Integrita IFN signalizace v imunitě a imunoterapii kolorektálního karcinomu
Mar 17, 2023
Většina pacientů s kolorektálním karcinomem nereaguje na blokádu imunitního kontrolního bodu (ICB). Signální dráha interferonu-gama (IFN ) řídí spontánní a ICB indukovanou protinádorovou imunitu. V tomto přehledu shrnujeme nedávné pokroky v epigenetické, genetické a funkční integritě signální dráhy IFN v mikroprostředí kolorektálního karcinomu a její imunologický význam v terapeutické účinnosti a rezistenci vůči ICB. Kromě toho diskutujeme o tom, jak zacílit IFN signalizaci, abychom informovali o nových klinických studiích k léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem.
Při studiu zlepšení imunity jsme zjistili, že extrakt z Cistanche deserticola může také pomoci zlepšit imunitu. Účinné látky v Cistanche deserticola mohou inhibovat zánětlivé reakce, snižovat imunosupresi a autoimunitní reakce, a tím zlepšovat imunitu. Podporou rozvoje imunitních orgánů: Cistanche může také podporovat vývoj imunitních orgánů a posílit imunitní funkce těla. Zároveň působí antioxidačně: Cistanche je bohatá na různé antioxidační látky, které dokážou vychytávat volné radikály, chránit buňky před oxidačním poškozením, a tím zlepšovat imunitu.
Klíčová slova:
IFNGR; interferon; MHC; palmitoylace; T buňka; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; apoptóza; Ferroptóza; kolorektální rakovina; Imunita.
ÚVOD
Včasná screeningová detekce zlepšila přežití pacientů s kolorektálním karcinomem. Kolorektální karcinom však zůstává jednou z nejčastějších příčin mortality související s rakovinou v USA i ve světě [1]. Léčba blokády imunitního kontrolního bodu (ICB) je novým terapeutickým přístupem k léčbě kolorektálního karcinomu. Na základě výsledků jedné multicentrické studie fáze III [2] schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) Keytrudu (pembrolizumab, anti-PD-1 monoklonální protilátka) k léčbě malé podskupiny pacientů s kolorektálním karcinomem . Na základě schválení FDA může být Keytruda používána jako léčba první linie u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým mikrosatelitním instability-high (MSI-H) nebo mismatch repair-deficient (dMMR) kolorektálním karcinomem bez chemoterapie. Toto rozhodnutí poskytuje naději pro pacienty s chemoterapií rezistentním a pozdním stadiem MSI-H nebo dMMR kolorektálního karcinomu [3, 4]. Bohužel, protože tyto konkrétní změny má jen málo pacientů, naprostá většina pacientů s kolorektálním karcinomem nereaguje na ICB terapii, což zdůrazňuje kritickou potřebu odhalit buněčné a molekulární determinanty nádorové rezistence vůči imunoterapiím.
Nádorové genetické a epigenetické změny a imunosupresivní sítě v nádorovém mikroprostředí přispívají k nádorové rezistenci vůči ICB [5]. Například -cateninová signalizace [6], epigenetická regulace [7, 8] a další biologické dráhy [9–11] narušují transport a funkci efektorových T-buněk. Mutace se ztrátou funkce a genomové změny v signální dráze IFN a signálních drahách prezentujících antigen vedou k imunitnímu úniku rakoviny a podporují rezistenci nádoru vůči ICB [12–15]. Je pozoruhodné, že genetické mutace v signální dráze IFN a genech mechanismu prezentujících antigen nejsou u většiny pacientů s rakovinou, včetně pacientů s kolorektálním karcinomem, časté.
Proto je nezbytné prozkoumat mechanismy rezistence na imunoterapii u různých typů rakoviny u lidí, včetně rakoviny tlustého střeva a konečníku. IFN signalizace, včetně IFN typu I (IFN a IFN ) a IFN typu II (IFN ), reguluje imunitní odpovědi nádoru [16]. V tomto přehledu se zaměřujeme na signální dráhu IFN. Nedávné studie začaly rozebírat mechanistický vztah mezi integritou signální dráhy IFN a rezistencí vůči ICB v mikroprostředí nádoru. Vzhledem k důležitosti signální dráhy IFN v nádorové imunitě a imunoterapii v tomto přehledu shrnujeme naše současné chápání signální dráhy IFN u kolorektálního karcinomu a diskutujeme o potenciálních nových terapeutických přístupech.
BUNĚČNÉ ZDROJE IFNΓ V MIKROPROSTŘEDÍ KOLORECKTÁLNÍHO RAKOVINY
V mikroprostředí kolorektálního karcinomu jsou primárními zdroji IFN efektorové T buňky infiltrující tumor a přirozené zabíječské (NK) buňky. Mezi další menší přispěvatele patří Foxp3 plus CD4 plus regulační T buňky (Tregs), Th17 buňky, Th22 buňky, NKT buňky, vrozené lymfoidní buňky (ILC) a antigen prezentující buňky (APC).
CD8 plus T buňky
Tumor infiltrující CD8 plus T buňky patří mezi nejhojnější producenty IFN a kriticky přispívají k protinádorové imunitě [17–19]. Velká část imunomodulačních strategií spojených s nádorem má tedy za cíl změnit funkce CD8 plus T-buněk. Kromě dobře známých imunosupresivních sítí, včetně CD4 plus Foxp3 plus Tregs, myeloidně odvozených supresorových buněk (MDSC) a imunoinhibičních makrofágů [5], nedávné studie prokázaly nové mechanismy ovlivňující funkci CD8 plus T-buněk, včetně změny Exprese IFN v mikroprostředí rakoviny tlustého střeva. Například během sporadické střevní tumorigeneze způsobuje mitofagie ve střevních epiteliálních buňkách tlustého střeva permeabilizaci lysozomální membrány prostřednictvím akumulace železa, následně zvyšuje expresi IFN v CD8 plus T buňkách a zvyšuje prezentaci hlavního histokompatibilního komplexu třídy I (MHC-I) v dendritických buňkách (DC ) [20].
Mechanismy spojené s rakovinnými buňkami však často inhibují produkci IFN potlačením přenosu, přežití a funkce nádoru CD8 plus T-buněk. Například nádorové buňky vysoce exprimují methioninový transportér SLC43A2, který může soutěžit o metabolismus methioninu v CD8 plus T buňkách, což vede ke snížené aktivaci STAT5 v CD8 plus T buňkách a následnému zhoršení produkce IFN CD8 plus T lymfocytů v nádoru nesoucím myší a pacientů s kolorektálním karcinomem [21]. Kromě toho může cholesterol snížit produkci IFN v CD8 plus T buňkách u rakoviny tlustého střeva zvýšením stresu endoplazmatického retikula (ER) [22]. Inhibice ER stresového senzoru X-box vazebný protein 1 snižuje cholesterol v CD8 plus T buňkách a může obnovit protinádorovou aktivitu. Střevní mikrobiota může také ovlivnit produkci CD8 plus T-buněk IFN. Některé bakteriální kmeny ze stolice zdravých lidských dárců mohou podporovat IFN plus CD8 plus T buňky ve střevě a zvýšit účinnost ICB u myší s rakovinou tlustého střeva [23]. Více vrstev regulačních mechanismů tedy může ovlivnit produkci IFN CD8 plus T buňkami v mikroprostředí rakoviny tlustého střeva.
CD4 plus T pomocné podmnožiny (Th).
