aktivitu cytokinů, jako jsou interferony a lymfotoxin [10], ale tyto mediátory nedokážou eliminovat veškerou HBV cccDNA z infikovaných hepatocytů z důvodů, které je třeba ještě objevit [6,11,12]. . Aktuální možnosti přímé antivirové léčby byly nedávno řešeny v odborných přehledech [13–15].

Jediným způsobem, jak dosáhnout kontroly nad přetrvávající infekcí HBV a vyléčit pacienty z chronické hepatitidy B, je odstranit hepatocyty infikované HBV nebo alespoň vymýtit HBV cccDNA pool z jater. Existuje tedy naléhavá lékařská potřeba vyvinout nové imunitní terapie k posílení HBV-specifických efektorových odpovědí k vyléčení pacientů s chronickou hepatitidou B způsobenou virem.

Úspěšná terapeutická vakcinace proti HBV by také poskytla lék na infekci více patogenním virem hepatitidy delta, který vyžaduje koinfekci HBV, aby se replikoval, a proti kterému existuje jen málo terapeutických možností [16]. Kromě toho by terapeutické očkování mohlo zabránit výskytu upřímných následků nepřetržitého imunitně zprostředkovaného poškození jater během chronické virové hepatitidy, které může vyústit v cirhózu jater a rakovinu jater.

2. Imunopatogeneze infekce HBV a chronické virové hepatitidy

Pochopení imunopatogeneze chronické hepatitidy B je klíčem k racionálnímu vývoji nových terapií založených na imunitě. HBV je přísně hepatotropní virus, který se selektivně zaměřuje na hepatocyty a selektivně se replikuje v hepatocytech (2). Tento striktní hepatotropismus HBV je s největší pravděpodobností jedním z důvodů, proč narůstající ochranná imunita představuje zvláštní výzvu pro imunitní odpověď hostitele.

Úspěšná imunita proti infekci HBV je charakterizována indukcí silných CD4 a CD8 T buněk re. reakce, specifická pro mnoho různých virových epitopů, a přítomnost efektorových CD8 T buněk, stejně jako indukce imunity B buněk proti HBV, která je charakterizována neutralizací protilátek proti povrchovým antigenům HBV (17-19]). rozvoj perzistentní infekce HBV je spojen s dysfunkční imunitní odpovědí proti HBV [2,20].S indukcí perzistentní infekce HBV je spojeno několik faktorů (viz obrázek 1).

Za prvé, infekce HBV nedokáže vyvolat silnou vrozenou imunitu a zánět, což je nezbytné pro dozrávání buněk prezentujících antigen k navození ochranné imunity a pro selektivní lokalizaci virově specifických imunitních efektorových buněčných populací v místě infekce.

Nedostatek rozpoznání vzorů a chybějící indukce buněčně vlastní imunity HBV byla uznána jako hlavní překážka při zvyšování antivirové imunity [21–24], protože pro funkční dozrávání buněk prezentujících antigen k vytvoření ochranné imunity je nezbytný zánět [25]. . Aktivace cest rozpoznávání vzorů a indukce zánětlivého prostředí proto pravděpodobně hraje důležitou roli při vytváření silné antivirové imunity v játrech.

Za druhé, omezení replikace HBV a genové exprese na hepatocyty vyžaduje buňky, které používají endocytózu pro získání antigenu a prezentují antigeny HBV na molekulách MHC T lymfocytům specifickým pro virus. Zatímco vychytávání antigenu prostřednictvím receptorem zprostředkované endocytózy je dobře zavedeno pro indukci MHC-II omezené CD4 T buněčné imunity, prezentace endocytovaných antigenů na molekulách MHC-I CD8 T buňkám vyžaduje speciální způsobilost buňky prezentující antigen pro proces tzv. křížová prezentace [26].

Tudíž pouze určité profesionální buňky prezentující antigen, jako jsou funkčně zralé monocyty, mohou provést tuto křížovou prezentaci antigenů uvolněných z virem infikovaných hepatocytů [27]. Kromě toho je zapotřebí komplexní interakce mezi různými populacemi imunitních buněk v odlišných mikroanatomických výklencích v lymfoidních tkáních, aby se vytvořily antigen-specifické CD8 T buňky prostřednictvím zkřížené prezentace dendritických buněk [28]. Celkově se má za to, že to způsobuje selhání správné aktivace HBV-specifické imunity, což pak vede k dysfunkční HBV-specifické imunitní odpovědi.

Zatřetí, jaterní mikroprostředí je známé svou tolerogenní funkcí a přispívá ke snížení odpovědí efektorových T-buněk v játrech [29]. Tolerogenní antigen prezentující buňky v játrech, jako jsou jaterní dendritické buňky a jaterní sinusoidní endoteliální buňky (LSEC), způsobují dysfunkci T lymfocytů CD4 a CD8, čímž lokálně v játrech oslabují protivirovou imunitu T lymfocytů [30–33].

