Jak peritoneální dialýza proměňuje peritoneum a vaskulaturu u dětí s chronickým onemocněním ledvin – co se můžeme naučit pro budoucí léčbu?

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktní

Děti schronické onemocnění ledvin (CKD) trpí zánětem a stresem vyvolaným reaktivními metabolity, který masivně urychluje stárnutí tkání a cév. Peritoneální dialýza (PD) je preferovaným způsobem dialýzy u dětí, ale v současnosti používané PD tekutiny obsahují daleko suprafyziologické koncentrace glukózy pro odstranění tekutin a toxinů a produkty degradace glukózy (GDP). Zatímco peritoneální membrána dětí s CKD G5 vykazuje pouze malé změny, PD tekutiny spouštějí četné molekulární kaskády vedoucí k velkému zánětu peritoneální membrány, hypervaskularizaci a fibróze s odlišnými molekulárními a morfologickými vzory v závislosti na obsahu GDP v použité tekutině PD. PD dále zhoršuje systémovécévní onemocnění. Proces systémového vaskulárního stárnutí je zvláště výrazný, když se používají PD tekutiny s vysokými koncentracemi GDP. GDP indukuje rozpad endoteliálního spojení, apoptózu, fibrózu a ztluštění intimy. Tento přehled podává přehled molekulárních mechanismů peritoneální a vaskulární transformace a strategií ke zlepšení peritoneálního a vaskulárního zdraví u pacientů s PD.

Klíčová slova: Chronické onemocnění ledvin, peritoneální dialýza, peritoneální membrána, cévní onemocnění, produkty degradace glukózy, endoteliální, mezoteliální

Peritoneální dialýza (PD) je život zachraňující léčba náhrady ledvin využívající vlastnosti pobřišnice jako semipermeabilní biomembrány usnadňující odstranění přebytečné vody, rozpuštěných látek a toxinů u pacientů se selháním ledvin. PD je preferovanou a nejrozšířenější modalitou u dětí schronické onemocnění ledvin(CKD), zejména u kojenců a malých dětí, u kterých může být trvalý cévní přístup pro hemodialýzu velmi náročný. Automatizovaná cyklovačná dialýza přes noc poskytuje vysokou kompatibilitu se společenským životem a školní docházkou. Navíc, protože onemocnění vyžadující chronickou substituční léčbu ledvin jsou vzácná, je ve většině zemí k dispozici pouze několik specializovaných pediatrických dialyzačních středisek; vzdálenosti jsou často dlouhé a sledování třikrát týdně, které je nutné pro hemodialýzu, je u mnoha dětí jen stěží proveditelné. PD je také preferována, pokud existují kontraindikace systémových antikoagulancií, jak je požadováno při hemodialýze au pacientů s kardiovaskulární nestabilitou, která se může při hemodialýze zhoršit mimotělním objemem krve a vysokou rychlostí odstraňování tekutin (ultrafiltrace) během několika hodin. U dospělých je časné přežití lepší u PD ve srovnání s hemodialýzou.

Iniciativa standardizovaných výsledků v nefrologii (SONG) spojila pacienty, pečovatele a zdravotnické pracovníky, aby identifikovali základní výsledky. Iniciativa SONG-PD identifikovala infekce související s PD,kardiovaskulární onemocněnímortalita, selhání techniky PD a účast na životě jako hlavní výsledné parametry, které by měly být uvedeny v každé klinické studii související s PD. Účinnost a udržitelnost terapie PD, tj. zachování integrity a funkce peritoneální membrány, jsou relevantní pro všechny tyto výsledky. Bohužel, současné PD tekutiny jsou biologicky nekompatibilní, obsahují vysoké množství glukózy a produkty degradace glukózy (GDP) negativně ovlivňující lokální parietální peritoneální integritu a systémové zdraví, např. arterioly, které nejsou přímo vystaveny PD tekutinám. Kardiovaskulární příhody se mohou objevit již v rané dospělosti a jsou primární příčinou úmrtí v pozdějším věku [4]. Hluboké pochopení peritoneální a vaskulární patofyziologie vyvolané PD je nezbytné pro zlepšení výsledků pacientů. Děti jsou jedinečně vhodné pro citlivé a specifické studie základních molekulárních mechanismů peritoneální a vaskulární transformace, protože do značné míry postrádají změny životního stylu a stárnutí a základní onemocnění je ve většině případů omezeno na ledviny a močové cesty. Tento přehled shrnuje nedávné poznatky o parietálním peritoneálním poškození spojeném s PD a také související účinky na systémová vaskulární onemocnění, jejich základní molekulární patomechanismy a terapeutické strategie ke zmírnění těchto nežádoucích účinků.