Zatímco Th1 buňky mohou být důležitým zdrojem IFN, tyto buňky mohou být funkčně změněny v mikroprostředí nádoru [24]. Metabolismus a zejména aerobní glykolýza regulují funkci CD4 plus T-buněk a produkci IFN. CD4 plus T buňky kultivované s galaktózou, monosacharidem, který může vstoupit do glykolýzy, vykazují závažné defekty v produkci IFN [25]. Nedostatek laktátdehydrogenázy A, základního enzymu při glykolýze, vede ke snížené expresi IFN v CD4 plus T buňkách za podmínek Th1 [26]. Produkce IFN Th1 buněk je také regulována signálními faktory a imunosupresivními imunitními buňkami v mikroprostředí rakoviny. Například TGF [27], transkripční faktor p73 (nádorový protein p73) [28], Tregs [29] a MDSC [30] mohou inhibovat expresi IFN v Th1 buňkách.
Kromě Th1 buněk mohou IFN exprimovat další lidské podskupiny CD4 plus T-buněk infiltrující rakovinu tlustého střeva, včetně buněk Th17 [31, 32], Th22 buněk a Tregs. Úloha Th17 buněk u kolorektálního karcinomu je kontroverzní, některé studie naznačují protumorigenní funkci a jiné prokazují zvýšenou nádorovou imunitu [32]. Buňky Th22 podporují kmenové buňky kolorektálního karcinomu a progresi rakoviny prostřednictvím dráhy závislé na IL-22–STAT3- v mikroprostředí kolorektálního karcinomu [33].
Avšak role IFN produkovaného Th17 buňkami a Th22 buňkami nebyla specificky studována u tohoto nebo jiných typů lidské rakoviny. I když Tregs potlačují rakovinovou imunitní odpověď více cestami [34, 35], Tregs také exprimují IFN a IFN plus Tregs zůstávají imunologicky supresivní v mikroprostředí lidského kolorektálního karcinomu [36, 37]. Neuropilin‐1 je nezbytný pro stabilitu a funkci Tregs infiltrujících nádor. Ztráta neuropilinu‐1 mění fenotyp Treg a usnadňuje eliminaci nádoru [38]. Kromě toho ablace nukleárního faktoru κB podjednotky c-Rel zvyšuje expresi IFN v Tregs, a tím oddaluje růst nádoru [39]. Narušení komplexu signálozomu CARMA1-BCL10-MALT1 u zralých Tregs zvyšuje produkci IFN v mikroprostředí nádoru, což vede k zastavení růstu nádoru [40].
Různé podskupiny T-buněk tedy mohou exprimovat IFN, a tím měnit imunitní reakce v mikroprostředí kolorektálního karcinomu.
NK buňky
NK buňky jsou dalším hlavním zdrojem IFN během imunitních odpovědí [41]. NK buňky po aktivaci rychle produkují IFN a uplatňují protinádorové funkce. Progrese nádoru však může vést k vyčerpání NK buněk, čímž se omezí protinádorový potenciál NK buněk. Blokáda kontrolního receptoru TIGIT (T-buněčný imunoglobulin a doména inhibičního motivu na bázi imunoreceptorových tyrosinů) může zvrátit vyčerpání NK buněk infiltrujících nádor a podpořit produkci IFN u myšího modelu s rakovinou tlustého střeva [42].
NKT buňky
NKT buňky mají potenciál produkovat prozánětlivé i protizánětlivé cytokiny [43]. Tato rozdílná produkce cytokinů závisí na prostředí v době aktivace NKT buněk. Stimulace prostřednictvím IL-12 receptoru nebo NKR-P1 (prototypový NK buněčný receptor) přednostně indukuje produkci IFN buněk NKT [44], který je životně důležitý pro protinádorovou aktivitu [45]. Podobně člen rodiny transkripčních faktorů helix–smyčka–helix e40 (Bhlhe40) je vysoce exprimován v NKT buňkách a funguje jako kofaktor pro T-box transkripční faktor Tbx21 (T-bet), který zvyšuje produkci IFN v NKT buňkách. Experimentální důkazy naznačují, že Bhlhe40- deficientní NKT buňky mají zhoršenou produkci IFN a snížené protinádorové účinky [46].
ILC
Na základě exprese hlavních transkripčních faktorů a efektorových cytokinů se ILC klasicky dělí do tří hlavních skupin: ILC1, ILC2 a ILC3. Vývoj ILC1 závisí na T-bet, může produkovat IFN a může fungovat při imunitním dozoru a clearance nádoru [47]. V pozdní fázi kolorektálního karcinomu jsou ILC1 sníženy a produkují méně IFN [48]. ILC jsou však funkčně plastické a jejich kapacitu pro produkci IFN lze regulovat [49]. Například transkripční faktor GATA-binding protein 3 (GATA3) v ILC2 se váže na regulační prvek ILC efektorových genů, čímž omezuje produkci IFN [50]. ILC3 mohou produkovat vysoké hladiny IFN a vykazovat určitý stupeň plasticity, protože IL-12 může řídit konverzi těchto buněk na ILC1 produkující IFN [51].
APC
IL-12 a IL-18 mohou stimulovat APC, včetně DC a makrofágů, k produkci IFN [52, 53]. Lidské melanomy obsahují makrofágy produkující IFN v mikroprostředí nádoru [54]. Biologický význam IFN odvozeného z APC nebyl v imunitě proti rakovině tlustého střeva definován.
Stručně řečeno, IFN může být exprimován mnoha podskupinami imunitních buněk v mikroprostředí kolorektálního karcinomu. Relativní příspěvek každého typu buněk k celkovým hladinám IFN může záviset na množství a kvalitě každé imunitní podskupiny v nádoru a pravděpodobně podléhá mnoha vrstvám regulace v mikroprostředí kolorektálního karcinomu.
REGULACE SIGNALIZACE IFNΓ V MIKROPROSTŘEDÍ KOLORECKTÁLNÍHO RAKOVINY
Signální dráha IFN je dobře řízená molekulární síť. IFN se váže na IFN receptory (IFNGR) a stimuluje signální dráhu Janus kinázy (JAK) – převodník a aktivátor transkripce (STAT), který následně aktivuje transkripční program IFN stimulovaného genu (ISG) a reguluje imunitní odpověď. Supresor rodiny cytokinových signálních (SOCS) proteinů (především SOCS1 a SOCS3) je dobře známým negativním regulátorem signální dráhy IFN [55]. Zaměřili jsme se proto na regulaci signální dráhy IFN na epigenetické, transkripční, posttranskripční a posttranslační úrovni v kontextu protinádorové imunity (obr. 1).
Epigenetická regulace
Epigenetické histonové modifikace polycomb represivním komplexem 2 (PRC2) a SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) komplexy se podílejí na regulaci IFN signální dráhy u kolorektálního karcinomu. K této regulaci dochází částečně prostřednictvím kontroly chemokinů typu Th1-, jako je chemokin (motiv CXC) ligand 9 (CXCL9) a CXCL10, které regulují nábor efektorových T-buněk do mikroprostředí kolorektálního karcinomu. Enhancer of zest homolog 2 (EZH2), složka PRC2, zprostředkovává trimetylaci histonu H3 lysinu 27 a potlačuje nádorovou produkci CXCL9 a CXCL10 [7, 56]. Naopak ARID1A (BAF250A), hlavní člen komplexu SWI/SNF, podporuje expresi CXCL9 a CXCL10 v lidských buňkách kolorektálního karcinomu, což vede ke zvýšenému náboru imunitních buněk produkujících IFN [57].
