Vliv testosteronu na Alzheimerovu chorobu
Jun 29, 2023
Alzheimerova choroba (AD) je neurodegenerativní onemocnění zodpovědné za téměř polovinu všech případů demence na světě a postupně se zvyšuje. Etiopatologie zahrnuje dědičnost, genetické faktory, stárnutí a výživu, ale důležitou roli hrají pohlavní hormony. Zvířecí modely prokázaly, že testosteron (T) projevoval neuroprotektivní účinek, který snižuje produkci amyloidu-beta (A), zlepšuje synaptickou signalizaci a působí proti smrti neuronů. Tato studie si klade za cíl vyhodnotit dopad deprivace T a podávání T u lidí na nástup demence a AD. Na MEDLINE a Scopus bylo provedeno hledání „androgenní deprivační terapie“ a „testosteronové terapie“ s „demencemi“ a „Alzheimerovou chorobou“. Zvažovaly se studie trvající dvacet let s nízkým rizikem zkreslení, randomizované klinické studie a studie kontrolované případem. Bylo získáno 12 článků o účinku androgenní deprivační terapie (ADT) a AD a sedmnáct o T terapii a AD. Muži s rakovinou prostaty pod ADT vykazovali vyšší výskyt demence a AD. Účinek podávání T u hypogonadálních mužů s AD a kognitivní poruchou prokázal některé pozitivní výsledky. Většina studií ukázala, že podávání T zlepšilo paměť a kognici u AD, zatímco jiné nenalezly žádný přínos. I když jsou některé zkreslení ve studiích evidentní, T terapie pro pacienty s AD může představovat zásadní klinickou terapii ke snížení výskytu demence a progrese AD. Jsou však nutné specifičtější případové kontrolované studie účinku androgenní terapie u mužů a žen ke snížení nástupu AD.
Výhody cistanche tubulosa-Anti Alzheimerova choroba
Klíčová slova: Alzheimerova choroba; amyloidní beta-peptidy; Demence; estradiol; neuroprotekce; Testosteron
ÚVOD
Alzheimerova choroba (AD) je devastující neurodegenerativní onemocnění, které je zodpovědné za téměř polovinu případů demence [1] a postupně se zvyšuje, přičemž postiženo je až 50 milionů lidí. Etiopatologie AD je multifaktoriální, zahrnuje genetické faktory a dědičnost, poruchy výživy, mitochondriální dysfunkci, oxidační stres a stárnutí [2]. AD je charakterizována abnormálním ukládáním A v neuronech a tvorbou extracelulárních plaků odpovědných za patologické jevy, které způsobují neuronální degeneraci [3] a dysfunkci synapse [4]. Depozice a regulace prekurzoru proteinu amyloid-beta (A ) jsou regulovány převážně testosteronovými (T) cestami a jsou popsány v jiném přehledu [5]. Pohlavní hormony hrají významnou roli v rozvoji AD, o čemž svědčí vyšší incidence u žen než u mužů [6]. Na buněčných [7] a zvířecích modelech AD [8,9] bylo prokázáno, že hladina T byla úzce spojena s účinností neuronů a snižovala ukládání A v mozku. Aktivací signální dráhy AR stimuluje T fagocytózu mikroglií, odstraňuje ukládání A a inhibuje zánětlivou odpověď [10]. Na potkaním modelu AD se ukázalo, že T zabraňuje kognitivnímu poklesu vychytáváním volných radikálů, čímž zvyšuje synaptickou plasticitu [9,11], a reguluje neuronální bioenergetické zvýšení mitochondriální funkce [12], zvyšuje antioxidační aktivitu a brání neurodegenerativním poruchám. Kromě toho T snižuje inzulínovou rezistenci u obezity a zlepšuje kognitivní funkce [13]. Kromě toho T zabraňoval vaskulárnímu a neuronálnímu stárnutí zvýšením aktivity eNOS a stimulací exprese SIRT1 [14]. Behaviorální výkon a učení byly spojeny se zvýšenou hladinou exprese SYN [15]. Dihydrotestosteron (DHT) se jevil jako účinnější léčba ke snížení nástupu demence [16]. U mužů byly nízké hladiny T v séru zapojeny do patogeneze AD [17]. Naproti tomu se zdá, že vyšší sérová hladina volného T u obou pohlaví chrání před výskytem a rozvojem AD [18]. Lee et al [18] u starších subjektů, hodnocených pomocí B-pozitronu a zobrazování magnetickou rezonancí, zjistili, že vysoká hladina volného T u žen a mužů korelovala s nižší cerebrální depozicí A a nižší kognitivní poruchou, zatímco volný estradiol nesouvisel do A nebo neurodegenerace u obou pohlaví. Tato studie prokázala, že T je aktivní v raném stádiu patologické akumulace A. Jiné studie ukázaly, že nízké hladiny T v séru u mužů byly spojeny se zvýšenou depozicí A, což způsobilo rozvoj AD [18,19] a synaptickou dysfunkci s následným poklesem kognitivních funkcí [4]. Vzhledem k vysokému vlivu T na udržení zdraví mozku je cílem této studie vyhodnotit účinek nedostatku androgenů a léčby na vývoj AD.