Parietální peritoneum, semipermeabilní biomembrána, chronicky vystavená toxickým tekutinám PD

Parietální peritoneální membrána pokrývá břišní stěnu a intraperitoneální orgány. Skládá se z monovrstvy mezoteliálních buněk, která lemuje submezoteliální intersticiální prostor, který zasahuje do spodní svalové, tukové a orgánové tkáně. Submesothelium se skládá z kolagenových vláken a obsahuje krevní kapiláry a lymfatické cévy spolu s nervy a řídkou tkání.zánětlivébuňky. Tloušťka peritonea u jedinců s normálnífunkce ledvinje závislá na věku, s průměrnými hodnotami 230 μm u kojenců do 400 μm v pubertě a 170 μm v pozdní dospělosti. Hustota krevních kapilár sleduje křivku tvaru U s asi 2-krát vyšší hustotou u kojenců a pozdní dospělosti ve srovnání s dospívajícími. Hustota peritoneálních lymfatických cév je napříč věkovými skupinami nízká. Krevní a lymfatické cévy a nervy jsou v submezoteliálním prostoru organizovány ve třech vrstvách. V prvních dvou vrstvách jsou přítomny kapiláry spolu s lymfatickými a nervovými snopci, ve třetí, hluboké submezoteliální vrstvě se většinou nacházejí arterioly o průměru asi 100 um [5]. Tekutiny PD obsahují sodík, chlorid a hořčík v nízkých fyziologických koncentracích a vápník v koncentracích 1.25-1,75 mmol/l. Vysoké koncentrace vápníku v dialyzátu umožňují kompenzaci

ztráty vápníku spojené s ultrafiltrací a slouží požadavkům rostoucí kostry. Pufrační sloučenina, laktát nebo hydrogenuhličitan, je přítomna v koncentracích 34-35 mmol/l a upravuje metabolickou acidózu CKD. Glukóza je přítomna v daleko suprafyziologických koncentracích až 4250 mg/dl k vytvoření krystaloidního osmotického gradientu k odstranění vody. Přebytečné elektrolyty a malé, ve vodě rozpustné uremické toxiny difundují přes koncentrační gradient do tekutiny PD spolu s rozpuštěnými látkami v ultrafiltrátu (konvekční čištění). Clearance větších středních molekul je podstatně nižší; a toxiny vázané na proteiny se téměř neeliminují [6,7] a jejich účinné odstranění do značné míry závisí na zbytkové funkci ledvin. Kapilární endotel je považován za hlavní bariéru výměny u PD, zatímco submezoteliální intersticium bariérou není, pokud nedošlo k velké fibróze [8]. Bariérová funkce monovrstvy mezoteliálních buněk je nejistá.