Bylo hlášeno, že genetický nedostatek ARID1A vede ke snížení dostupnosti chromatinu na chemokinových lokusech typu Th1- v nádorových buňkách, včetně buněk rakoviny tlustého střeva, a ARID1A interaguje s EZH2 přes jeho karboxylový konec, čímž omezuje inhibiční vliv EZH2 na genovou expresi zprostředkovanou signalizací IFN [57]. Kromě toho může EZH2 regulovat signalizaci IFN umlčením endogenních retrovirů (ERV). Podtřída ERV označovaná jako stimulované 3 primární antisense retrovirové kódující sekvence (SPARCS) podstupuje pozitivní zpětnovazební amplifikaci signálu v důsledku antisense lokalizace v 3ʹ-nepřekládané oblasti (3ʹ-UTR) ISG. EZH2 může umlčet účinek SPARCS v buňkách lidského malobuněčného karcinomu plic H69AR [58].
Kromě toho, jako další způsob epigenetické modifikace, histondeacetyláza (HDAC) a histonacetyltransferáza dynamicky regulují acetylaci STAT1, která působí proti IFN-indukované fosforylaci STAT1, jaderné translokaci, vazbě DNA a expresi cílového genu. Fosfoacetylový spínač reguluje signalizaci STAT1 prostřednictvím vazebného proteinu CREB, HDAC3 a proteinové tyrozinfosfatázy T-buněk (TCP45). Inhibitory HDAC blokují IFN-indukovanou fosforylaci STAT1 kritického tyrosinového zbytku na C-konci STAT1 v hematopoetických buňkách [59–61]. Zbývá určit, zda se tyto typy epigenetické regulace vyskytují v buňkách rakoviny tlustého střeva.
Methylace DNA pomocí DNA metyltransferáz (DNMT) a demetylace pomocí rodiny proteinu 2 (TET2) s deseti až jedenácti translokacemi může také regulovat signální dráhu IFN v nádorových buňkách. DNMT1 potlačuje nádorovou produkci CXCL9 a CXCL10 a následně snižuje migraci nádoru T-buněk [7]. Navíc stimulace IFN vede k fosforylaci a jaderné translokaci STAT1, což vede k asociacím STAT1–TET2. Mnoho genů reagujících na IFN, včetně PD-L1, CXCL9, CXCL10 a CXCL11, je umlčeno prostřednictvím methylace DNA. TET2-zprostředkovaná demetylace DNA zvyšuje hladiny 5hmC na promotorech těchto genů reagujících na IFN, čímž podporuje protinádorovou imunitu [62]. Epigenetická regulace signální dráhy IFN tedy může ovlivnit nádorovou imunitu a imunoterapii (obr. 2).
Transkripční regulace
Opakující se prvky (RE) udržují genomovou stabilitu a řídí rozmanitost lidského genomu. F-Box protein 44 (FBXO44) byl identifikován jako nezbytný represor RE v panelu rakovinných buněk, včetně buněčných linií rakoviny tlustého střeva. FBXO44 rekrutuje SUV39H1 do RE, což je nezbytné pro H3K9me3-zprostředkované transkripční umlčování RE v rakovinných buňkách. Inhibice FBXO44 reaktivuje RE, což vede k aktivaci signalizace IFN v rakovinných buňkách, jak ukazuje zvýšená exprese IFNGR1, IFNGR2 a dalších ISG a snížená exprese proteinu tyrosin fosfatázového nonreceptoru typu 2 (PTPN2), inhibitoru signalizace IFN [9] . Inhibice FBXO44/SUV39H1 tedy může zvýšit imunogenicitu rakovinných buněk a překonat rezistenci na ICB prostřednictvím transkripční regulace signalizace IFN [63].
Kromě toho může fosfatidylinositol 3-kináza (PI3K) zprostředkovat transkripční regulaci signální dráhy IFN v nádorech. Mezi IFN signální dráhou a PI3K existuje reciproční regulace. Zatímco IFN signalizace aktivuje PI3K, PI3K současně transkripčně a translačně indukuje genovou expresi reagující na IFN v myších embryonálních fibroblastech [64]. Kromě toho mohou být dlouhé nekódující RNA (lncRNA) zapojeny do regulace exprese cílového genu IFN. Například lncRNA LIMIT může cis-aktivovat genový shluk proteinu vázajícího guanylát, čímž naruší spojení mezi proteinem tepelného šoku 90 a faktorem tepelného šoku-1 (HSF1). Toto narušení vede k aktivaci HSF1 a transkripční upregulaci MHC-I v několika typech rakovinných buněk, včetně buněk rakoviny tlustého střeva [65]. Signální dráha IFN tedy může být modulována na transkripční úrovni prostřednictvím více odlišných mechanismů.
Posttranskripční regulace
Bylo popsáno několik posttranskripčních mechanismů, které modulují produkci IFN v T buňkách, včetně T buněk infiltrujících nádor. Kostimulace CD28 [66] a aktivace proteinkinázy C [67] přispívají ke stabilizaci mRNA IFN a produkci proteinu IFN v T buňkách. Podobně nedostatek prvků bohatých na adenylát-uridylát (ARE) v 3ʹ-UTR udržuje stabilitu mRNA IFN a zvyšuje expresi proteinu IFN v T buňkách infiltrujících nádor [66]; narušená aerobní glykolýza, která se často vyskytuje v mikroprostředí nádoru, vede ke zvýšené vazbě GAPDH na IFN ARE, a tím ke snížení exprese IFN [25]. Editace adenosinu na inosin ve dvouvláknové RNA je vysoce převládající posttranskripční modifikace a tato modifikace je katalyzována adenosindeaminázou působící na enzymy RNA (ADAR). Absence editace ADAR1 má za následek upregulaci exprese genu responzivního na IFN [68] a zvyšuje snímání ligandu dvouvláknové RNA a signalizaci IFN v nádorech [68]. V souladu s tím senzibilizuje deficit tumoru ADAR1 u myších modelů tlustého střeva CT26 a MC38 na ICB [11].
Posttranslační modifikace
Posttranslační modifikace IFN signalizačních mediátorů, jako je IFNGR a JAK/STAT1, prostřednictvím palmitoylace, fosforylace a SUMOylace jsou kritickými regulátory IFN signalizace. IFNGR, včetně IFNGR1 a IFNGR2, jsou základními prvky v signální dráze IFN. IFNGR1 v buňkách kolorektálního karcinomu může být palmitoylován, což umožňuje jeho interakci s AP3D1, adaptérem pro třídění lysozomů, a usnadňuje IFNGR1 lysozomální třídění a degradaci. Palmitoylace IFNGR1 tedy podporuje degradaci a nestabilitu IFNGR1 v buňkách kolorektálního karcinomu [69]. IFNGR1 také podléhá rychlé K48 polyubikvitinaci, která je modulována glykogensyntázou kinázou 3 beta (GSK3) v epiteliálních buňkách a monocytárních buněčných liniích. Inhibice GSK3 může destabilizovat IFNGR1 [70]. Fosforylace IFNGR2 na tyrosinu 289 zprostředkovaná Bruton tyrosinkinázou podporuje translokaci membrány IFNGR2 v buňkách HEK293T [71]. Tato translokace je nutná pro IFNGR2 k vytvoření funkčního heterodimeru s IFNGR1 pro snímání extracelulárního IFN. Zbývá však určit, zda se tato regulace IFNGR2 vyskytuje v buňkách kolorektálního karcinomu.
JAK1 a STAT1 zprostředkovávají přenos signálu IFNGR. PTPN2 defosforyluje JAK1 a STAT1 a negativně reguluje IFN signalizaci. Ztráta PTPN2 vede ke zvýšení prezentace nádorového antigenu a transportu T-buněk v důsledku zvýšené exprese genů reagujících na IFN, včetně MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 a Ccl5 [9]. JAK1 a IFNGR1 mohou být také modifikovány skafoldovým proteinem Ajuba LIM protein (AJUBA). AJUBA specificky váže doménu FERM (F pro protein 4.1, E pro ezrin, R pro radixin a M pro moesin) JAK1 a blokuje interakci mezi JAK1 a IFNGR1. V důsledku toho AJUBA potlačuje IFN-stimulovanou STAT1 fosforylaci a translokaci, čímž podporuje růst kolorektálního karcinomu [72].
