Jak může mít melatonin neuroprotektivní roli v mitochondriích?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 a James L. Kennedy1,2,3

Abstraktní

melatoninje prastará molekula, která je patrná ve vysokých koncentracích v různých tkáních po celém těle. Lze jej rozdělit na dva bazény; z nichž jeden je syntetizován epifýzou a lze jej nalézt v krvi, a druhý různými tkáněmi a je přítomen v těchto tkáních. Hladiny melatoninu v epifýze vykazují cirkadiánní rytmus, zatímco tkáňový melatonin nikoli. Již desítky let se melatonin podílí na podpoře a udržování spánku. Novější důkazy naznačují, že také hraje důležitou roli v neuroprotekci. Na začátku našeho přehledu bude tato literatura shrnuta. Jako amfifilní, pleiotropní indolamin má melatonin jak přímé účinky, tak účinky zprostředkované receptory. Například melatonin má zavedené účinky jako antioxidant a lapač volných radikálů jak in vitro, tak na zvířecích modelech. To je také evidentní v prominentní roli melatoninu v mitochondriích, která je shrnuta v další části. Melatonin je syntetizován, přijímán a koncentrován v mitochondriích, elektrárně buňky. Mitochondrie jsou také hlavním zdrojem reaktivních forem kyslíku jako vedlejšího produktu mitochondriálního oxidačního metabolismu. Závěrečná část našeho přehledu shrnuje potenciální roli melatoninu při stárnutí a psychiatrických poruchách. Hladiny melatoninu v epifýze i v tkáních s věkem klesají. Melatonin šišinky klesá u jedinců trpících psychiatrickými poruchami. Schopnost melatoninu působit jako neuroprotektivum otevírá nové možnosti zkoumání molekuly, protože může být potenciální léčbou případů s neurodegenerativním onemocněním.

zdravotní přínosy cistanche tubolosa

Úvod

melatoninje pleiotropní indoleamin, který je amfifilní, takže může snadno přecházet z krve nebo mozkomíšního moku (CSF) do tkání a buněk a také přes hematoencefalickou bariéru.

V oběhu už létamelatoninje dobře známo, že podporuje spánek, udržuje spánek, resetuje cirkadiánní hodiny a strhává volně běžící cirkadiánní rytmy1–7. Nicméně,melatonina jeho deriváty jsou nyní uznávány jako velmi silné účinky jako lapače volných radikálů a antioxidanty8. Melatonin je v těle přítomen velmi široce.

Korespondence: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Oddělení pro výzkum molekulárního mozku, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Duševní zdraví, Toronto, ON, Kanada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Úplný seznam informací o autorovi je k dispozici na konci článku tkáně a téměř ve všech z nich syntetizující enzymy arylalkylamin N-acetyltransferáza (AANAT) a acetylserotonin O-methyltransferáza (ASMT) byly nalezeny9. Protože mitochondrie jsou elektrárnou těla, syntetizují ATP prostřednictvím oxidativní fosforylace, přítomnostmelatoninbyl hledán a nalezen v organele10. Ve skutečnosti se mitochondrie z mateřských oocytů hlodavců mohou syntetizovatmelatoninze serotoninu, což je v souladu se skutečností, že mitochondrie jsou odvozeny od matky11,12. Tento silný antioxidant má tedy významnou ochrannou přítomnost v hlavním zdroji volných radikálů v těle13–15.

Naším cílem je poskytnout stručný přehledmelatonina jehoneuroprotektivníroli, s důrazem na mitochondriální melatonin. Vzhledem k velkému množství důkazů zasahujících mitochondrie do procesu stárnutí, stejně jako psychiatrických poruch16, poskytneme stručnou diskusi omelatoninupotenciální roli jako faktoru a markeru stárnutí a psychiatrických poruch pro uzavření tohoto přehledu.

cistanche phelypaes

Historie a přehled melatoninu

melatoninje prastará molekula, která se nachází v bakteriích, rostlinách a plísních17. U různých druhů měla před jakýmkoli náznakem hormonální role lokální regulační funkci18. U plazů a ptáků byl přítomen na několika místech včetně očí. Třetí parietální oko, které sloužilo jako senzor přítomnosti světla, bylo jedno z těch očí obsahujících melatonin19.