Peritoneální membrána a vaskulatura u CKD G5

U dětí s CKD 5. stupně před dialýzou se vyvinou pouze drobné změny na peritoneální membráně [9]. Patří mezi ně infiltrace izolovaných CD45 pozitivních zánětlivých buněk do submezoteliálního prostoru a peritoneálních fibrinových depozit. V submezoteliálním prostoru lze detekovat pouze několik mezoteliálních buněk. Ty prošly přechodem z epitelu na mezenchymální (EMT) a získaly migrační fenotyp. Hustota mikrocév je zvýšena o 30 procent, hlavně v důsledku zvýšení hustoty krevních cév, zatímco hustota lymfatických cév zůstává nezměněna. Ve srovnání se zdravými dětmi stejného věku je hojnost efektorové molekuly transformujícího růstového faktoru-B (TGF-B) pSMAD2/3, odrážející profibrotickou signalizaci, zvýšená, zatímco peritoneální nadbytek proangiogenního cytokinového vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) je srovnatelný. Peritoneální cévy již vykazují mírnou, ale významnou obliteraci vaskulárního lumen, a to i u mladších dětí; nápadný nález, který je v souladu s vaskulárními zobrazovacími studiemi u dětí s CKD [10]. Cévy pacientů s CKD vykazují arteriosklerotické léze, obliteraci lumen a vaskulární kalcifikace. Četné klasické rizikové faktory, jako je hypertenze, kouření, hypercholesterolémie, obezita, a faktory specifické pro CKD, jako jsou hromadící se uremické toxiny a minerální kostní onemocnění CKD, mají za následek zrychlené vaskulární onemocnění. Mezi časné mechanismy patří poškození a dysfunkce endotelu [11], které se na molekulární úrovni projeví reorganizací intercelulárních endoteliálních spojů, které zajišťují správnou polarizaci a funkci, spojů adherentů a aktinového cytoskeletu a v konečném důsledku vedou ke ztrátě endoteliálních buněk [12]. . Ve středně velkých tepnách získaných od dětí s CKD G5 jsou genové sady zapojené do organizace extracelulární matrix, včetně elastinu, kolagenu typu I, versican a tkáňového inhibitoru matrix metaloproteinázy 2, regulovaných wase downer a genů souvisejících s kalcifikací osterix, runt- související transkripční faktor 2 a cyklin-dependentní kinázový inhibitor 2A byly upregulovány ve srovnání s dětmi s normální funkcí ledvin. Obsah vápníku ve tkáni byl podstatně zvýšen[13]. Celkově tyto hluboké patofyziologické změny přítomné u dětí s CKD prokazují potřebu hloubkového a komplexního porozumění molekulárním patomechanismům vaskulárního onemocnění u dětí s CKD a specifickému dopadu PD, na který se zaměřuje tento přehled.

Transformace parietální peritoneální membrány v průběhu PD

Konvenční, kyselé, jednokomorové PD kapaliny se stále používají v mnoha zemích včetně Spojeného království a USA. Kromě vysokých koncentrací glukózy obsahují četné vysoce reaktivní GDP generované během procesu tepelné sterilizace a dlouhodobého skladování, jako je methylglyoxal a 3,{1}}dideoxyglukoson-3-en (3,{4}}DGE) . V přelomové práci Williams et al prokázali progresivní ztrátu monovrstvy peritoneálních mezoteliálních buněk, submezoteliální fibrózu a zúžení vaskulárního lumenu s chronickou PD [14]. Ve srovnání s několika zdravými kontrolami, ale ne s pacienty s CKD G5, kteří vykazovali určité zvýšení vaskularizace [9], byl počet cév na mm délky úseku zvýšen pouze u podskupin pacientů vyžadujících chirurgický zákrok a u pacientů se selháním ultrafiltrace [14]. .

U hlodavců byly studovány základní molekulární mechanismy parietálních peritoneálních změn indukovaných tekutinami PD s vysokým GDP. Každodenní vystavení tekutinám GDP zvýšilo peritoneální a vaskulární peritoneální ukládání konečných produktů pokročilé glykace (AGE) a aktivaci RAGE související s AGE a vedla k apoptóze peritoneálních buněk, fibróze a angiogenezi [15]. Dráhy související s fibrózou zahrnují indukci signalizace TGF-ß a růstového faktoru pojivové tkáně spolu se zánětem a EMT. Byla navržena řada farmakologických modulátorů zaměřujících se na profibrotické a angiogenní procesy a zahrnovaly interferenci se signalizací AGE neutralizací protilátek anti-RAGE[16], inhibitory cyklooxygenázy-2, inhibitory renin-angiotenzinového systému a kostního morfogenního proteinu [17]. Převedení do lidského prostředí je však náročné kvůli domnělým systémovým nežádoucím účinkům [18].