Nadměrná exprese malého modifikátoru podobného ubikvitinu (SUMO) vede k SUMOylaci STAT1, čímž se snižuje fosforylace STAT1 indukovaná IFN. Transkripční odpověď IFN je citlivá na SUMO a kyselina ginkgolid zprostředkovává inhibici SUMOylace, což má za následek vysokou IFN-indukovanou fosforylaci STAT1 v buňkách HeLa [73]. Signální dráha IFN tedy podléhá široké škále regulačních posttranslačních modifikací a mohla by být cílem pro modulaci protinádorové imunity.
GENETICKÉ MUTACE A ZTRÁTA SIGNALIZAČNÍCH GENŮ IFNΓ
Mutace ve složkách IFN signální dráhy byly hlášeny u různých typů rakoviny u lidí, včetně kolorektálního karcinomu (tabulka 1). Zejména ztráta exprese IFNGR byla identifikována u kolorektálního karcinomu [69].
JAK mutace
Nádory s vysokou mutační zátěží pravděpodobněji reagují na léčbu ICB. Někteří pacienti však nereagují, přestože mají vysokou mutační zátěž. Inaktivující mutace JAK1/JAK2 jsou detekovány u některých typů nádorů (zejména melanomu), díky čemuž jsou tyto mutace kandidáty na pozorovanou rezistenci vůči ICB. Sekvenování celého exomu odhalilo homozygotní mutace se ztrátou funkce s nesmyslnou mutací Q503* v genu kódujícím JAK1, mutací místa sestřihu F547 v genu kódujícím JAK2 a delecí posunu rámce 4-bp S14 v exonu 1 beta-2-mikroglobulinové složky MHC I. třídy u pacientů s metastazujícím melanomem, kteří jsou rezistentní na léčbu ICB [12]. Buňky mutované JAK1-nepodařily upregulovat ISG, jako jsou JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 a PD-L2, po stimulaci IFN. JAK2-mutované buňky představují úplnou ztrátu IFN-indukovaných JAK-STAT genů, jako jsou IRF1 a PD-L1 [74]. Zkrácené mutace, homozygotní delece a nízké hladiny proteinů IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 a IRF1 u pacientů s melanomem vedou ke kratšímu přežití než u pacientů se signálními geny IFN divokého typu [75]. Kromě toho pacienti s mutacemi při ztrátě funkce v JAK1/2 nereagují na léčbu ICB [14].
Mutace JAK1 a JAK2 tedy mohou přispívat k rezistenci vůči ICB u pacientů s těmito genetickými mutacemi [12]. Genetické mutace v IFN signálních genech jsou však u pacientů s kolorektálním karcinomem vzácné a vyskytují se u méně než 10 procent pacientů s kolorektálním adenokarcinomem [14]. Změny ztráty funkce, včetně posunů rámce JAK1, se nacházejí u méně než 3 procent vzorků adenokarcinomu tlustého střeva s nízkou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-L) [76], které tvoří 85 procent pacientů s kolorektálním karcinomem [77]. Vzhledem k tomu, že velká většina pacientů s kolorektálním karcinomem nemá mutace v IFN signalizačních genech, je nepravděpodobné, že by to představovalo významný příspěvek k ICB rezistenci u pacientů s kolorektálním karcinomem.
Komplexní mutace MHC-I
Komplex MHC-I se skládá z genu HLA kódujícího těžké řetězce a genu B2M kódujícího lehký řetězec. Mutace B2M se nacházejí u 3,4 procenta pacientů s kolorektálním karcinomem [78]. B2M aberace přispívají k ICB rezistenci u pacientů s kolorektálním karcinomem [13].
Ztráta exprese optineurinu a IFNGR1
Vzhledem k tomu, že pacienti s kolorektálním karcinomem vykazují vzácné mutace IFN- a MHC-signalizačních genů a jsou obecně rezistentní vůči ICB, nedávná studie prozkoumala alternativní mechanismy, které mohou omezovat signalizaci IFN u kolorektálního karcinomu [69]. Tato zpráva ukazuje, že optineurin je sdílený uzel mezi IFN a MHC-signalizačními genovými cestami a ke ztrátě optineurinu dochází u časného stadia lidského kolorektálního karcinomu. Je zajímavé, že nedostatek optineurinu urychluje degradaci IFNGR1 a ruší expresi MHC-I. Tento nedostatek zhoršuje imunitu zprostředkovanou T-buňkami a snižuje účinnost imunoterapie u myších modelů rakoviny a pacientů s rakovinou. Ztráta optineurinu tedy narušuje integritu signálních drah IFN- a MHC-I prostřednictvím degradace IFNGR1, čímž u kolorektálního karcinomu vede k imunitnímu úniku a vnitřní imunoterapii [69] (obr. 3). I když je tedy zřejmé, že mutace JAK1, JAK2 a B2M mohou přispívat k imunitní rezistenci u různých typů rakoviny, ztráta exprese signálního genu IFN může být převládajícím zdrojem ICB rezistence u kolorektálního karcinomu.
DVOJÍ ÚČINKY IFNΓ
IFN genová signalizace podporuje spontánní a terapií indukovanou protirakovinnou imunitu. Hromadící se důkazy však naznačují dvojí účinky, kdy IFN signalizace podporuje rozvoj rakoviny a imunitní únik (obr. 4).
Role IFN v protinádorových účincích
Signalizace IFN hraje klíčovou roli v protinádorové imunitě. IFN stimuluje expresi MHC-I a MHC-II v nádorových buňkách a APC, zvyšuje produkci IL-12 APC, usnadňuje Th1 polarizaci a podporuje transport T-buněk a NK buněk přes Th1- typu produkce chemokinů v mikroprostředí nádoru. Kromě toho může IFN vykazovat přímý protirakovinný účinek na buněčnou proliferaci [79] a indukovat apoptózu rakovinných buněk [80] a nekroptózu [81]. IFN dále downreguluje expresi SLC3A2 a SLC7A11, dvou podjednotek glutamát-cystinového antiporterového systému xc−, zhoršuje vychytávání cystinu nádorovými buňkami a následně podporuje peroxidaci lipidů nádorových buněk a ferroptózu [82, 83] (obr. 5 ). Zejména IFN je jedním z hráčů, kteří indukují smrt nádorových buněk, včetně apoptózy, nekroptózy a ferroptózy. Povaha IFN-regulované smrti nádorových buněk může záviset na specifických základních mechanismech, partnerech IFN a typu nádorových buněk v mikroprostředí nádoru [83].
Vzhledem k tomu, že IFN je často uvolňován aktivovanými CD8 plus T buňkami, nedávné studie zkoumaly, jak daleko může IFN dosáhnout v mikroprostředí nádoru. Tyto studie ukázaly, že ke snímání IFN může docházet na velké vzdálenosti od antigen-pozitivních (Ag) plus zón do Ag– zón, což ukazuje na vedlejší účinek IFN [84, 85]. Tyto zprávy naznačují, že časoprostorová regulace IFN signalizace je důležitá v protinádorových imunitních odpovědích, včetně antigenně specifických a vedlejších účinků spojených s nádorem, a reguluje smrt nádorových buněk (apoptózu, nekrózu a ferroptózu).