Existují důkazy, že z primitivního třetího oka se u savců vyvinula epifýza20. Zůstal spojen se systémem snímání světla neurální vazbou, ale pak tuto informaci předává dál neuroendokrinním signálem,melatonin. V tělesných tkáních se nachází ve vysokých koncentracích v mnoha tkáních včetně pevné žlázy, sítnice, hypotalamu, jater, tlustého střeva, celého gastrointestinálního traktu a imunitního systému9,19,21–25. Tyto dva systémy, hormonální a tkáňový, jsou oddělené zásoby. Od roku 1980 je známo, že hladiny gastrointestinální tkáně jsou nezávislé na hladinách v krvi; pinealektomie nesnižuje tkáňové hladiny, ale odstraňuje prakticky všechny krevní hladiny23,26. Jeden pool je syntetizován v epifýze, druhý je přítomen prakticky v každé tkáni9,27–29. Zásoba tkáňového melatoninu je mnohem větší (10–400×) než melatonin získaný z epifýzy26,30,31.

Šišinka mozkovámelatoninhladiny v plazmě a séru vykazují cirkadiánní (asi 24 hodinový) rytmus, ve kterém jsou hladiny během dne mizející nízké a zvyšují se během období tmy, přičemž vrcholí kolem 2–4 hodiny ráno, než opět klesnou32–34. Syntéza a sekrecemelatoninjsou řízeny suprachiasmatickým jádrem (SCN), hlavními hodinami těla. SCN obsahuje sadu genů, které interagují v samostatné transkripčně-translační negativní zpětnovazební smyčce s volně 24-h cyklem35,36. Léze SCN eliminuje rytmicitu endogenního melatoninu a způsobuje neschopnost exogenního melatoninu resynchronizovat systém37,38. Tento rytmus je synchronizován s cyklem světlo-tma (LD) prostřednictvím vstupu ze sítnice přes retinohypothalamický trakt, který vzniká z malé sady vrozeně fotosenzitivních gangliových buněk (IPGC). Tyto IPGC obsahují fotopigment melanopsin, který je zvláště citlivý na světlo v modrém spektru. Tyto neurony předávají informace o cyklu LD do SCN, do oblastí, které regulují reakce zornic, jakož i do systémů spánku a bdění39. Projekce do epifýzy je multisynaptická zpočátku do autonomního úseku hypotalamického paraventrikulárního jádra, poté vede k projekci do horního hrudního intermediolaterálního buněčného sloupce. Odtud pregangliová sympatická noradrenergní vlákna putují do horního cervikálního ganglia, které posílá post-gangliová vlákna do epifýzy, a tím spouštímelatoninsyntéza. V AANAT je extrémně rychlá odezva na produkci N-acetylserotoninu, která se během noci zvyšuje 10– 100-krát40. Tato látka je poté přeměněna na melatonin enzymem ASMT [dříve nazývaným hydroxyindol-O-methyltransferáza (HIOMT)]41.melatoninse neukládá, je vylučován přímo do krevního řečiště, kde je z velké části vázán na bílek.

melatoninměření v CSF ukazuje, že obsah ve třetí komoře je nejen vyšší než v laterální komoře, ale také vyšší než v plazmě, což naznačuje, že je pravděpodobný přímý vstup z epifýzy do CSF ​​a nejen z krve v plexu choroidea42, 43.

Dva G1-proteiny spojenémelatoninreceptory MT1 a MT2 jsou známy44,45. Stejně jako jiné receptory spojené s G1-proteinem (GPCR) se často spojují jako dimery; heterodimer MT1/MT2 je stejně častý jako homodimer MT1, zatímco homodimer MT2 je téměř 4-krát méně častý. Třetí receptor, GPR-50, má sekvenci, která je ze 45 procent příbuzná, ale nebude se vázatmelatonin. Bude však tvořit heterodimery s MT1, které se ruší

závazné, a proto mohou být funkčně významné. Přesto čtvrtý příbuzný savecmelatoninvazebné místo bylo nalezeno. Má nanomolární spíše než pikomolární afinitu k melatoninu a nyní byl charakterizován jako analog chinonreduktázy typu 2 v ledvinách křečků46. V SCN jsou přítomny jak MT1, tak MT2 receptory. MT1 inhibuje střelbu, zatímco oba mohou způsobit fázový posun a diferenciálně regulovat funkci GABAA47,48. Receptory MT1 i MT2 jsou široce distribuovány v mozku a zdá se, že mají rozdílné funkce v rychlém pohybu očí (REM) oproti spánku bez REM, úzkosti a bdělosti49–53. Oba receptory se také nacházejí v mnoha dalších částech těla a bylo prokázáno, že zprostředkovávají/aktivují některé melatoninovéneuroprotektivníúčinky54,55.