Před dvaceti lety byly zavedeny dvoukomorové PD fluidy s neutrálním pH, které oddělují glukózu při velmi nízkém pH od pufru. Tvorbě GDP je do značné míry zabráněno, po smíchání obou kompartmentů před instalací do peritoneální dutiny je pH neutrální až fyziologické.

In vitro a experimentální studie in vivo naznačují menší akumulaci peritoneálního GDP a AGE, zlepšenou lokální obranu hostitele, snížené mezoteliální poškození, menší submezoteliální fibrózu a angiogenezi, tj. lepší ochranu peritoneální membrány. Nedávná studie na myších však prokázala velkou buněčnou infiltraci, konkrétně prozánětlivé makrofágy M1 a buňky CD4 exprimující interleukin-17, s nízkým HDP tekutin ve srovnání s tekutinou s vysokým GDP[19]. Zlepšený profil biokompatibility s nižší expozicí toxickému GDP tedy zvýšil zánětlivou odpověď na tekutiny PD obsahující vysoké koncentrace glukózy.

U lidí jen málo observačních studií srovnávalo transformaci peritoneální membrány s tekutinami s nízkým a vysokým GDP PD. U 84 dětí s nízkým GDP PD tekutin bylo systematicky porovnáváno histomorfometrické změny a molekulární mechanismy v průběhu času na PD s 90 dětmi s CKD G5 (doba zavedení katétru). Během pouhých 4 měsíců od PD byla hustota peritoneálních cév dvakrát vyšší ve srovnání s CKD G5. Množství VEGF-A bylo zvýšeno a došlo k významné infiltraci aktivovaných fibroblastů pozitivních na alfa-aktin pozitivních svalů, CD45-pozitivních leukocytů, CD{10}}pozitivních makrofágů a EMT buněk [9]. Aktivace pSMAD2/3 indukovaného TGF{12}} a submezoteliální ztluštění byly méně výrazné; signifikantní fibróza se rozvinula při dlouhodobě nízkém GDP PD a byla přítomna u většiny pacientů po více než 4 letech PD. V multivariabilních analýzách hustota peritoneálních cév nezávisle predikovala peritoneální transportní funkci (D/doglukóza a D/pereatinin). Submezoteliální fibróza byla predikována na základě trvání PD a přítomnosti EMT, hustoty peritoneálních krevních mikrocév při vystavení dialytické glukóze [9]. Na rozdíl od pacientů léčených tekutinami s PD s vysokým GDP se dopad peritonitid na histomorfologii peritonea [20] a transportní funkci jeví méně výrazný [21] a klinická závažnost epizod peritonitidy byla snížena.

Zjištění časného a velkého zvýšení hustoty peritoneálních krevních cév s tekutinami bohatými na glukózu a nízkým HDP dostupnými pro transport rozpuštěné látky a glukózy ve srovnání s převážně nezměněnou hustotou cév u pacientů léčených tekutinami s vysokým GDP PD je v souladu s funkčními údaji získané ve studii BalANZ [23]. Během prvního roku PD měli pacienti randomizovaní k tekutině s nízkým HDP, neutrálním pH, vyšší rychlosti transportu rozpuštěné látky měřené každé 3 měsíce a nižší míru ultrafiltrace než pacienti s vysokým HDP, kyselými tekutinami s PD. Tyto rozdíly poté zmizely. Celková funkce membrány PD byla stabilní ve skupině pacientů s tekutinou s nízkým HDP, zatímco se zvýšil transportní stav s nižší mírou ultrafiltrace vyvinutou při dlouhodobém používání tekutin s vysokým HDP. Podobné funkční rozdíly v čase byly prokázány v dalších studiích zahrnujících celkem 430 pacientů, které odrážely morfologické změny specifické pro tekutinu PD (tabulka 1)[21,24]. Studie u dospělých systematicky porovnávající vliv tekutin s PD s vysokým a nízkým GDP na peritoneální membránu prokázaly menší peritoneální ukládání AGE, lepší zachování vrstvy mezoteliálních buněk a menší peritoneální vaskulopatii s tekutinami s nízkým GDP PD[25-27]. děti, vysoké HDP PD použití tekutin bylo spojeno s větší submezoteliální fibrózou, nižší hustotou peritoneálních krevních cév a menší invazí zánětlivých buněk.