Role IFN v imunitním úniku rakoviny
Kromě protinádorových účinků může IFN přispívat k imunitnímu úniku nádoru. Například IFN indukuje expresi imunitních inhibičních molekul, včetně B7-H1 (PD-L1), indolamin 2, 3- dioxygenázy (IDO) a arginázy v mikroprostředí nádoru. PD-L1 je exprimován v nádorových buňkách a imunitních buňkách, zejména APC v lymfatických uzlinách odvodňujících nádor a v nádorovém mikroprostředí [86–89]. IFN silně stimuluje expresi PD-L1 v mikroprostředí nádoru, čímž brání protinádorové imunitě a léčbě ICB [86, 90]. IDO je enzym kynureninové dráhy, který katalyzuje první a rychlost omezující krok v katabolismu tryptofanu za vzniku Nformyl-kynureninu. IDO je exprimován v nádorových buňkách, fibroblastech a imunitních buňkách infiltrujících nádorové mikroprostředí. IDO přispívá k imunitně tolerantnímu nádorovému mikroprostředí a koreluje se špatnou prognózou u širokého spektra typů rakoviny, včetně kolorektálního karcinomu. IFN je silný induktor exprese IDO, který slouží jako patogenní hnací síla progrese kolorektálního karcinomu. Metabolity kynureninu aktivují signalizaci PI3K-Akt v neoplastickém epitelu, podporují buněčnou proliferaci a rezistenci vůči apoptóze. Knokaut IDO specifický pro střevní epitel vede ke snížení tumorigeneze tlustého střeva u myšího modelu rakoviny tlustého střeva [91]. Inhibice IDO1 jako protirakovinného přístupu však zůstává nejistá.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III s použitím selektivního inhibitoru epacadostatu IDO1 v kombinaci s pembrolizumabem nezlepšila přežití bez progrese ani celkové přežití ve srovnání s monoterapií pembrolizumabem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem [92]. Role IFN v produkci IDO1 v této studii zbývá určit. Argináza je enzym, který hydrolyzuje arginin na ornitin a močovinu. IFN indukuje expresi arginázy v mnoha různých typech buněk [93, 94]. Argináza přispívá k imunosupresivním aktivitám makrofágů, DC a MDSC v mikroprostředí nádoru metabolizací živin, které jsou klíčové pro aktivaci CD8 plus T-buněk [94–96].
Stručně řečeno, dynamický a kinetický dopad IFN na imunogenicitu a imunitní únik může určovat osud progrese nádoru. V souladu s touto představou expozice perzistentní IFN signalizaci umožňuje nádorům získat imunitní rezistenci a zvyšuje expresi imunoinhibičních molekul [97]. Proto může být imunogenní působení IFN nevyhnutelně doprovázeno zvýšeným mechanismem úniku imunitního systému (PDL1, IDO1 a Arg1) v mikroprostředí nádoru a specifická terapeutická kombinace může tento nežádoucí účinek překonat. Na základě tohoto zjištění se zkoumá řada kombinačních přístupů s ICB (tabulka 2) [98]. Blokování dráhy aryluhlovodíkového receptoru u nádorů exprimujících IDO by překonalo omezení jednotlivých látek zacílených na IDO a zlepšilo by účinnost kombinované terapie s ICB [99]. Selektivní inhibitor ARG1/2 (OATD-02) prokázal protinádorové aktivity v preklinických modelech nádorů samostatně nebo v kombinaci s anti-PD-1 [100]. U pacientů s kolorektálním karcinomem by tedy mělo být prozkoumáno zacílení IFN-indukovaných vnitřních imunosupresivních mechanismů.
SIGNALIZAČNÍ DRÁHA IFNΓ A IMUNOTERAPIE KOLORECTÁLNÍHO RAKOVINY
ICB u kolorektálního karcinomu
FDA schválila dvě protilátky blokující signalizaci PD-L1/PD-1, pembrolizumab a nivolumab, pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem MSI-H nebo dMMR. Jelikož ~15 procent pacientů s kolorektálním karcinomem vykazuje MSI-H nebo dMMR [101–103], velká většina pacientů s kolorektálním karcinomem nemá z ICB prospěch. Několik probíhajících klinických studií hodnotí účinnost ICB v kombinaci s chemoterapií, radioterapií a cílovou terapií u pacientů s kolorektálním karcinomem (tabulka 2). Kombinace více imunitních terapií, jako jsou CTLA-4 a PD-1 blokátory, přinesly lepší přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s dMMR-MSI-H metastatickým kolorektálním karcinomem [104, 105]. Protože chemoterapie má pleiotropní imunomodulační účinky [106, 107], imunogenní chemoterapie by mohla senzibilizovat nádory k ICB [108]. FOLFOX je primární chemoterapeutický režim pro léčbu kolorektálního karcinomu a zahrnuje folinovou (FOL), fluorouracil (F) a oxaliplatinu (OX). Kombinace FOLFOX a anti-PD-1 zlepšuje kontrolu nádoru u myší s kolorektálním karcinomem [109].
Účinnost této kombinace u pacientů však dosud nebyla stanovena [110, 111]. U metastatických karcinomů je radioterapie silným adjuvans pro imunoterapii, občas zesilující klinickou účinnost a zlepšující přežití pacientů [112]. Kombinace radioterapie a ICB je pacienty dobře tolerována [113]. U pacientů s MSS kolorektálním karcinomem je však účinnost této kombinace omezená [114]. Cílené terapie mohou bránit růstu nádoru a vyvolat imunitní útok. Signální dráha receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) může zprostředkovat inhibici T-buněk a zvýšit nábor Tregs a MDSC do tumoru [115]. Kombinace inhibitorů VEGF/VEGFR a ICB může vytvářet klinické přínosy pro pacienty s kolorektálním karcinomem. Zdá se, že tato kombinace má zvládnutelný bezpečnostní profil. Avšak objektivní míra odpovědi nádoru zůstává u pacientů s MSS kolorektálním karcinomem omezená [116, 117].
Další klinické studie zkoumají další kombinace. Vakcíny proti rakovině mohou vyvolat cytotoxickou protinádorovou imunitní odpověď na více nádorově specifických antigenů, včetně neoantigenů [118]. Současné klinické studie testují kombinaci protinádorových vakcín a ICB u pacientů s kolorektálním karcinomem (tabulka 2). Souhra mezi komenzálními bakteriemi a imunitními buňkami může ovlivnit systémovou a lokální imunitu ve střevě [119]. Kombinace monoklonálního antimikrobiálního EDP1503 s ICB může zvýšit protinádorovou odpověď u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Tato kombinace je v současné době ve studiích fáze I/II (tabulka 2).
Vzhledem k tomu, že většina těchto klinických studií je ve fázi I/II, terapeutická účinnost musí být ještě stanovena. Jak zacílit na pacienty s kolorektálním karcinomem pomocí MSI-L, MSS nebo kvalifikovanou opravou nesprávného párování zůstává vědecky a klinicky významnou výzvou.
Zaměření na signální dráhu IFN v terapii kolorektálního karcinomu
Ztráta exprese signálního genu IFN byla pozorována u pacientů s kolorektálním karcinomem. Strategie, které zvyšují signalizaci IFN, jsou racionálním a novým přístupem k léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem (obr. 6).
Vzhledem k tomu, že epigenetické umlčení snižuje chemokiny typu Th{0}}, aby se omezil přenos efektorových T-buněk do nádoru, ICB v kombinaci s inhibitory EZH2 a DNMT1 zpomaluje progresi rakoviny u modelů rakoviny vaječníků ID8 [7] a CT26 [120]. Klinické studie s kombinací inhibitorů DNMT a ICB jsou v raných stádiích [121]. Jedna studie fáze II ukázala, že pembrolizumab (anti-PD{10}} protilátka) plus azacytidin (inhibitor DNMT) byly proveditelné s tolerovatelným bezpečnostním profilem. Tato kombinace však přinesla minimální protinádorové účinky u MSS metastatického kolorektálního karcinomu [121]. Zbývá určit, zda azacytidin ovlivňuje signální dráhu IFN u těchto pacientů a zda lze klinicky hodnotit další inhibitory DNMT.
