Identifikace a vývoj terapeutik pro COVID-19

Kontaktní osoba: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando,a,b,c Nils Wellhausen,a Soumita Ghosh,d Alexandra J. Lee,a Anna Ada Dattoli,e Fengling Hu,f James Brian Byrd,g Diane N. Rafizadeh,h,i Ronan Lordan,j Yanjun Qi,k Yuchen Sun,k Christian Brueffer,l Jeffrey M. Field,e Marouen Ben Guebila,m Nafisa M. Jadavji,n, o Ashwin N. Skelly,h,p Bharath Ramsundar,q Jinhui Wang,r Rishi Raj Goel,p YoSon Park,a COVID-19 Review Consortium, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

Pandemie COVID-19 je rychle se vyvíjející krizí. S celosvětovou vědeckou komunitou, která přesouvá pozornost naSARS-CoV-2virus aCOVID-19bylo předloženo velké množství možných farmaceutických přístupů k léčbě a prevenci. To, co bylo známo o každé z těchto potenciálních intervencí, se v průběhu let 2020 a 2021 rychle vyvíjelo. Tato rychle se rozvíjející oblast výzkumu poskytuje důležitý pohled na to, jak lze probíhající pandemii zvládnout, a také demonstruje sílu mezioborové spolupráce s cílem rychle porozumět viru a sladit jeho charakteristiky se stávajícími nebo novými léčivy. Jak dokládá pokračující hrozba virové epi-demiky během současného tisíciletí, rychlá a strategická reakce na vznikající virové hrozby může zachránit životy. V tomto přehledu zkoumáme, jak se během COVID-19 potvrdily různé způsoby identifikace terapeutik s didátem.

KLÍČOVÁ SLOVA COVID-19, recenze, terapeutika

Klikněte na cistanche NZ pro imunitu

POUČENÍ Z PŘEDCHOZÍCH OHNISEK HCoV

NejprveSARS-CoV-2Rychlý přechod od neznámého viru k významné celosvětové hrozbě úzce souvisel se vznikem koronaviru 1 (SARS-CoV-1) souvisejícího s těžkým akutním respiračním syndromem, který byl zodpovědný za epidemii SARS 200222003. První zdokumentovaný případCOVID-19byla hlášena v listopadu 2019 v čínském Wu-chanu a nemoc se rychle rozšířila po celém světě v prvních měsících roku 2020. První případ SARS byl hlášen v listopadu 2002 v čínské provincii Guangdong a během první poloviny roku 2003 se rozšířil v Číně a poté do několika zemí napříč kontinenty (3, 8, 9). Ve skutečnosti sekvenování genomu rychle odhalilo, že virus způsobující COVID-19 je nový betakoronavirus blízce příbuzný SARS-CoV-1 (10).

Zatímco podobnosti mezi těmito dvěma viry nejsou překvapující vzhledem k jejich blízkému vztahu mezi fyzikou a logenetikou, existují také určité rozdíly v tom, jak viry ovlivňují člověka. Infekce SARS-CoV-1 je závažná, s odhadovanou mírou úmrtnosti (CFR) na SARS 9,5% (8), zatímco odhady CFR spojené s COVID-19 jsou mnohem nižší, až 2% (1). SARS-CoV-1 je vysoce nakažlivý a šíří se především kapénkovou trans-misí, se základním reprodukčním číslem (R0) 4 (tj. každá infikovaná osoba byla pravděpodobně pářena, aby nakazila čtyři další lidi) (8). Stále existuje určitá kontroverze, zda se SARS-CoV-2 primárně šíří kapénkami nebo je primárně ve vzduchu (11-14). Většina odhadů jeho R0 spadá mezi 2,5 a 3 (1). Proto je SARS považován za smrtelnější a přenosnější onemocnění než COVID-19.