Kromě obsahu GDP může sloučenina pufru PD ovlivnit dlouhodobou funkci peritoneální membrány. Malá randomizovaná studie u dětí prokázala lepší zachování ultrafiltrační kapacity na gram dialytické expozice glukózy s čistým bikarbonátem oproti laktátem pufrované tekutině s nízkým HDP [28]. In vitro bikarbonátem pufrovaná tekutina s nízkým GDP PD indukovala menší endoteliální angiogenezi než tekutina na bázi laktátu. Hydrogenuhličitanová tekutina zvýšila poměr angiopoetinu 1/2, tj. vyvolala posun směrem k zrání cév, stejně jako translokaci receptoru tyrosin kinázy do membrány endoteliálních buněk, kde se lokalizovala společně s VE-cadherinem, čímž podpořila zrání endotelu. V souladu s nálezy in vitro vykazovaly peritoneální cévy od dětí léčených bikarbonátovými PD tekutinami větší plochu průřezu odrážející zrání cévy ve srovnání s dětmi odpovídajícími věku a glukóze léčených příslušnou laktátovou PD tekutinou [29]. .

Roztoky na bázi icodextrinu jsou alternativou k PD roztokům na bázi glukózy pro jednu dlouhou dobu za den. Nedávná Cochranova metaanalýza znovu potvrdila zvýšenou míru ultrafiltrace, méně epizod přetížení tekutinami spolu se sníženou denní absorpcí glukózy, což pravděpodobně celkově snižuje riziko mortality u dospělých [30]. Nebyly pozorovány žádné morfologické rozdíly v peritoneálních biopsiích od pacientů, kteří užívali tekutiny s nízkým GDP spolu s tekutinami s icodextrinem [9, 31], ale počty studovaných pacientů byly nízké a citlivost peritoneálních účinků specifických pro icodextrin při podávání jednou denně je pravděpodobně nízká. In vitro bylo prokázáno významné poškození mezoteliálních buněk při expozici ikodextrinu. V mezoteliálních buňkách získaných od pacienta a peritoneálních biopsiích od dětských pacientů je mezoteliální aB-krystalin (CRYAB) specificky up-regulován v reakci na tekutinu ikodextrin PD a koreluje s markery angiogeneze a fibrózy [32]. Celkově existují pádné důkazy z randomizovaných klinických studií, že podávání icodextrinu jednou denně po dlouhou dobu zlepšuje ultrafiltraci, stav hydratace a krevní tlak, což pravděpodobně snižuje riziko úmrtnosti. Studie ex vivo a in vitro však jednomyslně nepodporují lokální peritoneální biokompatibilitu tekutin s icodextrinem, jsou nutné příslušné dlouhodobé studie.

Aminokyseliny představují další alternativu glukózy bez GDP, která navíc může zlepšit nutriční stav pacientů s PD, pokud je podávána v poměru jedna ku třem spolu s roztoky na bázi glukózy. Podobně jako icodextrin se aplikují jednou denně, aby se zabránilo riziku acidózy a azotémie. U dospělých několik studií naznačovalo zlepšení syntézy proteinů spolu s udržením dusíkové bilance [33], ale nedávná metaanalýza zahrnující 14 studií, z nichž devět bylo randomizovaných, neprokázala konzistentní zlepšení antropometrických měření a přinesla mírný pokles sérový albumin s použitím aminokyselinové tekutiny [34]. Vzhledem k omezenému účinku tekutin z PD na bázi aminokyselin na nutriční stav a kritickému významu adekvátní výživy je u malých dětí obvykle preferována enterální výživa sondou [35]. Vliv aminokyselinových tekutin na peritoneální membránu nebyl systematicky studován. In vitro analýzy transkriptomu mezoteliálních buněk prokázaly up a downregulaci 464 genů během 24 hodin po inkubaci s tekutinami PD na bázi aminokyselin ve srovnání s 208 s tekutinami s vysokým GDP PD a 45 až 71 s různými tekutinami s nízkým GDP PD. Regulované geny souvisely především s procesy buněčného cyklu [36]. U potkanů ​​tekutina z PD obsahující aminokyseliny vyvolala menší zánět a angiogenezi ve srovnání s tekutinou z PD obsahující glukózu [15,37]. V randomizované zkřížené studii u šesti pacientů na automatizované PD došlo ke zvýšení výtokového IL-6 v denních odpadních vodách po přenocování s roztokem aminokyselin [38]. Dlouhodobý účinek aminokyselinových tekutin na peritoneální membránu je nejistý.