Výhody cistanche tubulosa -Proti Alzheimerově chorobě
VLIV TESTOSTERONU NA ALZHEIMEROVU NEMOC
Široká distribuce androgenních receptorů (AR) v mozku naznačuje, že androgen může mít významnou roli v neuronální funkci. AR se projevuje hlavně v hypotalamu a amygdale, oblastech zastupujících učení a paměť, v telencefalu, amygdale a míše [20]. Neurotrofický účinek T spočívá v aktivaci AR a zabránění ukládání A na neuronech přímo a působením jeho metabolitu 17 -estradiolu [21]. T zlepšuje energetický metabolismus a snižuje oxidační stres v neuronech [22] a snižuje aktivitu enzymu beta-sekretázy (BACE1), enzymu, který snižuje ukládání A, což naznačuje, že endogenní T, nezávisle na estrogenu, může chránit před AD u mužů [23 ]. Vliv T na buněčnou bioenergetiku je účinnější než jiné pohlavní hormony, jako je progesteron a estrogeny [24]. Působení T na neurony je komplexní a regulované jeho přímým působením spojeným s účinky různých metabolitů pocházejících z T molekuly. T a jeho příbuzné neurosteroidy (strukturálně různorodé neurosteroidy jako progesteron, estradiol, estron, T, 3alfa-androstanediol [3 -Diol], DHEA a allopregnanolon) se podílejí na regulaci aktivity neuronů [25]. T může být aromatizován v 17 -estradiolu, v DHT po 5 -reduktázovém efektu a v androstendionu po částečném snížení o 3 -HSOR převedené na 3 -diol, který má estrogenní účinek, který aktivuje GABA receptory. 17 -estradiol aktivuje estrogenové receptory (ER), čímž zesiluje některé účinky T. Metabolity T, jako je DHT a Androstenediol, vykazují zajímavé rozdíly v jejich relativních biologických účincích při aktivaci AR. T má však přímý neuroprotektivní účinek, nezávislý na jeho přeměně na estradiol [23], zesiluje účinek anti-A a snižuje smrt neuronů z 80 procent na 90 procent [26]. Metabolit 3 -Diol je relevantní, protože je to silný neurosteroid modulující GABA(A) receptor s antikonvulzivními vlastnostmi a produkce 3 -diolu, ale nikoli T, obnovuje kognitivní a afektivní výkon [27] . Androstenediol je aktivní na GABA a N-methyl-d-aspartátových (NMDA) receptorech odpovědných za paměť, poruchy učení a psychózu. Zejména 5 -androstan, 3 ,17 -diol (3 -diol) aktivuje ER a ne AR. RNA receptoru NMDA je také ovlivněna hladinami GH a inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1), které zvyšují expresi a jsou výrazněji ovlivněny chronologickým věkem než pohlavními hormony (obr. 1) [28]. T ovlivňuje kognici, zvyšuje synaptickou plasticitu [11] a zvyšuje počet intaktních buněk a hustotu dendritické páteře v oblasti hipokampu [8]. Konstrukce snížila hustotu hipokampální dendritické páteře, která je obnovena podáváním androgenů. V přítomnosti nízkých hladin T v séru je ohroženo mnoho biochemických a metabolických funkcí v mozku (obr. 1). Metaanalýza ukázala, že nízká hladina T v plazmě byla významně spojena se zvýšeným rizikem AD a měla by být považována za rizikový faktor zhoršení kognitivních funkcí u starších mužů [17].
Doplněk Cistanche v mé blízkosti – Zlepšení paměti
Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Improve Memory
【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
ROLE ESTRADIOLU
Myší model prokázal, že estradiol hrál zásadní roli při regulaci endogenní neurogeneze, synaptické plasticity a kognitivních funkcí v časném stadiu AD [29] a chránil mladé APP/PS1 myši před kognitivním poklesem [30]. U žen mají estrogeny protektivní roli proti neurodegeneraci a s nástupem menopauzy je pokles plazmatické hladiny považován za určující faktor rozvoje AD. U žen v menopauze plazmatické sérové androgeny a SHBG progresivně klesají s postupujícím věkem [31,32]. V důsledku toho estradiol pochází primárně z aromatizace T v extragonadální tkáni a je regulován expresí aromatázy ve tkáních [33]. Střední plazmatická hladina androgenů u žen s postupujícím věkem výrazně klesá. Plazmatická hladina celkového a volného T v rozmezí věku 65 až 74 let ve srovnání s rozmezím 18 až 24 let se pohybuje od 1,8 do 0,66 nmoL/l, respektive 23,61 až 10,81 pmol/l. DHEAS a androstenedion se také snižují o jednu třetinu [31]. Otázkou však zůstává, zda podávání estrogenů u žen v menopauze k prevenci AD bylo účinné. Ačkoli některé observační studie zjistily snížený výskyt AD a demence u žen užívajících estrogenovou terapii [34-36], jiné nenalezly žádný pozitivní efekt [37,38]. Nedávná studie na velké populaci 84 739 postmenopauzálních žen ukázala, že systematické podávání estrogenů bylo spojeno s celkově zvýšeným výskytem AD [39]. Ačkoli je možná prospěšná, pokud je užívána během kritického okna v blízkosti menopauzy, léčba estrogeny (zejména protichůdnými sloučeninami) zahájená v pozdějším věku může být spojena se zvýšeným rizikem v AD Placebem kontrolovaných studiích hlášených zvýšené riziko výskytu demence u žen, které dostaly konjugovaný koňský estrogen nezávisle na asociaci medroxyprogesteron acetátu [40]. Tolppanen et al [41] nezjistili žádné rozdíly v systémovém užívání estrogenu mezi finskými ženami s AD oproti ženám bez AD. Vztah rizika AD k načasování a typu hormonální substituce si zaslouží další studium [42]. Vyšší výskyt AD u žen souvisí nejen s aktivitou estrogenu, ale také s plazmatickou hladinou androgenů, což může vysvětlovat, proč jsou ženy ve srovnání s muži vystaveny zvýšenému riziku poklesu kognitivních funkcí a AD. Estrogeny mají na mozek u mužů a žen odlišný, ne-li opačný účinek [43]. Účinek estrogenu nesouvisí pouze s plazmatickými hladinami, ale také s hladinami syntetizovanými v nereprodukčních tkáních, zejména v mozku, a má buněčně specifickou syntézu estrogenu a signalizaci ER [44]. Tibolon, syntetický hormon s estrogenní, androgenní a progestogenní aktivitou, vykazoval neuroprotektivní účinek [45]. Ačkoli jen málo studií o vlivu tibolonu na centrální nervový systém, zlepšilo paměť a učení [46-48]. Tyto studie naznačují, že asociace T s estrogenem může být pravděpodobně relevantní při léčbě AD, vzhledem k tomu, že T může být aromatizován na buněčné úrovni. Kromě toho jsou neuroprotektivní účinky vyvolané estrogeny propojeny se signální dráhou IGF-1 [49], která by měla být zvažována při vývoji AD. Závěrem lze říci, že účinky 17 -estradiolu na mozek jsou samy o sobě složité, protože je nejen hodnotitelný podle jeho sérové hladiny, ale tvorba na buněčné úrovni se zdá efektivnější a byly by hodnoceny s ohledem na plazmatickou hladinu androgeny a IGF{41}}.