S 17letým rozdílem mezi těmito dvěma epidemiemi existovaly velké rozdíly v nástrojích, které byly k dispozici pro úsilí o organizaci mezinárodních reakcí. V době, kdy se objevil SARS-CoV-1, nebyl za téměř 40 let identifikován žádný nový HCoV (9). Identita viru, který je základem onemocnění SARS, zůstala neznámá až do dubna 2003, kdy byl virus SARS-CoV-1 charakterizován celosvětovým vědeckým úsilím vedeným Světovou zdravotnickou organizací (WHO) (9). Naproti tomu genomická sekvence SARS-CoV-2 byla zveřejněna 3. ledna 2020 (10), jen několik dní poté, co se mezinárodní společenství dozvědělo o novém onemocnění podobném pneumonii, nyní známému jako COVID-19. Zatímco SARS-CoV-1 patřil k odlišné linii od dvou dalších HCoV známých v době jeho objevu (8), SARS-CoV-2 je blízce příbuzný SARS-CoV-1 a je vzdálenějším příbuzným jiného HCoV charakterizovaného v roce 2012, koronavirus souvisejícího s respiračním syndromem Středního východu (MERS-CoV) (15, 16). Značné úsilí bylo věnováno pochopení SARS-CoV-1 a MERS-CoV a toho, jak interagují s lidskými hostiteli. Proto se SARS-CoV-2 objevil za velmi odlišných okolností než SARS-CoV-1, pokud jde o vědecké poznatky o těžkých vozech a dostupných nástrojích k jejich charakterizaci.

MOŽNÉ PŘÍSTUPY K LÉČBĚ COVID-19

Terapeutické intervence mohou využívat dva přístupy: mohou zmírnit účinky infekce, která poškozuje infikovanou osobu, nebo mohou bránit šíření infec- tion v hostiteli narušením životního cyklu viru. Cílem první strategie je snížit závažnost a riziko aktivní infekce, zatímco pro druhou je to inhibice replikace viru, jakmile je jedinec infikován, potenciálně zmrazení progrese onemocnění. Kromě toho lze k identifikaci intervencí, které by mohly být relevantní pro zvládnutí nově se objevující nemoci nebo nového viru, použít dva hlavní přístupy: změna účelu léčiv a vývoj léků. Změna účelu léčiv zahrnuje identifikaci existující libry, která může poskytnout výhody v kontextu zájmu (17). Tato strategie se může zaměřit buď na schválené, nebo na hodnocené přípravky, pro něž mohou existovat použitelné předběžné nebo bezpečnostní informace (17). Vývoj léčiv na druhé straně poskytuje příležitost identifikovat nebo vyvinout sloučeninu specificky relevantní pro konkrétní potřebu, ale často se jedná o zdlouhavý a nákladný proces charakterizovaný opakovaným selháním (18). Změna účelu léčiv má proto tendenci být v situaci, jako je pandemie COVID-19, zdůrazňována kvůli potenciálu rychlejší reakce.

Již od prvních měsíců pandemie začaly studie zveřejňovat výsledky analýz schválených a hodnocených léků v souvislosti s COVID-19. Rychlý časový rámec této odpovědi znamenal, že zpočátku většina důkazů pocházela z observačních studií, které porovnávaly skupiny pacientů, kteří léčbu podstoupili a nedostali, aby zjistili, zda mohla mít účinek. Tento typ studie může být prováděn rap-nečinně, ale je předmětem zmatení. Naproti tomu randomizované kontrolované studie (RCT) jsou metodou zlatého standardu pro hodnocení účinků intervence. Zde jsou pacienti prospektivně a náhodně přiřazeni k léčebným nebo kontrolním stavům, což umožňuje mnohem silnější interpretace; Sběr údajů z těchto studií však trvá mnohem déle. Oba přístupy se ukázaly být důležitými zdroji infor- mation při vývoji rychlé reakce na krizi COVID-19, ale jak pan-demic čerpá a více výsledků je k dispozici z RCT, jsou k dispozici definitivnější odpovědi na navrhované terapie. Intervenční klinické studie v současné době zkoumají nebo zkoumaly velké množství možných terapeutik a kombinací terapeutik pro léčbu COVID-19 (obr. 1).

Účelem tohoto přezkumu je poskytnout vyvíjející se zdroj sledující stav úsilí o opětovné použití a vývoj léků pro léčbu COVID-19. Zdůrazňujeme čtyři strategie, které poskytují různá paradigmata pro identifikaci potenciálních phar-maceutických léčebných postupů. Pokyny WHO (20) a systematický přehled (21) jsou komerční živé dokumenty, které shrnují terapeutika COVID-19.