cistanche zkušenost

Melatonin a neuroprotekce

Existuje dostatek důkazů na podporumelatoninuroli v neuroprotekci. Tento koncept byl poprvé zaveden Tanem a kol. (1993)56, kteří objevili její schopnost vychytávat volné radikály, konkrétněji hydroxylové radikály in vitro56. Koncept melatoninu, který je schopen vychytávat volné radikály, byl dále ukázán jak in vitro, tak na zvířecích modelech57,58. Ve skutečnosti studie na zvířatech zjistily, že melatonin je účinný při vychytávání volných radikálů jak během postischemické reperfuze, tak po traumatu hlavy59,60. Je třeba poznamenat, že dobamelatoninpodávání je kritické při léčbě poranění hlavy. Melatonin snižuje malondialdehyd, marker oxidačního stresu, pouze tehdy, když byl melatonin podán během prvních dvou hodin po traumatu. Pokud se podá 8 hodin nebo dokonce 48 hodin poté, co došlo ke zranění, pakmelatoninpouze zvyšuje hladiny malondialdehydu, i když důvod zůstává nejasný60,61. Zajímavé je, že Zang a kol. (1998)62 nebyli schopni replikovat výsledky s hydroxylovými radikály. Předpokládají, že toto negativní zjištění bylo způsobeno tím, že všechny provedené experimenty byly v přítomnosti peroxidu vodíku, pro který je melatonin lapačem závislým na dávce62. Zvyšující se hladiny melatoninu však způsobují větší schopnosti lapače62.

Sérummelatonintaké se ukázalo, že vykazuje antioxidační kapacitu, a proto je vrchol antioxidační kapacity závislý na nárůstu melatoninu63. Antioxidační kapacita může mít také důležité důsledky pro neurokognici u pacientů s depresivní poruchou64–66.

melatoninlze také nalézt v celém imunitním systému a nyní je známo, že je také imunitním modulátorem, s dvojím účinkem67. Na jedné straně posiluje imunitu proti cizí invazi a na druhé straně moduluje tkáňové reakce, snižuje prozánětlivé a upregulující protizánětlivé cytokiny.melatoninbylo prokázáno, že zlepšuje morbiditu a mortalitu jak u sepse u zvířat, tak u dětí68. Bylo také prokázáno, že má velmi velké bezpečnostní rozpětí a u zvířat nebylo podání nikdy smrtelné při orálním nebo subkutánním podání, proto byla LD50 stanovena jako nekonečná68,69.

V nedávné komplexní recenzi na to bylo poukázánomelatoninpůsobí jak prostřednictvím receptorově závislých, tak nezávislých cest k ochraně před neurodegenerací55. Například agomelatin, nespecifický agonista MT1/2 receptoru, se používá k léčbě velké depresivní poruchy (MDD) a také zlepšuje spánkové vzorce a normalizuje cirkadiánní rytmy54,70,71. navíc

administracemelatoninu MT1/2 knock-out myší po perfuzi mozku (k indukci fokální mozkové ischemie) vedla k určité neuroprotekci, měřeno snížením objemu infarktu72. Receptory melatoninu mohou také hrát zásadní roli při ochraně před neurodegenerací. U lidské buněčné linie SH-SY5Y (která má expresi proteinů podobnou expresi u Alzheimerovy choroby) bylo prokázáno, že podávání melatoninu inhibovalo enzym štěpící APP 1 v místě sekretázy.