Obr. 1. Testosteron, účinek -reduktázy, je redukován na DHT, nejsilnější nearomatizovatelný androgen. DHT je pak v androstenediolu, jehož metabolity 3 - a 3 -diol mají slabý účinek na AR, zatímco jsou aktivnější na Er a Er. 3 -diol aktivuje receptory GABA, které regulují úzkost, depresi a záchvaty. Testosteron je také aromatizován v 17 -estradiolu, který aktivací Er a stimuluje mitochondriální funkci, neurotransmisi a protizánětlivý účinek s následným zlepšením kognice. DHT a DHEAS aktivují NMDA receptory, které regulují paměť, poruchy učení a psychózu. DHT: dihydrotestosteron, NMDA: N-methyl-aspartát, AR: androgenní receptor.
METODY
Bylo provedeno vyhledávání, na MEDLINE a Scopus od roku 2000 do současnosti byly zjištěny klinické studie s následujícími klíčovými slovy: „androgenní deprivační terapie“ s „Alzheimerovou chorobou“, „demence“ a „Alzheimerova nemoc“ a „Terapie testosteronem“ s INZERÁT.
VÝSLEDEK
Pro androgenní deprivační terapii (ADT) a demenci bylo získáno dvacet článků (tabulka 1) a sedmnáct pro terapii T a AD (tabulka 2). Kritéria pro zařazení byla absence anamnézy rakoviny před diagnózou rakoviny prostaty nebo ti, kteří podstoupili orchiektomii i agonistu GnRH.
ANDROGENNÍ DEPRIVAČNÍ TERAPIE A DEMENCE
Dvacet studií provedených na velkých skupinách pacientů zkoumalo účinek ADT na riziko rozvoje AD nebo bylo vybráno demence [50-69]. Studie jsou shrnuty v tabulce 1. Většina (13 studií) zjistila významnou souvislost mezi ADT s kognitivními funkcemi a demencí [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], zatímco ostatní ne [55,58- 62,65,67]. Typ terapie má na AD zoufalý efekt [51]. Longitudinální studie prokázaly, že u mužů s karcinomem prostaty (PC) léčených antiandrogenní terapií se hladina T v plazmě snížila, zatímco hladina A se zvýšila [19,70]. Systematické přehledy ukázaly, že muži s PC pod ADT mají vyšší riziko kognitivní poruchy a demence [71] a zhoršení deprese [72] potvrzené nedávnou metaanalýzou [73]. Kontroverzní výsledky, které vzešly ze studií, ukazují složitost zkoumání vlivu ADT na efektivitu mozku a demenci. Baik et al [60] zkoumali populaci 1 238 879 pacientů, z nichž 35 procent podstoupilo buď chemickou nebo chirurgickou ADT ve sledování v průměru 5,5 roku, a nenašli žádnou korelaci mezi ADT a AD. Studie však postrádala zásadní informace; nebralo se v úvahu použití antiandrogenů, rodinná anamnéza AD, kuřácké návyky a PC stagingové informace a biomarkery. Pozoruhodně nebyla brána v úvahu rutinní terapie používaná pacienty. Kromě toho nebyl proveden specifický test pro hodnocení kognitivního stavu. Chung et al [67] prokázali na velké populaci, že ADT nekoreluje se zvýšeným výskytem AD nebo Parkinsonovy choroby. Údaje však byly získány z rozsáhlé databáze pojištění (5 340 subjektů) a pacienti byli sledováni po dobu 5 let a obdrželi diagnózu ze své indexové databáze. Nebyly poskytnuty žádné konkrétní informace o pacientech, známost, korekce na matoucí faktory, jako je tělesná hmotnost nebo diabetes. Individuálně jsme sledovali každého pacienta (n=5,340) po dobu 5 let (od roku 2001 do roku 2013), abychom diskriminovali ty, kteří následně dostali diagnózu AD, počínaje datem indexu. Tyto údaje naznačují složitost vyvozování významných závěrů z rozsáhlé populační studie. Studie Neada et al [73] provedená na populaci 16 888 jedinců s PC podpořila statisticky významnou souvislost mezi užíváním ADT a AD as délkou trvání ADT. Metodika studie byla přesná. Muži, kteří podstoupili chemoterapii, byli vyloučeni, protože chemoterapie byla spojena s kognitivní dysfunkcí a předpokládanou vysokou korelací mezi přijetím chemoterapie a užíváním ADT. Byli zvažováni pacienti s demencí v anamnéze a byli zahrnuti pouze ti, kteří zahájili sledování po zahájení ADT. Výběr vyšetřované skupiny pacientů je nezbytný pro snížení rizika zkreslení. Velké kohorty pacientů trpících PC analyzovaly heterogenní populace, včetně pacientů s různými stádii progrese rakoviny, a paliativní léčba může zahrnovat různé matoucí faktory, jako je bolest, chemoterapie a psychosociální a emoční stres. Paměť klesá za emočních podmínek, jako je deprese a úzkost a chronický psychosociální stres [74], který může spouštět AD [75]. Kromě toho testy k vyšetření duševních poruch nebyly pravidelně aplikovány stejnou metodikou. A konečně, přesto významně, nutriční potřeby a hormony, jako je estradiol a IGF-1, které nejsou ve studiích obecně brány v úvahu, významně ovlivňují pokles paměti. Rozdílná modalita léčby je spojena s vysokým rizikem zkreslení ve výzkumu a falešných výsledků. U mužů s PC, kteří byli léčeni ADT radioterapií, nebyly nalezeny žádné významné změny kognitivního poklesu [59]. ADT sestává z různých metodologií, včetně bilaterální orchiektomie nebo medikamentózní léčby pomocí agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), antiandrogenů nebo kombinované terapie [50]. Různé formy ADT mají jiný účinek na osu hypotalamus-hypofýza-gonáda, než mohou ovlivnit vývoj demence. Kao et al [62] nenašli v čínské populaci žádnou korelaci mezi ADT a výskytem demence, zejména ADT s agonisty GnRH a bez agonistů GnRH. To může přispívat k variabilitě účinků ve studiích hodnotících demenci. Hong et al [50] zjistili, že pokles kognitivních funkcí byl vyšší u pacientů užívajících antiandrogenní terapii než u pacientů, kteří podstoupili kombinovanou androgenní blokádu, bilaterální orchiektomii, GnRH agonistu a léčbu bez ADT. U mužů byla zjištěna androgenově blokovaná terapie v důsledku PC, signifikantní vzestup plazmatických hladin A a zvýšené skóre deprese a úzkosti [19]. Faktory ovlivňující kognitivní pokles, které interagují s ADT, nejsou pouze fyziologické, ale zahrnují také náladu a únavu, zejména u pacientů, kteří čelí vysokému riziku úmrtí na toto onemocnění, a pokles neurokognitivních funkcí je rozumný [76]. Pokles kognitivních funkcí u starších osob je složitým klinickým aspektem pro hodnocení a může být podmíněno mnoha emocionálními a psychologickými faktory. Zejména ve studiích prováděných na velké populaci by mělo být zváženo riziko zkreslení. Kognitivní symptomy zjištěné neurofyziologickým testem lze snadno zaměnit s psychologickými symptomy [66].