Ztráta TET2 snižuje signalizaci IFN a zhoršuje expresi chemokinů typu Th1- v buňkách myšího karcinomu tlustého střeva MC38. Vitamin C/kyselina lasskorbová může stimulovat aktivitu TET, a tím zvýšit expresi chemokinů typu Th1- a infiltraci nádorů T-buněk a vést ke zvýšené protinádorové imunitě a účinnosti ICB u myší s transplantovanými B16-OVA buňkami [62 ]. Vitamin C by tedy mohl být potenciálně použit ve spojení s ICB ke zvýšení účinnosti.
Vzhledem k tomu, že palmitoylace IFNGR1 je nezbytná pro jeho interakci s AP3D1 a následné IFNGR1 lysozomální třídění a degradaci u karcinomu tlustého střeva, může potlačení palmitoylace IFNGR1 obnovit integritu signalizace rakovinného IFN a senzitizovat buňky kolorektálního karcinomu k imunoterapii [69]. Zacílení stability IFNGR1, včetně palmitoylace, může být slibným přístupem k překonání vnitřní rezistence ICB u pacientů s kolorektálním karcinomem.
ZÁVĚR
ICB byla schválena k léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem s metastatickým onemocněním dMMR-MSI-H. Ne všichni pacienti s dMMR-MSI-H a prakticky žádný bez těchto změn však účinně nereagují na ICB. Pro zlepšení výsledků u pacientů s kolorektálním karcinomem se v různých klinických studiích zkoumají kombinační terapie s ICB. Většina těchto raných klinických studií vykazuje přijatelné bezpečnostní profily. Vzhledem k důležitosti IFN signální dráhy v imunitě kolorektálního karcinomu a k tomu, že dysfunkční IFN signalizace v nádorových buňkách je mechanismem rezistence na imunoterapii, je zásadní studovat kinetické změny v IFN signální dráze během ICB u pacientů s kolorektálním karcinomem. Nové klinické aplikace pocházejí z vědeckých průlomů prostřednictvím základního výzkumu a objevů a zásadní je hlubší pochopení integrity signální dráhy IFN v mikroprostředích kolorektálního karcinomu. Nové poznatky o genetické, epigenetické a metabolické regulaci IFN signalizace připraví půdu pro nové klinické studie a nové imunitní terapie pro pacienty s kolorektálním karcinomem.
REFERENCE
1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Statistika kolorektálního karcinomu, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.
2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab u mikrosatelitní nestability – vysoce pokročilého kolorektálního karcinomu. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.
3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Blokáda PD-1 u nádorů s nedostatkem opravy nesouladu. N Engl J Med. 2015;372:2509–20
4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Nedostatek opravy nesouladu předpovídá odpověď solidních nádorů na blokádu PD-1. Věda. 2017;357:409–13.
5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B a kol. Mechanismy rezistence vůči blokádě kontrolních bodů imunitního systému u rakoviny: vnitřní a vnější faktory nádoru. Imunita. 2016;44:1255–69.
6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanom-intrinsic -catenin signalizace brání protinádorové imunitě. Příroda. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetické umlčení chemokinů typu TH 1- formuje nádorovou imunitu a imunoterapii. Příroda. 2015;527:249–53.
8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR a kol. Ablace LSD1 stimuluje protinádorovou imunitu a umožňuje blokádu kontrolních bodů. Buňka. 2018;174:549–63.
9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC a kol. In vivo CRISPR screening identifikuje Ptpn2 jako cíl imunoterapie rakoviny. Příroda. 2017;547:413–8.
10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Identifikace esenciálních genů pro imunoterapii rakoviny. Příroda. 2017;548:537–42.
11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Ztráta ADAR1 v nádorech překonává rezistenci vůči blokádě imunitního kontrolního bodu. Příroda. 2019;565:43–8.
12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Mutace spojené se získanou rezistencí k blokádě PD-1 u melanomu. N Engl J Med. 2016;375:819–29.
13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP a kol. Odolnost vůči terapii blokády kontrolních bodů prostřednictvím inaktivace prezentace antigenu. Nat Commun. 2017;8:1–11.
14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Primární rezistence k blokádě PD-1 zprostředkovaná mutacemi JAK1/2. Cancer Discov. 2017;7:188–201.
15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q, et al. Ztráta genů dráhy IFN- v nádorových buňkách jako mechanismus rezistence na anti-CTLA-4 terapii. Buňka. 2016;167:397–404.
16. Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD. Interferony, imunita a imunoeditace rakoviny. Nat Rev Immunol. 2006;6:836–48.
17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gama produkovaný interleukinem-12-aktivovaným tumorem infiltrujícím CD8 plus T buňky přímo indukuje apoptózu myšího hepatocelulárního karcinomu. J Hepatol. 2006;45:662–72.
18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 plus cytotoxické T lymfocyty v imunoterapii rakoviny: přehled. J Cell Physiol. 2019;234:8509–21.
19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL a kol. Diferenciální produkce interferonu naivními a paměťovými CD8 T buňkami. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.
20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Mitofagie ve střevních epiteliálních buňkách spouští adaptivní imunitu během tumorigeneze. Buňka. 2018;174:88–101.
21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Rakovina SLC43A2 mění metabolismus methioninu T-buněk a metylaci histonů. Příroda. 2020;585:277–82.
22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L a kol. Cholesterol indukuje vyčerpání CD8 plus T buněk v mikroprostředí nádoru. Cell Metab. 2019;30:143–56.
23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Definované komenzální konsorcium vyvolává CD8 T buňky a protirakovinnou imunitu. Příroda. 2019;565:600–5.
24. Schoenborn JR, Wilson CB. Regulace interferonu- během vrozených a adaptivních imunitních odpovědí. Adv Immunol. 2007;96:41–101.
25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Posttranskripční kontrola efektorové funkce T buněk aerobní glykolýzou. Buňka. 2013;153:1239–51.
26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Aerobní glykolýza podporuje diferenciaci T-helper 1 buněk prostřednictvím epigenetického mechanismu. Věda. 2016;354:481–4.
27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF řídí imunitní únik u geneticky rekonstituovaných metastáz rakoviny tlustého střeva. Příroda. 2018;554:538–43.
28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J a kol. Transkripční faktor p73 reguluje diferenciaci Th1. Nat Commun. 2020;11:1–12.
29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S a kol. Oxidační stres řídí apoptózu regulačních T-buněk a supresorovou aktivitu a odolnost vůči PD-L1-blokádě v nádorech. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.
30. Zou W. Imunosupresivní sítě v prostředí nádoru a jejich terapeutický význam. Nat Rev Cancer. 2005;5:263–74.
31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Fenotyp, distribuce, generace a funkční a klinický význam Th17 buněk v prostředí lidských nádorů. Krev. 2009;114:1141–9.
32. Zou W, Restifo NP. Buňky TH 17 v nádorové imunitě a imunoterapii. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.
33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 plus CD4 plus T buňky podporují vznik kolorektálního karcinomu prostřednictvím aktivace transkripčního faktoru STAT3 a indukce methyltransferázy DOT1L. Imunita. 2014;40:772–84.
34. Zou W. Regulační T buňky, nádorová imunita a imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307.
35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P a kol. Specifický nábor regulačních T buněk u ovariálního karcinomu podporuje imunitní privilegia a předpovídá snížené přežití. Nat Med. 2004;10:942–9.
36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Nejmodernější dynamika Th17 a regulačních T buněk a regulace IL-2 v mikroprostředí nádoru. J Immunol. 2007;178:6730–3.