Systémové vaskulární onemocnění související s PD GDP se rychle absorbuje z peritoneální dutiny a zvyšuje systémové koncentrace AGE. Přechod z tekutin s vysokým HDP na tekutiny s nízkým HDP snižuje cirkulující koncentrace AGE o 20 procent u dětí [39] a dospělých [40] a naopak. Existuje stále více důkazů, že další zatížení reaktivními metabolity spojené s tekutinami s vysokým HDP PD má závažné nežádoucí systémové účinky. Několik randomizovaných studií prokázalo lepší zachování reziduální funkce ledvin s nízkou spotřebou tekutin ve srovnání s vysokým HDP, což je klíčový prediktor výsledku [40]. Mělo by dojít ke snížení glomerulárního, tubulárního a/nebo vaskulárního poškození. Cévní molekulární patomechanismy byly nedávno prokázány u dětí s PD s nízkým a vysokým HDP PD tekutin odpovídajících věku, dialyzačnímu ročníku a dialyzační expozici glukózy v mentálních arteriolách chráněných před přímými účinky PD tekutin okolní tukovou tkání a představující tak systémové vaskulární onemocnění [27]. . Tyto arterioly byly podrobeny pečlivé mikrodisekci z tukové tkáně a byly podrobeny analýze transkriptomu a proteomu. Skupiny byly porovnány podle věku, ročníku PD, vystavení dialytické glukóze a anamnéze peritonitidy, zatímco expozice dialytickému GDP byla 10-krát vyšší u tekutin s PD bohatými na GDP. PD tekutiny bohaté na GDP vedly k trojnásobně vyšším koncentracím AGE v arteriolu, upregulaci drah buněčné smrti/apoptózy a potlačení viability/přežití buněk, organizace cytoskeletu a biologických funkcí imunitní odpovědi. Kanonické dráhy spojené s vaskulopatií, které byly shodně regulovány na hladinách genů a proteinů s vysokou expozicí GDP, zahrnovaly buněčnou smrt/proliferaci, apoptózu, organizaci cytoskeletu, metabolismus a detoxikaci, signalizaci buněčného spojení a imunitní odpověď. Validace v parietálních peritoneálních arteriolách, vystavených GDP a vysokým koncentracím glukózy v tekutinách PD, v nezávislých kohortách znovu potvrdila narušení těsného spojení v klastrových analýzách jedné molekuly a apoptóze endoteliálních buněk. Počet endoteliálních buněk na délku endoteliálního povrchu nepřímo koreluje s dialytickou GDP expozicí, s AGE, RAGE, IL-6 a hojností p16. TGF- -indukovaná fosforylace pSMAD2/3 pozitivně korelovala s IL-6, p16 a AGE/RAGE. Četnost ZO-1 nepřímo korelovala se zúžením lumenu, tj. ztluštěním intimy [27]. Nezávisle na PD bylo prokázáno, že narušení junkce a rozpad endoteliální bariéry v oblastech náchylných k ateroskleróze umožňuje subendoteliální akumulaci aterogenních lipidů [41,42]. Ve stejném směru hraje aktinový cytoskelet klíčovou roli v regulaci stability kontaktů endoteliálních buněk a vaskulární permeability s reorganizací cytoskeletu, která je základem vaskulární remodelace a vaskulopatie. Tvorba kontraktilních stresových vláken, např. při zánětlivých stavech, přispívá k destabilizaci junkce a iniciaci a progresi aterosklerotického procesu. In vitro jsme prokázali redukci antiapoptotického Lamin-A/C a membránového ZO-1 shromáždění o 3,4-DGE, zatímco pSMAD2/3, iontový a 4 a 10 kDa dextran permeability arteriálních endoteliálních buněk zvýšené [27]. Celkově tato zjištění silně naznačují méně systémových vaskulárních onemocnění se sníženou dialytickou expozicí GDP.