Tabulka 1. Vliv ADT na kognitivní poruchy a rozvoj AD
Tabulka 2. Účinek testosteronové terapie na AD a kognitivní poruchy
VLIV TESTOSTERONOVÉ TERAPIE NA KOZNICE U PACIENTŮ S ALZHEIMEROVOU NEMOCÍ
Účinek podávání T na zlepšení kognice a snížení progrese AD byl zkoumán v sedmnácti vybraných studiích (tabulka 2) [77-93]. Některé studie prokázaly pozitivní účinky T terapie na určité kognitivní domény u normálních a hypogonadálních starších mužů [78,81-83,88,91-93], zatímco jiné neměly žádné průkazné výsledky [77,79,84,85 ,87,90.]. Většina studií, které nezlepšily kognitivní funkce a paměť, byla provedena na relativně zdravé populaci (60–65 let) se sexuálním postižením, ale ne s kognitivním postižením. T podávání bylo transdermální gel v rozmezí od 90 dnů do 4 let. Resnick et al [77] na velké populaci 788 mužů ve věku 65 let se sexuálním postižením nezjistili žádný účinek T terapie na paměť a kognitivní funkce. Léčba sestávala z T gelu po dobu 90 dnů, aby se obnovily fyziologické hladiny T v plazmě. Huang et al [79] Léčba T gelem u mužů ve věku 60 let s nízkými hladinami T v plazmě nezlepšila paměť. Asih et al [80] našli podobné výsledky u 61-letých mužů s transdermální aplikací T. Emmelot-Vonk et al [84] zkoumali zdravé muže po 6 a 36 týdnech, kterým bylo perorálně podáváno 80 mg T undecenoátu, a neprokázali žádné kognitivní zlepšení. Cherrier et al [81] hodnotili malou skupinu hypogonadálních mužů s mírnou kognitivní poruchou a zjistili pouze mírné zlepšení verbální paměti. T terapie zahrnuje široký rozsah dávek, které se liší od transdermálních (gel 7,5 g 1 procenta), perorálních (80 mg/den) a intramuskulárních (200 mg/týdně), což přispívá k podstatně odlišným klinickým výsledkům. Maki et al [86] zjistili, že T enanthate (200 mg im každý druhý týden u běžných mužů snižuje verbální paměť. Počet pacientů byl však velmi omezený; pouze 15 subjektů a studie má určité riziko zkreslení Různé systematické přehledy ukázaly, že nízké hladiny T v plazmě mohou být spojeny se sníženou kognitivní schopností a terapie T měla pozitivní účinky na kognitivní funkce u normálních a hypogonadálních starších mužů [94-96]. Verdile et al [97], v 427 muži s kognitivní poruchou zjistili, že LH a volný T v plazmě nepřímo korelují s hladinou A v plazmě a ukládáním amyloidu v mozku prostřednictvím vysokého zobrazení, biomarkery a temná mozková tkáň u postmenopauzálních žen nevykazovaly žádné změny v hladinách androgenů a estrogenů. Hladiny AD androgenů a estrogenů byly nízké, lhostejně k věku pacientů. V mužském mozku korelovalo stárnutí s nízkými hladinami androgenů a estrogenů. U pacientů s pokročilou AD a mozkovou dysfunkcí byly hladiny T v mozku, ale ne estrogeny, významně snížena [98]. Pozoruhodné je, že u pacientů se ztrátou paměti hladina A korelovala s hladinami celkového a volného T [99]. Určující je problém standardizovaného přístupu k hodnocení.