Exprese (BACE1) a presenilin 1 (PS1) při současném zvýšení dezintegrinu a metaloproteinázy 10

(ADAM10), z nichž každý se podílí na tvorbě amyloidních peptidů souvisejících s Alzheimerovou chorobou. Všechny změny nalezené v BACE1, PS1 a ADAM10 byly zprostředkované receptorem; podání inhibitoru G proteinu předmelatoninléčba zrušila účinky melatoninu. To zdůrazňuje důležitostmelatoninreceptory při inhibici neurodegenerace prostřednictvím aktivace melatoninu73. Existuje však množství receptorů zprostředkovanýchneuroprotektivníúčinky, které jsou v poslední době dostatečně přezkoumány jinde (viz odkazy 74, 75), takže zbytek přehledu bude zaměřen na mitochondriálně zprostředkované akce.

výhody pouštní cistanche

Melatonin a mitochondrie

Důležité je,melatonindisplejeneuroprotektivníÚčinky na mitochondrie prostřednictvím schopnosti pohlcovat volné radikály. Například bylo prokázáno, že podávání melatoninu chrání před poškozením mitochondriální DNA (mtDNA), které je potenciálně indukováno ROS76. Podávání melatoninu březí krysí matce také zvyšuje aktivitu glutathion (GSH) peroxidázy, antioxidačního markeru, v mozcích plodu77. Mitochondrie nalezené v mozku a játrech obsahují vysoké množství melatoninu23,78. Martin a kol. (2000)79 zjistili, že 100 nanomolární dávka melatoninu podaná do mitochondriálních membrán z krysího mozku a jater produkuje intramitochondriální hladiny, které jsou 100krát vyšší než hladiny v plazmě. Vzhledem k roli mitochondrií při produkci ROS dává smysl, že nejvyšší koncentrace melatoninu by byla v mitochondriích, tj.

místo mitochondriálního oxidačního metabolismu. To znamená, že k největšímu množství ROS a oxidačního stresu dochází v místě, kde je melatonin nejvyšší, a je tedy v ideální pozici, aby fungoval jako lapač těchto volných radikálů23.

Byla vyslovena hypotéza, že vysoké hladiny melatoninu v mitochondriích lze přičíst (1) oligopeptidovým transportérům (PEPT1/2) a/nebo (2) mitochondriím syntetizujícím své vlastnímelatonin78. Ve skutečnosti nedávná studie zjistila, že se na něm podílejí dva enzymymelatoninsyntézy, AANAT a ASMT byly přítomny v mozkových mitochondriích10,12,13,80. Je však také důležité poznamenat, že se zdá, že hladiny melatoninu v mitochondriích dosahují bodu nasycení23. Pokud melatonin může dosáhnout nasycení, znamená to, že jeho aktivita pohlcující volné radikály může také dosáhnout maxima? Pokud je nám známo, toto je ještě třeba prozkoumat.

Kromě své antioxidační aktivity,melatoninpodporuje aktivity antioxidačních enzymů a redukuje prooxidační enzymy78. Jedním příkladem antioxidačního enzymu je GSH, jehož syntéza je stimulována melatoninem81. Aktivita antioxidačního enzymu, superoxiddismutázy 2 (SOD2) je upregulovánamelatoninprostřednictvím podpory aktivity sirtuinu 3 (SIRT3), který deacetyluje SOD2, čímž jej aktivuje82,83. Je třeba poznamenat, že poločas vysoce reaktivních ROS je velmi, velmi krátký (např. pro –OH, 10 −9 s), takže před oxidací sousedních molekul urazí extrémně krátké vzdálenosti81. Pro jejich vysokou účinnost je tedy zásadní vedle sebe postavení antioxidantů a scavengerů s místem produkce ROS v mitochondriích, jako je tomu u melatoninu a jeho sekundárních účinků.

Melatoninúčinky na mitochondrie mohou být přímo zprostředkovány prostřednictvím MT1/2 receptorů. Například léčba agomelatinem u potkanů ​​po cerebrální ischemii vedlo ke snížení produkce ROS v mozku, lepším antioxidačním vlastnostem a menší apoptóze neuronů kvůli zvýšení jaderného faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (NRF2)84.melatoninaktivuje NRF2, který je považován za obranný mechanismus proti ROS, protože řídí expresi souboru genů zapojených do antioxidační obrany a zánětlivých reakcí85–88. Léčba melatoninem zabraňuje apoptóze a mitochondriálnímu poškození způsobenému peroxidem vodíku v retinálních pigmentových epiteliálních buňkách prostřednictvím aktivacemelatoninprostřednictvím receptoru MT189. Je pozoruhodné, že se také ukázalo, že melatoninový receptor MT1 je přítomen na vnějších membránách mitochondrií a že melatonin působí na tento receptor tak, že inhibuje stresem zprostředkované uvolňování cytochromu C, čímž se zdůrazňuje dalšíneuroprotektivnívlastnost melatoninu10.