37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 definuje regulační T buňky u lidských nádorů a autoimunitních onemocnění. Cancer Res. 2009;69:3995–4000.
38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Interferon podporuje křehkost Treg a podporuje protinádorovou imunitu. Buňka. 2017;169:e1111–41.
39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA a kol. NF-κB c-Rel je klíčový pro regulační kontrolní bod imunitního systému T buněk u rakoviny. Buňka. 2017;170:1096–108. e1013.
40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D a kol. Zacílení na komplex CBM způsobí, že T-reg buňky připraví nádory pro imunitní kontrolní terapii. Příroda. 2019;570:112–6.
41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Skríning CRISPR v celém genomu odhaluje rezistenci rakovinných buněk vůči NK buňkám indukovanou IFN- odvozeným od NK. Front Immunol. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W a kol. Blokáda kontrolního receptoru TIGIT zabraňuje vyčerpání NK buněk a vyvolává silnou protinádorovou imunitu. Nat Immunol. 2018;19:723–32.
43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB a kol. Ztráta produkce IFN-gama invariantními NK T buňkami u pokročilé rakoviny. J Immunol. 2001;167:4046–50.
44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. NKT buňky – vodiči nádorové imunity? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.
45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Sekvenční produkce interferonu- pomocí NK1. 1 plus T buňky a přirozené zabíječe jsou nezbytné pro antimetastatický účinek -galaktosylceramidu. Krev. 2002;99:1259–66.
46. Kanda M, Yamanaka H, Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Transkripční regulátor Bhlhe40 funguje jako kofaktor T-bet při regulaci produkce IFN- v buňkách iNKT. Proč Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.
47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK buňky a vrozené lymfoidní buňky typu 1: partneři v obraně hostitele. Nat Immunol. 2016;17:758–64.
48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J a kol. Transdiferenciace vrozených lymfoidních buněk infiltrujících nádor během progrese kolorektálního karcinomu. Cell Res. 2020;30:610–22.
49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Plasticita podskupin vrozených lymfoidních buněk. Nat Rev Immunol. 2020;20:552–65.
50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Vývojové získání regulomu je základem vrozené funkce lymfoidních buněk. Buňka. 2016;165:1120–33.
51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukin-12 a-23 kontrolují plasticitu vrozených lymfoidních buněk CD127 plus skupiny 1 a skupiny 3 ve střevní lamina propria. Imunita. 2015;43:146–60.
52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Produkce interferonu-gama závislá na interleukinu 12- CD8alfa plus lymfoidní dendritické buňky. J Exp Med. 1999;189:1981–6.
53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA a kol. Sekrece interferonu lidskými makrofágy prokázaná na úrovni jednotlivých buněk po kostimulaci interleukinem (IL)-12 plus IL-18. Imunologie. 2009;126:386–93.
54. Zaidi MR, Merlino G. Dvě tváře interferonu- u rakoviny. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.
55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Molekulární základ inhibice JAK/STAT pomocí SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.
56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 epigeneticky umlčuje chemokiny typu Th1-, aby potlačila přenos efektorových T-buněk u rakoviny tlustého střeva. Cancer Res. 2016;76:275–82.
57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M a kol. Epigenetické řidičské mutace v ARID1A formují imunitní fenotyp rakoviny a imunoterapii. J Clin Investig. 2020;130:2712–26.
58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL a kol. Nádorová vrozená imunita aktivovaná specifickými endogenními retroviry stimulovanými interferonem. Nat Med. 2018;24:1143–50.
59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Požadavek aktivity histon deacetylázy pro signalizaci pomocí STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.
60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Přepínač fosforylace-acetylace reguluje signalizaci STAT1. Genes Dev. 2009;23:223–35.
61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Inhibitory histondeacetylázy blokují fosforylaci STAT1 indukovanou IFN. Cell Signál. 2012;24:1453–60.
62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM a kol. Tumor supresor TET2 podporuje protirakovinnou imunitu a účinnost imunoterapie. J Clin Investig. 2019;129:4316–31.
63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, et al. FBXO44 podporuje umlčování repetitivních prvků spojených s replikací DNA v rakovinných buňkách. Buňka. 2021;184:352–69. e323.
64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Duální regulační role fosfatidylinositol 3-kinázy v IFN signalizaci. J Immunol. 2008;181:7316–23.
65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J a kol. LIMIT je imunogenní lncRNA v protinádorové imunitě a imunoterapii. Nat Cell Biol. 2021;23:526–37.
66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Kritická role post-transkripční regulace pro IFN- v T buňkách infiltrujících nádor. Onkoimunologie. 2019;8:e1532762.
67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Odlišné posttranskripční události zprostředkované PKC nastavují kinetiku produkce cytokinů v CD8 plus T buňkách. Proč Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.
68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Editace RNA pomocí ADAR1 zabraňuje MDA5 snímání endogenní dsRNA jako nonself. Věda. 2015;349:1115–20.
69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W a kol. Ztráta optineurinu vede k imunitnímu úniku rakoviny prostřednictvím třídění a degradace lysozomů IFNGR1 závislého na palmitoylaci. Cancer Discov. 2021;11:1826–43.
70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS a kol. Posttranslační modifikace receptoru interferonu-gama mění jeho stabilitu a signalizaci. Biochem J. 2017;474:3543–57.
71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y a kol. K aktivaci vrozené odpovědi makrofágů je nutná translokace membrány IFN-R2 zprostředkovaná fosforylací. Buňka. 2018;175:1336–51. e1317.
72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y a kol. Protein LIM AJUBA podporuje přežití buněk kolorektálního karcinomu prostřednictvím suprese sítě JAK1/STAT1/IFIT2. Onkogen. 2017;36:2655–66.
73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Malý modifikátor podobný ubikvitinu mění odpověď IFN. J Immunol. 2015;195:2312–24.
74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Signální dráha interferonového receptoru regulující expresi PD-L1 a PD-L2. Cell Rep. 2017;19:1189–201.
75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Získaná rezistence na IFN zhoršuje protinádorovou imunitu a vede ke vzniku melanomových lézí rezistentních na T-buňky. Nat Commun. 2017;8:1–15.
76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P a kol. Ztráta funkce Mutace JAK1 se vyskytují s vysokou frekvencí u rakovin s mikrosatelitní nestabilitou a naznačují imunitní únik. PLoS One. 2017;12:e0176181.
77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Imunoterapie u kolorektálního karcinomu: zdůvodnění, Challe, potřeby a potenciál. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.
78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Většinové město B2M mutantních a deficitních kolorektálních karcinomů dosahuje klinického prospěchu z terapie inhibitorem imunitního kontrolního bodu a je vysoce nestabilita mikrosatelitů. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.
79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Nedostatek interferonu-gama nebo jeho receptoru podporuje rozvoj kolorektálního karcinomu. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.
80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH a kol. Apoptóza a interferony: role interferonem stimulovaných genů jako mediátorů apoptózy. Apoptóza. 2003;8:237–49.
81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB chrání buňky před gama interferonem indukovanou RIP1-dependentní nekroptózou. Mol Cell Biol. 2011;31:2934–46.
82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK a kol. CD8 plus T buňky regulují nádorovou feroptózu během imunoterapie rakoviny. Příroda. 2019;569:270–4. 83. Zelená DR. Nadcházející desetiletí výzkumu buněčné smrti: pět hádanek. Buňka. 2019;177:1094–1107.
84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Dálková ance modulace okolních nádorových buněk pomocí CD8 plus T-buňkami sekretovaného IFN-. Nat Cancer. 2020;1:291–301.
85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z a kol. Přihlížející IFN- aktivita podporuje rozšířenou a trvalou cytokinovou signalizaci, která mění mikroprostředí nádoru. Nat Cancer. 2020;1:302–14.