Hlavní chemické složky Cistanche deserticola
DISKUSE
Ačkoli zvířecí modely prokázaly účinek T na snížení ukládání A a rozvoj AD v mozku, lidské subjekty nejsou homogenní. Většina studií ukázala, že ADT u pacientů s PC ohrožuje kognici a zvyšuje riziko PD. Ne všechny ADT léčby mají stejný účinek. Chemoterapie a léky tlumící androgeny měly nejškodlivější účinky, zatímco inhibitory LHRH se zdají být méně zapojeny do procesu zhoršování kognice. Urologové by při zahájení terapeutického programu měli vzít v úvahu tento klinický aspekt. Mnoho klinických důkazů ukázalo, že subjekty s nízkou hladinou androgenů jsou vystaveny vyššímu riziku poklesu kognitivních funkcí [100], ztráty paměti, deficitu pozornosti a motorických funkcí u roztroušené sklerózy [100-102] a AD [88]. Progresivní snižování sérových hladin LH a T v časném preklinickém stadiu může být považováno za prognostické riziko AD [97]. Prevalence studií jasně ukázala, že fyziologické hladiny T v plazmě jsou nezbytné k udržení funkce mozku a snížené hladiny T v plazmě predisponují k demenci a AD, pozoruhodně hladiny volného T mohou predisponovat k poklesu kognitivních funkcí a zvýšenému riziku AD [103]. Tyto neurologické dysfunkce byly pozorovány před diagnózou [104]. Nejvýznamnější kohortové studie zjistily, že ADT u mužů s PC korelovala s vyšším výskytem AD [50- 53,57]. ADT by mělo být specifikováno, v jaké metodice byla provedena: antiandrogeny, chemoterapie, GnRH, protože každá léčba má jiný klinický účinek. Lze předpokládat, že androgeny hrají ochrannou roli při udržování integrity neuronů a funkční integrity. Neuroprotektivní účinek T je vyjádřen na buněčné lev zvýšením mitochondriální účinnosti, zlepšením buněčné bioenergetiky účinněji než jiné pohlavní hormony, jako je progesteron a estrogeny [24]. Exprese AR, ER a aromatázy je výrazně snížena u hypogonadálních mužů a mužů s diabetem 2. typu, pokud jde o eugonadální, ale náhrada T může tyto deficity zvrátit [105], což přispívá k významně snížené buněčné odpovědi na pohlavní hormony. Aktivita snížená aromatázou je kritickým faktorem pro tvorbu 17 -estradiolu na buněčné úrovni. Účinky podávání T u pacientů s AD však vykazovaly kontroverzní výsledky. S nesrovnalostí v poměru rizik by mělo být lepší pochopení metodologických rozdílů mezi studiemi jednotné. Jedním z nejkritičtějších aspektů metodiky je dávka podávání T a adherence k terapii. Dodržování terapie je nezbytné pro udržení pravidelné plazmatické hladiny hormonů. Kritéria však splnilo pouze 38,7 procent pacientů užívajících T terapii a doba vysazení se významně lišila u přípravků, které byly nejdelší mezi příjemci perorální [106] a topické léčby [107]. T gel může poskytnout nízkou hladinu v séru a pak být neúčinný, protože bylo prokázáno na dávce závislé zlepšení paměti [108]. T injekce mohou být účinnější než topické podávání, jak uvádí Skinner et al [109]. Dlouhodobé sledování, zejména u mužů s mírnou kognitivní poruchou, může být dosažitelné pouze s dlouhodobě působícími přípravky (injekce T undekanoát nebo implantáty T pelety), které podává zkoušející nebo ošetřující lékař. Kromě toho je pro hodnocení účinku terapie nezbytná plazmatická hladina volného T a 17 -estradiolu. Po podání T je nezbytné určit jeho metabolity, protože pomáhají udržovat účinnost neuronů, jako je 17 -estradiol a DHT. Přestože pacienti dostávají stejnou léčbu T, mohou mít odlišný klinický účinek kvůli odlišné absorpci a metabolismu T (obr. 1). Za druhé, účinky podávání T byly hodnoceny u zdravých mužů, hypogonadálních mužů a pouze několik studií hodnotilo dopad pacientů s AD [88,110]. Oba zjistili zlepšení klinických výsledků. Nedávný přehled prokázal, že podávání T pozitivně ovlivnilo některé kognitivní domény u normálních a hypogonadálních starších dospělých [94] a klinický efekt byl malý [111].
Další kritický aspekt těchto studií zkoumá vztah mezi hodnocením globální kognice s Mini-Mental State Examination (MMSE) a úrovněmi T. Ačkoli je test široce používán, stanovení nejsou citlivá na mírné/jemné změny kognice, zejména u zdravých subjektů a lidí žijících v komunitě [112]. Kromě toho pouze vysoké hladiny volného T byly spojeny s globální kognicí hodnocenou pomocí MMSE a byl pozorován nelineární vztah mezi skóre MMSE a celkovou hladinou T. Dalším kritickým aspektem je deprese, což je klinický stav škodlivý pro hippocampus a může změnit mentální test. Významné je, že hladina T reguluje expresi AR a ER ve tkáních a aktivita aromatázy je významně snížena u mužů s nízkými hladinami T [105]. Kromě T lze jako neuroregenerační terapii u mužů a žen použít i jiné androgeny, jako jsou syntetické androgeny (oxandrolon, stanozolol, nandrolon atd.) a selektivní modulátory androgenních receptorů (SARM), které mají relevantní neuroprotektivní účinek u AD [113 ] a tyto potenciální terapeutické aplikace jsou stále zkoumány. Léčba T však může být dlouhodobá a vyžadovat monitorování, aby se udržela hladina T v séru na fyziologických hladinách a jeho metabolitů. Je možné, že kombinace T terapie spolu s přístupem zdravého životního stylu, včetně zlepšení diety a cvičení, může významně snížit riziko AD [114]. Základními matoucími faktory, které se obecně neberou v úvahu, jsou výživa, tělesné složení [115] a fyzické cvičení, které mohou významně snížit pokles kognitivních funkcí u starších dospělých s AD [116,117] a progresi onemocnění [118]. Slabá asociace některých studií mezi T a AD může odrážet inverzní etiologické mechanismy, riziko zkreslení nebo nedostatečnou či nevhodnou kontrolu potenciálních matoucích faktorů.
Superman bylinky cistanche
PERSPEKTIVA BUDOUCNOSTI
Studie provedené na velké populaci se specifičtějším přístupem k hodnocení adekvátního kognitivního výkonu a příčina-účinek podávání T u AD, korigující matoucí faktory a zahrnující hodnocení plazmatických hladin celkového a volného T, {{ 1}}estradiol a IGF-1 jsou vyžadovány. Další relevantní problém v lékařském výzkumu souvisí s nedostatkem specializované populace v klinických studiích.
ZÁVĚRY
I když mezi studiemi existují určité klinické nesrovnalosti, androgeny významně ovlivňují mozkovou funkci a jsou prospěšné u pacientů s AD. Nízké hladiny cirkulujících androgenů by měly být považovány za podstatný rizikový faktor pro rozvoj AD a ztrátu paměti. Podávání T u mužů s nízkými hladinami T v plazmě zlepšuje globální kognitivní výkon, paměť a výkonné funkce a léčba by měla začít v časné fázi onemocnění. U mužů a žen s AD nebo mentálním postižením mohou androgeny zlepšit duševní stav a snížit progresi AD, přičemž mají ochranný účinek
REFERENCE
1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimerova choroba. N Engl J Med 2010;362:329-44.
2. Tobore TO. K etiopatogenezi a patofyziologii Alzheimerovy choroby: komplexní teoretický přehled. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.