Prezentace antigenu samotnými hepatocyty vede ke klonální eliminaci antigen-specifických T lymfocytů a může tak přispívat ke ztrátě odpovědí T lymfocytů [34,35]. Jaterní hvězdicové buňky se zapojují do funkce veta a brání lokální aktivaci specifických T buněk prostřednictvím profesionálních buněk prezentujících antigen v játrech a jaterní makrofágy mohou dále přispívat k rozvoji dysfunkce T buněk [36,37].

Za čtvrté, populace regulačních imunitních buněk v játrech, jako jsou regulační T buňky, ale také supresorové buňky odvozené od myeloidních buněk (MDSC) jsou přítomny v jaterním mikroprostředí a přispívají k lokální inhibici imunity T buněk [38–41]. Za páté, mikroprostředí jater je zvláště bohaté na regulační mediátory, jako je IL-10 nebo TGF- , pocházející z místních populací imunitních buněk v játrech, jako jsou Kupfferovy buňky, dendritické buňky nebo jaterní hvězdicové buňky, a mohou přispívají k lokálnímu zkreslení virově specifických imunitních efektorových funkcí [42–44].

Za páté, kontinuální expozice antigenům se zdá být klíčovým faktorem dysfunkce T-buněk. U experimentálních virových infekcí, jako je infekce virem lymfocytární choriomeningitidy, byly mechanismy zprostředkovávající tuto dysfunkci virově specifických T buněk popsány jako stav vyčerpání, který je určován transkripčním faktorem TOX podporujícím vyčerpání [45–48].

U chronické hepatitidy B jsou virově specifické T-buňky také dysfunkční, ale mechanismy určující jejich dysfunkci je třeba ještě objevit. Nedávno bylo zjištěno, že HBV-specifické T buňky u chronické hepatitidy trpí metabolickými poruchami, které mohou ovlivnit jejich efektorové funkce [49,50]. Buněčná vnitřní regulace efektorové funkce virově specifických T buněk tedy může také přispívat k nedostatečné imunitní kontrole infekce HBV.

Velký počet imunitních inhibičních mechanismů tedy působí lokálně v játrech za účelem kontroly funkcí imunitních efektorových buněk a bude třeba je vzít v úvahu při vývoji nových imunitních terapií, jejichž cílem je zvýšit imunitní efektorové funkce v játrech. Kromě toho se zdá, že zabíjení cílových buněk v játrech také podléhá regulaci samotnými cílovými buňkami.

Exprese antigenů v nízkých hladinách na molekulách MHC-I hepatocyty a nedostatek MHC-II na hepatocytech, pokud nedochází k významnému zánětu, je chrání před zabíjením efektorových buněk [51], a může tak vytvořit další úroveň dysfunkce T buněk v hepatocytech. játra. A konečně, kontinuální expozice antigenům exprimovaným v játrech po delší dobu je spojena s rozvojem imunitní tolerance, která zahrnuje tvorbu populací regulačních imunitních buněk [52]. Celkem vzato, četné mechanismy brání generování i provádění virově specifických efektorových T buněk.

Kromě změn v imunitě T-buněk existuje také příspěvek samotného HBV k přetrvávání infekce. Jak již bylo zmíněno, vznik extrachromozomální perzistentní formy, kovalentně uzavřené kruhové HBV DNA, je spojen s perzistencí viru. HBV cccDNA je výjimečně stabilní a může sloužit jako templát pro expresi virového genu a iniciovat rebound fenomén viru i dlouhou dobu po ukončení aktivní replikace HBV [6].

Zůstává otevřenou otázkou, zda zastavení exprese genu HBV po expozici cytokinům může pomoci infikovaným hepatocytům uniknout před zabíjením virově specifickými efektorovými T buňkami [53]. Prezentace antigenů na molekulách MHC I typicky souvisí s probíhající genovou expresí a zpracováním defektních ribozomálních produktů pro prezentaci na molekulách MCH-I [54,55], takže důsledky zastavení exprese genu HBV pro následné rozpoznání virově specifickým efektorem T buňky zůstávají nejasné.

Dále se pod imunitním tlakem vyvíjejí mutace unikající HBsAg, které mohou přispívat k selhání imunitní kontroly proti infekci HBV i po očkování [56]. Vzhledem k tomu, že deplece B lymfocytů anti-CD20 terapií vede k reaktivaci infekce HBV [57], zdá se, že kontinuální kontrola viru virově specifickými B lymfocyty je důležitou součástí imunitní kontroly infekce HBV. Nedávné studie však identifikovaly široce neutralizující protilátky, které mohou překonat tyto únikové mutanty a poskytnout ochranu [58].

Na druhé straně existuje velké množství virových antigenů exprimovaných v hepatocytech po aktivní virové replikaci. Nedávné studie naznačují, že exprese těchto virových antigenů v játrech spíše než sekrece virových antigenů a prezentace na buňkách neprezentujících antigen navozují antigen-specifickou imunitní toleranci [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com