ZMĚNA ÚČELU LÉKŮ PRO ZVLÁDÁNÍ SYMPTOMŮ

S ONEMOCNĚNÍM COVID-19 je spojena řada profilů symptomů s rozsahem závažnosti (1). V mnoha případech není COVID-19 život ohrožující. Studie pacientů s COVID-19 v nemocnici v Berlíně v Německu uvedla, že nejvyšší riziko úmrtí bylo spojeno s příznaky souvisejícími s infekcí, jako je sepse, respirační příznaky, jako je ARDS, a kardiovaskulární selhání nebo plicní embolie (22). Podobně analýza v čínském Wu-chanu uvedla, že respirační selhání (spojené s ARDS) a selhání sepse/multiorgánů představovaly 69,5 % a 28,0 % úmrtí mezi 82 zemřelými pacienty (23). COVID-19 je charakterizován dvěma fázemi. První je akutní odpověď, kdy je vytvořena adaptivní imunitní odpověď na virus a v mnoha případech může zmírnit virové poškození orgánů (24). Druhá fáze charakterizuje závažnější případy COVID-19. Zde pacienti zažívají cytokinovou bouři, při které nadměrná produkci cytokinů zaplavuje oběh, což vede k systémovému zánětu, imunitní dysregulaci a multiorgánové dysfunkci, která může způsobit multiorgánové selhání a smrt, pokud se neléčí (25). Během této fáze může dojít k respiračnímu selhání spojenému s ARDS. Cytokinová dysregulace byla také identifikována u pacientů se SARS (26, 27).

V prvních dnech pandemie COVID-19 se lékaři snažili identifikovat potenciální léčbu, která by mohla být přínosem pro pacienty, a v některých případech sdíleli své zkušenosti a rady s lékařskou komunitou na stránkách sociálních médií, jako je Twitter (28). Tyto strategie léčby na zemi by mohly být později analyzovány retrospektivně v observačních studiích nebo zkoumány v intervenčním paradigmatu prostřednictvím RCT. Několik pozoruhodných případů se týkalo použití léků s malými molekulami, což jsou syntetizované sloučeniny s nízkou molekulární hmotností, obvykle nižší než 1 kDa (29). Farmaceutické látky s malými molekulami jsou páteří vývoje léčiv od objevu penicilinu na počátku dvacátého století (30). Spolu s dalšími antibiotiky patří již dlouho mezi nejznámější aplikace malých molekul na terapeutika, ale biotechnologický vývoj, jako je predikce interakcí protein-protein (PPI), usnadnil pokrok v přesném cílení specifických struktur pomocí malých molekul (30). Léky s malými molekulami dnes zahrnují širokou škálu terapeutik nad rámec antibiotik, včetně antivirotik, inhibitorů proteinů a mnoha širokospektrých léčiv.

PŘÍSTUPY ZAMĚŘENÉ NA VIRUS

Terapeutika, která se přímo zaměřují na samotný virus, mají potenciál zabránit lidem infikovaným SARS-CoV-2 v rozvoji potenciálně škodlivých příznaků (obr. 3). Takové léky obvykle spadají do široké kategorie antivirotik. Antivirové terapie brání šíření viru v hostiteli, spíše než ničí stávající kopie viru, a tyto léky se mohou lišit ve své specifičnosti na úzký nebo široký rozsah virových cílů. Tento proces vyžaduje potlačení replikačního cyklu viru narušením jednoho ze šesti základních kroků (69). V prvním z těchto kroků se virus připojí a vstoupí do hostitelské buňky endocytózou. Poté virus prochází odkrytím, které je klasicky definováno jako uvolnění virového obsahu do hostitelské buňky. Dále virový genetický mate- rial vstupuje do jádra, kde je replikován během fáze biosyntézy. Během montážní fáze se překládají virové proteiny, což umožňuje sestavení nových virových částic. V posledním kroku se do extracelulárního prostředí uvolňují nové viry. Ačkoli antivirotika jsou navržena tak, aby se zaměřila na virus, mohou také ovlivnit jiné procesy v hostiteli a mohou mít nezamýšlené účinky. Proto musí být tato léčiva hodnocena jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti. Vzhledem k tomu, že technologie reakce na vznikající virové hrozby se v posledních 2 desetiletích také vyvíjela, byla identifikována řada kandidátských způsobů léčby pro předchozí viry, které mohou být relevantní pro léčbu COVID-19.

Mnoho antivirových léků je navrženo tak, aby inhibovalo replikaci virového genetického materiálu během kroku biosyntézy. Na rozdíl od DNA virů, které mohou používat hostitelské enzymy k vlastnímu šíření, RNA viry jako SARS-CoV-2 závisí na své vlastní polymeráze, RNA-dependentní RNA polymeráze (RdRP), pro replikaci (71, 72). RdRP je proto potenciálním cílem antivirotik proti RNA virům. Narušení RdRP je navrhovaný mechanismus, který je základem léčby SARS a MERS ribavirinem (73). Ribavirin je antivirotikum účinné proti jiným virovým infekcím, které se často používalo v kombinaci s kortikosteroidy a někdy interferonem (IFN) k léčbě SARS a MERS (9). Analýzy jeho účinků v retrospektivních a in vitro analýzách SARS a viru SARS-CoV-1 však byly neprůkazné (9). Zatímco IFN a riba-virin prokázaly slibné in vitro analýzy MERS, jejich klinická účinnost zůstává neznámá (9). Současná pandemie COVID-19 poskytla příležitost posoudit klinické účinky těchto léčebných postupů. Jako jeden příklad, ribivarin byl také používán v prvních dnech COVID-19, ale retrospektivní kohortová studie porovnávající pacienty, kteří užívali a nedostávali ribivarin, neodhalila žádný vliv na úmrtnost (74).