3. Selkoe DJ, Hardy J. Amyloidní hypotéza Alzheimerovy choroby ve 25 letech. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.
4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Průnik amyloidu beta a tau na synapsích u Alzheimerovy choroby. Neuron 2014;82:756-71.
5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljanium RJ, Torsello A. Androgenní terapie u neurodegenerativních onemocnění. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.
6. Baum LW. Sex, hormony a Alzheimerova choroba. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.
7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF a kol. Androgen zmírňuje neurotoxicitu -amyloidního peptidu (A) podporou mikrogliální clearance A a inhibicí mikrogliální zánětlivé reakce na A. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.
8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX a kol. Ochranné účinky testosteronu na kognitivní dysfunkci u potkaního modelu Alzheimerovy choroby indukované oligomerním beta-amyloidním peptidem 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.
9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP a kol. Ochranný mechanismus testosteronu na kognitivní poškození u potkaního modelu Alzheimerovy choroby. Neural Regen Res 2019;14:649-57.
10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K a kol. Ochranné účinky testosteronu na presynaptické zakončení proti oligomernímu -amyloidnímu peptidu v primární kultuře hipokampálních neuronů. Biomed Res Int 2014;2014:103906.
11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS a kol. Účinky testosteronu na synaptickou plasticitu zprostředkovanou androgenními receptory u samců myší SAMP8. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Zlepšení neuronální bioenergetiky neurosteroidy: důsledky pro neurodegenerativní poruchy související s věkem. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.
13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Nedostatek testosteronu, inzulín-rezistentní obezita a kognitivní funkce. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.
14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Nedostatek testosteronu urychluje neuronální a vaskulární stárnutí myší SAMP8: ochranná role eNOS a SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.
15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H a kol. Účinky léčby testosteronem na synaptickou plasticitu a chování u myší s akcelerací stárnutí. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.
16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P a kol. Léčba dihydrotestosteronem zpožďuje u myší SAMP8 přechod z mírné kognitivní poruchy na Alzheimerovu chorobu. Horm Behav 2014;65:505-15.
17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X a kol. Nízká hladina testosteronu a riziko Alzheimerovy choroby u starších mužů: systematický přehled a metaanalýza. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.
18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H a kol.; Výzkumná skupina KBASE. Pohlavně specifická asociace pohlavních hormonů a gonadotropinů s mozkovým amyloidem a hipokampální neurodegenerací. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.
19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Jednoletá následná studie o souvislosti mezi chemickou kastrací, pohlavními hormony, beta-amyloidem, pamětí a depresí u mužů. Psychoneuroendokrinologie 2004;29:1071-81.
20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribuce buněk obsahujících androgenní a estrogenový receptor mRNA v mozku potkana: hybridizační studie in situ. J Comp Neurol 1990; 294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron stimuluje rychlé uvolňování sekrečního amyloidního prekurzorového proteinu z hypotalamických buněk potkana prostřednictvím aktivace mitogenem aktivované proteinkinázové dráhy. Neurosci Lett 2000;296:49-52.
22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X a kol. Inhibice oxidačního stresu testosteronem zlepšuje synaptickou plasticitu u myší s akcelerací stárnutí. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S a kol. Genetické zacílení aromatázy u samců transgenních myší s prekurzorovým proteinem amyloidu snižuje beta-sekretázu (BACE1) a zabraňuje patologii podobné Alzheimerově chorobě a kognitivnímu poškození. J Neurosci 2010;30:{12}}.
24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroidy související s pohlavním hormonem odlišně zachraňují bioenergetické deficity vyvolané amyloidem nebo hyperfosforylovaným tau proteinem. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.
25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroidní a neurotransmiterové změny u Parkinsonovy choroby. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.
26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogenová a androgenní ochrana lidských neuronů proti intracelulární toxicitě amyloidu beta1-42 prostřednictvím proteinu tepelného šoku 70. J Neurosci 2004;24:{101} {5}}.
27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alfa-androstanediol, ale ne testosteron, zmírňuje s věkem související úbytky v kognitivním, úzkostném a depresivním chování samců potkanů. Front Aging Neurosci 2010;2:15.
28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Hladiny mRNA N-methyl-D-aspartátového receptoru se mění během reprodukčního stárnutí v hipokampu potkaních samic. Exp Neurol 2001;170:171- 9.
29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Vliv estradiolu na neurogenezi a kognitivní funkce u Alzheimerovy choroby. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.
30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L a kol. Náhrada estradiolu v kritickém období chrání hipokampální neurální kmenové buňky pro zlepšení kognice u APP/PS1 myší. Front Aging Neurosci 2020;12:240.
31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Hladiny androgenů u dospělých žen: změny s věkem, menopauzou a ooforektomií. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.
32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Prospektivní longitudinální studie sérového testosteronu, dehydroepiandrosteron sulfátu a hladin globulinu vázajícího pohlavní hormony během přechodu menopauzy. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.
33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatáza a regulace biosyntézy estrogenu--některé nové perspektivy. Endokrinologie 2001;142:4589-94.
34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B a kol. Vliv estrogenu během menopauzy na riziko a věk při nástupu Alzheimerovy choroby. Lancet 1996; 348:429-32.
35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormonální substituční terapie a výskyt Alzheimerovy choroby u starších žen: studie Cache County Study. JAMA 2002;288:2123-9.
36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS a kol. Účinek estrogenové substituční terapie na Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu u postmenopauzálních žen: metaanalýza. Přední Neurosci 2020;14:157.
37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Postmenopauzální hormonální terapie a Alzheimerova choroba: prospektivní kohortová studie. Neurologie 2017;88:1062-8.
38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Riziko Alzheimerovy choroby mezi uživateli postmenopauzální hormonální terapie: celostátní případová kontrolní studie. Maturita 2017; 98:7-13.
39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O a kol. Použití postmenopauzální hormonální terapie a riziko Alzheimerovy choroby ve Finsku: celostátní případová-kontrolní studie. BMJ 2019;364:l665.
40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK a kol. Estrogen plus progestin a výskyt demence a mírné kognitivní poruchy u žen po menopauze: studie paměti Women's Health Initiative: randomizovaná kontrolovaná studie. JAMA 2003;289:2651-62.