86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P a kol. Blokáda B7-H1 zlepšuje protinádorovou imunitu zprostředkovanou myeloidním dendritem. Nat Med. 2003;9:562–7.
87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L a kol. Hostitelská exprese PD-L1 určuje účinnost regrese nádoru zprostředkované blokádou PD-L1 dráhy. J Clin Investig. 2018;128:805–15.
88. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-rodiny molekul v nádorovém našem mikroprostředí. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.
89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B a kol. Zapojení PD-L1 na T buňky podporuje autotoleranci a potlačení sousedních makrofágů a efektorových T buněk u rakoviny. Nat Immunol. 2020;21:442–54.
90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Špičkové: IFN- umožňuje APC podporovat paměť Th17 a zpomalovat vývoj Th1 buněk. J Immunol. 2008;181:5842–6.
91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. Metabolity IDO1 a kynureninové dráhy aktivují signalizaci PI3K-Akt v neoplastickém epitelu tlustého střeva, aby podpořily proliferaci rakovinných buněk a inhibovaly apoptózu. Cancer Res. 2019;79:1138–50.
92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem (ECHO-301/KEYNOTE-252): fázově randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.
93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA a kol. Interferon‐ priming se podílí na aktivaci arginaseoligodeoxynukleotididů obsahujících CpG motivy v myších makrofázích. Imunologie. 2009;128:e159–69.
94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Duální biologické účinky cytokinů interleukin-10 a interferon- . Cancer Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.
95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Přenosová dráha mezi metabolismem argininu a tryptofanu propůjčuje dendritickým buňkám imunosupresivní vlastnosti. Imunita. 2017;46:233–44.
96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S a kol. Autofagická adaptace na oxidační stres mění přežití peritoneálních rezidenčních makrofágů a metastázy rakoviny vaječníků. JCI Insight. 2020;5:e141115.
97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Signalizace nádorového interferonu reguluje program multigenní rezistence vůči blokádě kontrolních bodů imunitního systému. Buňka. 2016;167:1540–54. e1512.
98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. Blokáda dráhy PD-L1 (B7-H1) a PD-1 pro léčbu rakoviny: mechanismy, biomarkery odpovědi a kombinace. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.
99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ a kol. Blokáda AHR omezuje supresivní osu Treg-makrofág indukovanou L-kynureninem. Nat Commun. 2020;11:4011.
100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Překonávání rezistence na imunoterapii u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – nové přístupy a výhled do budoucna. Mol Cancer. 2020;19:141.
101. Boland ČR, Goel AJG. Mikrosatelitová nestabilita u kolorektálního karcinomu. Gastroenterologie. 2010;138:2073–87. e2073.
102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab u vysoce pokročilého kolorektálního karcinomu s mikrosatelitní nestabilitou. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.
103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF a kol. Nedostatečný systém opravy nesouladu u pacientů se sporadickým pokročilým kolorektálním karcinomem. Br J Cancer. 2009;100:266–73.
104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Trvalý klinický přínos s nivolumabem plus ipilimumabem při opravě nesouladu DNA s deficitem opravy/nestabilitou mikrosatelitů s vysokým metastatickým kolorektálním karcinomem. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.
105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab plow-dose dose ipilimumab jako léčba první linie u mikrosatelitní nestability-high/DNA mismatch repair deficitní metastatický kolorektální karcinom: Klinická aktualizace. J Clin Oncol. 2020;38:11.
106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Imunologické účinky konvenční chemoterapie a cílených protirakovinných látek. Cancer Cell. 2015;28:690–714.
107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Mechanismus účinku konvenčních a cílených protinádorových terapií: obnovení imunosurveillance. Imunita. 2013;39:74–88.
108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Imunogenní chemoterapie senzibilizuje nádory k terapii blokádou kontrolních bodů. Imunita. 2016;44:343–54.
109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Chemoterapie FOLFOX zlepšuje vyčerpání CD8 T lymfocytů a zvyšuje účinnost blokády kontrolních bodů u kolorektálního karcinomu. Přední Oncol. 2020;10:586.
110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Studie fáze II pembrolizumabu v kombinaci s mFOLFOX6 u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem. J Clin Oncol. 2017;35:3541.
111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP a kol. Trifluridin/tipiracil v kombinaci s oxaliplatinou a buď bevacizumabem nebo nivolumabem: výsledky expanzní části studie fáze I u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. J Clin Oncol. 2020; 38:140.
112. Formenti SC, Demaria S. Kombinace radioterapie a imunoterapie rakoviny: změna paradigmatu. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.
113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) v kombinaci se stereotaktickou tělesnou radioterapií (SBRT) pro resekabilní jaterní oligometastatický MSS/MMR proficientní kolorektální karcinom (CRC). J Clin Oncol. 2020;38:4046.
114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J a kol. Pilotní studie proveditelnosti radioembolizace jater yttria{1}} následovaná durvalumabem a tremelimumabem u pacientů s mikrosatelitně stabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu. Onkolog. 2020;25:382–e776.
115. Yang J, Jan J, Liu B. Cílení na VEGF/VEGFR k modulaci protinádorové imunity. Front Immunol. 2018;9:978.
116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib plus nivolumab u pacientů s pokročilým žaludečním (GC) nebo kolorektálním karcinomem (CRC): otevřená fáze 1b, fáze 1b pro zjištění dávky a rozšíření dávky zkušební (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.
117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Studie fáze Ib pembrolizumabu a trebananibu (inhibitor angiopoetinu-2 [Ang-2]): Předběžná analýza kohorty kolorektálního karcinomu (CRC). J Clin Oncol. 2019;37:e14160
118. Jiang S, Dobrý D, Wei MQ. Očkování proti kolorektálnímu karcinomu: pokrok, strategie a nová adjuvans. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.
119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Monoklonální mikrobiální EDP1503 k indukci protinádorových reakcí prostřednictvím aktivace vrozené i adaptivní imunity zprostředkované střevem. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.
120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X a kol. Nízká dávka decitabinu zesiluje účinek PD-1 blokády u kolorektálního karcinomu s mikrosatelitní stabilitou remodulací nádorového mikroprostředí. Cell Mol Immunol. 2019;16:401–9.
121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Studie fáze 2 pembrolizumabu v kombinaci s azacitidinem u subjektů s metastatickým kolorektálním karcinomem. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.
PODĚKOVÁNÍ
Autoři by rádi poděkovali členům Zou Laboratory za jejich intelektuální přínos. Tato práce byla částečně podpořena granty US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) a NIH prostřednictvím grantu Rogel Cancer Center University of Michigan (CA46592).
AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY
Společnosti WD a WZ vymyslely nápad a složily příspěvek. TLF a MG tento článek napsali, zkontrolovali a upravili.
KONKURENČNÍ ZÁJMY
Autoři neuvádějí žádné konkurenční zájmy.
DODATEČNÉ INFORMACE
Korespondence a požadavky na materiály by měly být adresovány WZ
Otevřený přístup
Tento článek je licencován podle Creative Commons Attribution 4.{1}} Mezinárodní licence, která umožňuje použití, sdílení, adaptaci, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu nebo formátu, pokud uvedete příslušné jméno původního autora (autorů) ) a zdroj, uveďte odkaz na licenci Creative Commons a uveďte, zda byly provedeny změny. Obrázky nebo jiný materiál třetích stran v tomto článku jsou zahrnuty v licenci Creative Commons k článku, pokud není uvedeno jinak v kreditní hranici k materiálu. Pokud materiál není zahrnut v licenci Creative Commons článku a vaše zamýšlené použití není povoleno zákonnými předpisy nebo překračuje povolené použití, budete muset získat povolení přímo od držitele autorských práv.
For more information:1950477648nn@gmail.com