Vaskulární molekulární patomechanismy u dětí s nízkým GDP PD se však stále liší od těch s CKD G5. Ve srovnání s CKD G5 jsme prokázali výraznou aktivaci omentálního arteriolárního komplementu, která v parietálním peritoneu korelovala s expozicí dialytické glukóze, arteriolární indukcí TGF-ß a zúžením lumenu [44].

Kroky vpřed ke zlepšení klinického výsledku

Přibývá důkazů, že tekutiny z PD s nízkým obsahem GDP mají méně dlouhodobé škodlivé účinky na morfologii peritoneální membrány [26, 45] a lépe udržují dlouhodobou funkci peritoneální membrány [23, 24, 46]. Přechod z tekutin s vysokým HDP na nízký HDP byl v několika zemích spojen se sníženým výskytem enkapsulující peritoneální sklerózy, život ohrožující komplikace dlouhodobé PD [47, 48]. Vedle sníženého lokálního peritoneálního poškození ukazuje stále více důkazů na systémové výhody snížené dialytické expozice HDP. Ty zahrnují vynikající zachování reziduální funkce ledvin s nízkou spotřebou tekutin GDP [49] a odlišnými molekulárními patomechanismy celkově vedoucími k méně výraznému vaskulárnímu onemocnění. Zda se tyto výhody promítnou do lepších dlouhodobých výsledků pacientů s PD, je však třeba ještě prokázat. Prospektivní studie potvrzující zlepšení klinicky relevantního koncového bodu s nízkým HDP tekutin stále chybí. Naproti tomu náhrada glukózy ikodextrinem na jednu dlouhou dobu denně snižuje nejen přetížení tekutinami, ale v randomizovaných studiích bylo prokázáno, že zlepšuje přežití pacientů s PD. Celkově bylo zavedení nových typů tekutin pro PD hlavním krokem vpřed ke zlepšení biokompatibility PD, i když bez vyřešení naléhavé potřeby inertního osmotického činidla, postrádajícího lokální peritoneální a systémovou toxicitu, zcela nahrazujícího glukózu. Aby bylo dosaženo adekvátní ultrafiltrace, jsou pacienti ve většině výměn stále vystaveni extrémně vysokým koncentracím glukózy v dialyzátu 1300-2500 mg/dl) a v případech snížené ultrafiltrační kapacity dokonce až 4250 mg/dl. To vytváří závažně diabetické prostředí v peritoneální dutině a spouští masivní lokální a systémové poškození, jak je popsáno výše a v tabulce 1 a na obr. 1[9,44,45]. Zda dosud dosažené přínosy léčby PD vedly k lepším výsledkům pacientů s PD ve srovnání s hemodialýzou, není jisté, protože hemodialýza se současně zlepšila, např. zavedením vysoce konvektivní hemodialýzy u dětí [50, 51]. Chybí náhodné srovnání obou optimalizovaných režimů dialýzy.