41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Systémové užívání estrogenu a jeho vysazení po diagnóze Alzheimerovy choroby ve Finsku 2005-2012: celostátní kohortová studie s odpovídající expozicí. Stárnutí drog 2018;35:985-92.
42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H a kol. Hormonální terapie a demence Alzheimerovy choroby: nové poznatky ze studie Cache County Study. Neurologie 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Účinky estrogenu v mozku a základ pro rozdílné působení u mužů a žen: případ léků specifických pro pohlaví. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.
44. Cui J, Shen Y, Li R. Syntéza estrogenu a signální dráhy během stárnutí: z periferie do mozku. Trendy Mol Med 2013;19:197-209.
45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P a kol. Účinky tibolonu u starších žen po menopauze. N Engl J Med 2008;359:697-708.
46. Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Vliv tibolonu versus kontinuální kombinovaný norethisteronacetát a estradiol na paměť, libido a náladu postmenopauzálních žen: pilotní studie. Maturita 2000;36:223-9.
47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Příznivý účinek tibolonu na náladu, kognici, pohodu a sexualitu u žen v menopauze. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolon ruší kognitivní účinky způsobené podáváním leuprolidacetátu, zlepšuje náladu a kvalitu života u pacientek se symptomatickými děložními leiomyomy. Fertil Steril 2008; 90:165-73.
49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira ČR a kol. Účinky estrogenu v mozku: je to neuroprotektivní činidlo u Alzheimerovy choroby? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.
50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, a kol. Různé androgenní deprivační terapie mohou mít rozdílný dopad na kognici – analýza z populační studie využívající časově závislý expoziční model. Cancer Epidemiol 2020;64:101657.
51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC a kol. Typ androgenní deprivační terapie a riziko demence u pacientů s rakovinou prostaty na Tchaj-wanu. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.
52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Souvislost mezi užíváním androgenní deprivační terapie a diagnózou demence u mužů s rakovinou prostaty. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.
53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Riziko demence po androgenní deprivační terapii pro léčbu rakoviny prostaty. Rakovina prostaty Prostatic Dis 2020;23:410-8.
54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Kognitivní funkce, deprese a úzkost u pacientů podstupujících radikální prostatektomii s adjuvantní léčbou a bez ní. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.
55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L a kol. Androgenní deprivační terapie pro rakovinu prostaty a riziko demence. BJU Int 2019;124:87-92.
56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korelace androgenní deprivační terapie s kognitivní dysfunkcí u pacientů s rakovinou prostaty: celostátní populační studie využívající databázi National Health Insurance Service. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.
57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Rizika hlavních dlouhodobých vedlejších účinků spojených s androgenní deprivační terapií u mužů s rakovinou prostaty. Farmakoterapie 2018;38:999-1009.
58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Vliv androgenní deprivační terapie na kognitivní funkce u mužů s rakovinou prostaty. J Urol 2018;200:327-34.
59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD a kol. Asociace androgenní deprivační terapie s demencí u mužů s rakovinou prostaty, kteří podstoupili definitivní radiační terapii. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.
60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Riziko Alzheimerovy choroby u starších příjemců Medicare léčených androgenní deprivační terapií rakoviny prostaty. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.
61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Účinky dlouhodobé androgenní deprivační terapie na kognitivní funkce po dobu 36 měsíců u mužů s rakovinou prostaty. Rak 2017;123:237-44.
62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Žádné zvýšené riziko demence u pacientů užívajících androgenní deprivační terapii rakoviny prostaty: 5-letá následná studie. Asian J Androl 2017;19:414-7.
63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P a kol. Kognitivní účinky androgenní deprivační terapie u mužů s pokročilým karcinomem prostaty. Urologie 2017;103:167-72.
64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Souvislost mezi androgenní deprivační terapií a rizikem demence. JAMA Oncol 2017;3:49-55.
65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgenní deprivační terapie a riziko demence u pacientů s karcinomem prostaty. J Clin Oncol 2017;35:201-7.
66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ a kol. Kognitivní a neurobehaviorální symptomy u pacientů s nemetastatickým karcinomem prostaty léčených androgenní deprivační terapií nebo pozorováním: studie smíšených metod. Soc Sci Med 2016;156:80-9.
67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Androgenní deprivační terapie nezvyšovala riziko Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby u pacientů s rakovinou prostaty. Andrologie 2016;4:481-5.
68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ a kol. Androgenní deprivační terapie a budoucí riziko Alzheimerovy choroby. J Clin Oncol 2016;34:566-71.
69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY a kol. Průběh a prediktory kognitivních funkcí u pacientů s karcinomem prostaty, kteří jsou léčeni androgen-deprivační terapií: kontrolované srovnání. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.
70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N a kol. Chemická andropauza a amyloid-beta peptid. JAMA 2001;285:2195-6.
71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Kognitivní poškození u mužů s rakovinou prostaty léčených androgenní deprivační terapií: systematický přehled a metaanalýza. J Urol 2018;199:1417-25.
72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Neuropsychiatrický dopad androgenní deprivační terapie u pacientů s karcinomem prostaty: aktuální důkazy a doporučení pro klinického lékaře. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.
73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgenní deprivační terapie pro riziko rakoviny prostaty a demence: systematický přehled a metaanalýza. Rakovina prostaty Prostatic Dis 2017;20:259-64.
74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stres jako rizikový faktor Alzheimerovy choroby. Pharmacol Res 2018;132:130-4.
75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Chronický psychosociální stres spouští kognitivní poruchy v novém rizikovém modelu Alzheimerovy choroby. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.
76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgenní deprivační terapie, demence a kognitivní dysfunkce u mužů s rakovinou prostaty: kolik kouře a kolik ohně? Rak 2018;124:1326-34.
77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, a kol. Léčba testosteronem a kognitivní funkce u starších mužů s nízkou hladinou testosteronu a poruchou paměti související s věkem. JAMA 2017;317:717-27.
78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ a kol. Účinky suplementace testosteronem na kognitivní funkce u starších mužů. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:337-43.