Vzhledem k tomu, že nukleotidy a nukleosidy jsou přirozenými stavebními kameny pro syntézu RNA, alternativním přístupem bylo prozkoumat nukleosidové a nukleotidové analogy pro jejich potenciál inhibovat replikaci viru. Analogy obsahující modifikace nukleo-přílivů nebo nukleosidů mohou narušit klíčové procesy, včetně replikace (75). Jediná inkorporace nemá vliv na transkripci RNA; mnohočetné případy inkorporací však vedou k zastavení syntézy RNA (76). Jedním z kandidátů na antivirotikum zvažované pro léčbu COVID-19 je favipiravir (Avigan), také známý jako T-705, který objevila společnost Toyama Chemical Co., Ltd. (77). Dříve bylo zjištěno, že je účinný při blokování virové amplifikace u několika podtypů viru chřipky, stejně jako u jiných RNA virů, jako jsou Flaviviridae a Picornaviridae, prostřednictvím snížení tvorby plaku (78) a replikace viru v buňkách psích ledvin Madin-Darby (79). Favipiravir (6-flu- oro-3-hydroxy-2-pyrazinekarboxamid) působí jako purinový a purinový nukleosidový analog, který inhibuje virovou RNA polymerázu způsobem závislým na dávce v celé řadě RNA virů, včetně chřipkových virů (80-84). Biochemické experimenty ukázaly, že favi-piravir byl rozpoznán jako purinový nukleosidový analog a začleněn do virové RNA šablony. V roce 2014 byl lék schválen v Japonsku pro léčbu chřipky, která byla rezistentní vůči konvenční léčbě, jako jsou inhibitory neuraminidázy (85). Ačkoli počáteční analýzy favipiraviru v observačních studiích jeho účinků na pacienty s COVID-19 byly slibné, nedávné výsledky dvou malých RCT naznačují, že je nepravděpodobné, že by ovlivnil výsledky COVID-19 (příloha).

Naproti tomu další nukleosidový analog, remdesivir, je jedním z mála způsobů léčby COVID-19, který získal schválení FDA. Remdesivir (GS-5734) je intrave- nous antivirotikum, které bylo navrženo společností Gilead Sciences jako možná léčba onemocnění virem Ebola. Je metabolizován na GS-441524, analog adenosinu, který inhibuje širokou škálu polymeráz a pak se vyhýbá opravě exonukleázy, což způsobuje ukončení řetězce (86-88). Gilead obdržel povolení k nouzovému použití (EUA) pro remdesivir od FDA na počátku pandemie (květen 2020) a později bylo zjištěno, že snižuje úmrtnost a dobu opětovného zakrytí ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 3 provedené na 60 místech studie, z nichž 45 bylo ve Spojených státech (89-92). Následně studie WHO Solidarity, rozsáhlá otevřená studie zahrnující 11 330 dospělých hospitalizovaných pacientů ve 405 nemocnicích ve 30 zemích po celém světě, nehlásila žádný účinek remdesiviru na úmrtnost v nemocnici, trvání hospitalizace nebo progresi k mechanické ventilaci (93). Proto mohou být zapotřebí další klinické studie remdesiviru v různých skupinách pacientů a v kombinaci s jinými terapiemi, aby se zpřesnilo jeho použití na klinice a určily síly, které vedou k těmto rozdílným výsledkům. Remdesivir nabízí důkaz principu, že SARS-CoV-2 může být zaměřen na úroveň virové replikace, protože remdesivir tar- získává virovou RNA polymerázu s vysokou účinností. Identifikace těchto kandidátů závisí na znalostech o virologických vlastnostech nové hrozby. Úspěch a relativní neúspěch remdesiviru a favipiraviru však podtrhují skutečnost, že léky s podobnými mechanismy nebudou v klinických studiích vždy produkovat podobné výsledky.

To je náš produkt.

Pro více informací klikněte na obrázek.