Několik alternativních osmotických řešení je ve vývoji. L-karnitin je ve vodě rozpustná, chemicky stabilní sloučenina, která má podobnou osmotickou kapacitu jako glukóza, v podstatě se podílí na oxidaci mitochondriálních mastných kyselin a produkci energie. In vitro má karnitin snížený dopad na mezoteliální a endoteliální buňky a u králíků chrání pobřišnici lépe než bikarbonátová glukóza a ikodextrin PD tekutiny. Randomizovaná kontrolovaná klinická studie prokázala zlepšenou inzulínovou senzitivitu, díky čemuž je tento PD roztok slibnou terapií, zejména u diabetických pacientů. Xylitol je pětiuhlíkový cukerný alkohol, pentitol, náhražka cukru za glukózu používaná v parenterální výživě. Studie in vitro naznačují lepší životaschopnost mezoteliálních a endoteliálních buněk, menší mezenchymální transdiferenciaci, snížený oxidační stres, sníženou sekreci zánětlivých cytokinů, sníženou tvorbu endoteliálních trubic a zachovanou funkci mezoteliální bariéry. Probíhají větší klinické studie kombinující různé koncentrace xylitolu s L-karnitinem a nízké koncentrace glukózy v jednom vaku (NCT04001036 a NCTO3994471). V předklinických studiích taurin, sulfonová beta-aminokyselina a hyperrozvětvený polyglycerol vyvolaly méně nežádoucích účinků, v případě posledně jmenovaného včetně lepšího zachování peritoneální membrány a funkce ledvin spolu s menšími nepříznivými systémovými metabolickými účinky, ale převedení do klinických studií se čeká na .

Další strategií ke zmírnění negativního dopadu PD roztoků na bázi glukózy je přidání ochranné sloučeniny. Suplementace alanyl-glutaminu do tekutin s nízkým GDP PD přinesla slibné výsledky, tj. klinické studie fáze II. Zvýšil marker hmoty mezoteliálních buněk CA125, zlepšil imunokompetenci výtokových buněk, a zvláště zajímavý, snížil ztrátu dialytického proteinu a zvýšil clearance malých rozpuštěných látek, což dohromady naznačuje zlepšenou semipermeabilitu membrány PD [56]. V souladu s tím přidání alanyl-glutaminu zlepšilo funkci endoteliální buněčné bariéry a upregulovalo množství těsných spojení a shlukování in vitro a upregulovalo těsnící spojení claudin-5 u myší léčených alanyl-glutaminem doplněným tekutinou s vysokým HDP PD [57 , 58]. Probíhá zkušební fáze II. Dalším slibným PD tekutým aditivem s příznivými účinky je chlorid lithný, modulátor GSK-3ß dráhy, který v preklinických studiích snižoval EMT a angiogenezi prostřednictvím downregulace mediátoru angiogeneze, malého proteinu tepelného šoku CRYAB. Na základě experimentálních studií je přidání lithia slibné, ale vyžaduje rozšířené studie systémové absorpce, akumulace a potenciální dlouhodobé toxicity u pacientů s chronickou PD.

Kromě zlepšení biokompatibility tekutin s PD a zmírnění nežádoucích účinků ochranných doplňků se současný výzkum zaměřuje na identifikaci pacientů se zvláštním rizikem neúčinné terapie PD a kardiovaskulárních onemocnění. Celogenomová asociační studie identifikovala 23 jednotlivých nukleotidových variant na čtyřech lokusech spojených s rychlostí transportu rozpuštěné látky v peritoneu a odhadovanou dědičnost funkce peritoneálního transportu na 19 procent [59]. Během rané fáze pobytové ultrafiltrace probíhá hlavně přes vodní selektivní kanál aquaporin-1; globální AQP-1 knock-out myši mají o 50 procent sníženou ultrafiltraci. Nedávná rozsáhlá přelomová studie prokázala výsledky pacientů závislé na genetické variantě AQP1. Varianta promotoru TT AQP1 přítomná u 10 až 16 procent pacientů s PD a udělující sníženou aktivitu promotoru AQP1 byla spojena s 20-35 procent nižší mírou ultrafiltrace a o 70 procent zvýšeným rizikem selhání techniky nebo úmrtí ve srovnání s 35 až 47 procent pacientů s běžnou CC AQP-1 variantou [61]. Překvapivě je AQP-1 v současnosti jediným dobře charakterizovaným peritoneálním membránovým transportérem; byly prokázány další transcelulární transportéry, jako je kotransportér sodík-glukóza SGLT-2 [62]; a přesná role je však nejistá. Relativní příspěvek paracelulárních těsných spojení není znám. Ty by měly definovat semipermeabilitu peritoneální membrány a vykonávat hlavní transport rozpuštěných látek a vody a představovat tak slibné terapeutické cíle.