79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P a kol. Účinky dlouhodobého podávání testosteronu na kognici u starších mužů s nízkou nebo nízkou až normální koncentrací testosteronu: předem specifikovaná sekundární analýza dat z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie TEAAM. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.
80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Testosteronová substituční terapie u starších mužů stěžujících si na subjektivní paměť: dvojitě zaslepená randomizovaná zkřížená placebem kontrolovaná klinická studie fyziologického hodnocení a bezpečnosti. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.
81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Léčba testosteronem u mužů s mírnou kognitivní poruchou a nízkou hladinou testosteronu. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.
82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR a kol. Kognitivní účinky podávání testosteronu a finasteridu u starších hypogonadálních mužů. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.
83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Poznání není ovlivněno velkými, ale dočasnými změnami pohlavních hormonů u mužů. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL a kol. Vliv suplementace testosteronu na funkční mobilitu, kognici a další parametry u starších mužů: randomizovaná kontrolovaná studie. JAMA 2008;299:39-52.
85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Exogenní testosteron samotný nebo s finasteridem nezlepšuje měření kognice u zdravých starších mužů s nízkou hladinou testosteronu v séru. J Androl 2007;28:875-82.
86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Intramuskulární léčba testosteronem u starších mužů: důkaz poklesu paměti a změněné funkce mozku. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.
87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER a kol. Charakterizace změn verbální a prostorové paměti od středního k suprafyziologickému zvýšení sérového testosteronu u zdravých starších mužů. Psychoneuroendokrinologie 2007;32:72-9.
88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K a kol. Účinky testosteronu na kognici a náladu u mužských pacientů s mírnou Alzheimerovou chorobou a zdravých starších mužů. Arch Neurol 2006;63:177-85.
89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Účinek perorálního testosteron undekanoátu na vizuoprostorovou kognici, náladu a kvalitu života u starších mužů s nízkým normálním gonadálním stavem. Maturita 2005; 50:124-33.
90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Účinky testosteronu na chování, depresi a kognitivní funkce u starších mužů s mírnou kognitivní ztrátou. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.
91. Tan RS, Pu SJ. Pilotní studie o účincích testosteronu u hypogonadálních stárnoucích mužských pacientů s Alzheimerovou chorobou. Stárnoucí muž 2003;6:13-7.
92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Aktivační účinky testosteronu na kognitivní funkce u mužů. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.
93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Suplementace testosteronem zlepšuje prostorovou a verbální paměť u zdravých starších mužů. Neurologie 2001;57:80-8.
94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Přehled o účincích suplementace testosteronem u hypogonadálních mužů s kognitivní poruchou. Současné drogové cíle 2018;19:898- 906.
95. Beauchet O. Testosteron a kognitivní funkce: současný klinický důkaz vztahu. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.
96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Účinky testosteronové terapie na kognitivní funkce ve stárnutí: systematický přehled. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.
97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA a kol.; Výzkumná skupina AIBL. Asociace mezi gonadotropními kolíky, testosteronem a amyloidem u mužů s rizikem Alzheimerovy choroby. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.
98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Hladiny pohlavních steroidních hormonů v mozku u mužů a žen během normálního stárnutí a při Alzheimerově chorobě. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.
99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Vztah mezi testosteronem, globulinem vázajícím pohlavní hormony a plazmatickým amyloidním beta peptidem 40 u starších mužů se subjektivní ztrátou paměti nebo demencí. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.
100. Cai Z, Li H. Aktualizovaný přehled: androgeny a kognitivní poruchy u starších mužů. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.
101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Nízká hladina testosteronu je spojena s postižením u mužů s roztroušenou sklerózou. Mult Scler 2014;20:1584-92.
102. Cheung YT, Chematilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P a kol. Asociace mezi dehydroepiandrosteron-sulfátem a pozorností u dlouhodobě přežívajících dětskou akutní lymfoblastickou leukémii léčených pouze chemoterapií. Psychoneuroendokrinologie 2017;76:114-8.
103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Nízký volný testosteron je nezávislý rizikový faktor pro Alzheimerovu chorobu. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.
104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM a kol. Volný testosteron a riziko Alzheimerovy choroby u starších mužů. Neurologie 2004;62:188-93.
105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Snížené androgenní a estrogenové receptory a hladiny aromatázy u hypogonadálních diabetických mužů: zvrat s testosteronem. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.
106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM a kol.; Ontario Drug Policy Research Network. Vhodnost a perzistence testosteronové substituční terapie v Ontariu. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.
107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Dodržování a výsledky topické terapie testosteronem u mužů s primárním nebo sekundárním hypogonadismem. J Sex Med 2018;15:148- 58.
108. Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. Náhrada testosteronu způsobuje na dávce závislé zlepšení prostorové paměti u starých samců potkanů. Psychoneuroendokrinologie 2020;113:104550.
109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Svalové reakce na substituci testosteronu se liší podle způsobu podání: systematický přehled a metaanalýza. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.
110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW a kol. Hladiny mRNA amyloidního prekurzorového proteinu v mozku Alzheimerovy choroby. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.
111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Účinky suplementace testosteronu na samostatné kognitivní domény u kognitivně zdravých starších mužů: metaanalýza současných randomizovaných klinických studií. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.
112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitivní výkon na mini-mentálním vyšetření a Montrealském kognitivním hodnocení v průběhu života zdravého dospělého. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.
113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selektivní modulátor androgenního receptoru RAD140 je neuroprotektivní u kultivovaných neuronů a samců potkanů s lézí kainátem. Endokrinologie 2014;155:1398-406.
114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Více mechanismů spojujících diabetes typu 2 a Alzheimerovu chorobu: testosteron jako modifikátor. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Koncentrace thiaminových a fosfátových esterů v plné krvi a séru pacientů s poruchou užívání alkoholu: vztah s kognitivními deficity. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.
116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Účinky fyzické aktivity a cvičení na kognitivní funkce pacientů s Alzheimerovou chorobou: metaanalýza. BMC Geriatr 2019;19:181.
117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS a kol. Kognitivní účinky aerobního cvičení u Alzheimerovy choroby: pilotní randomizovaná kontrolovaná studie. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.
118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Výhody cvičení u Alzheimerovy choroby: současný stav vědy. Aging Res Rev 2020;62:101108.