Hladiny melatoninu jako potenciální biomarker?

Bohužel,melatoninhladiny nezůstávají konstantní po celý život nebo se mohou změnit. To je vidět během stárnutí au jedinců s psychiatrickými poruchami90–92. O nich bude řeč níže.

extrakt z cistanche: čistí volné radikály

Stárnutí a s věkem související pokles kognitivních funkcí

Prokázala to rozsáhlá literaturamelatoninje známo, že hladiny klesají s věkem 92–96. Předpokládané účinky připisované těmto změnám proto mohou souviset se změnami v obou skupinách melatoninu97,98. Analýza moči zjistila, že jedinci ve věku 20 až 39 let vylučují v průměru asi 12 mikrogramů 6- sulfa-melatoninu (6SMT), primárního metabolitu melatoninu, a že u některých jedinců toto množství postupně klesalo na asi 6 ug. přes 8094. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že ve dnemelatoninhladiny v CSF klesnou přibližně o polovinu mezi 15. a 50. rokem života. Při pohledu na celou délku života se noční hladiny melatoninu v séru zdají nízké během prvních 6 měsíců života, poté dosahují vrcholu ve věku 1–3 let. U jedinců ve věku 15–20 let již dochází v průměru k 80procentnímu poklesu hladiny melatoninu a tento pokles pokračuje až do stáří (70–90 let)95. Mladší jedinci také zažívají maximální sekreci melatoninu později ve spánku než starší jedinci99 100. Možná je to proto, že sekrece melatoninu koreluje s obvyklou dobou spánku účastníků, což je u mladších dospělých později99. Jiná studie zjistila, že noční hladiny melatoninu v séru se mezi jednotlivci výrazně liší<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Existují také případy, kdy korelace mezimelatoninúrovně a stárnutí nebylo vůbec vidět. Zeitzer a kol. (1999)101 předpokládá, že jejich negativní nálezy v plazmě byly způsobeny tím, že jejich mladší i starší účastníci podstoupili rozsáhlé lékařské vyšetření a byli bez diagnóz, léků, nikotinu, alkoholu a kofeinu, což jsou kroky, které nebyly zdokumentovány jinými studiemi. Studie od Zeitzer et al. (1999)101 také zahrnovaly pouze jedince ve věku 18 až 81 let, zatímco většina ostatních studií zahrnovala jedince mimo toto věkové rozmezí93,94,96. Jedna věc, kterou je třeba poznamenat o celém tomto výzkumu, je, že hladiny melatoninu se liší od člověka k člověku a všechny tyto studie využívají průřezový design102–105. Tato variace mezi lidmi může být částečně vysvětlena genetikou106.

Studie na zvířatech také zjistily, že změny související s věkem nejsou jen inmelatoninpocházející z epifýzy, ale také ve tkáni melatoninu. In situ107 byla zjištěna snížená aktivita mRNA AANAT a ASMT. Snížený AANAT

Hladiny mRNA byly patrné ve slezině a játrech 12-měsíčních potkanů ​​(ve srovnání s 3-měsíčními potkany), zatímco snížené hladiny ASMT byly přítomny pouze ve slezině. V srdci byly nalezeny zvýšené hladiny exprese mRNA obou enzymů. Navíc byla zjištěna zvýšená aktivita enzymu AANAT v játrech a ledvinách, což by podle autorů mohlo být kompenzačním mechanismem107.

Podle volné radikálové teorie stárnutí navržené Harmanem produkují reakce volných radikálů volné radikály, jako je ROS, které přispívají k procesu stárnutí prostřednictvím oxidačních změn, včetně poškození jaderné DNA a mtDNA108. mtDNA je třikrát náchylnější k oxidativnímu stresu, který může vést k mitochondriální dysfunkci a apoptóze109. To je způsobeno tím, že mtDNA postrádá histony a vzhledem k její blízkosti k elektronovému transportnímu řetězci110. Antioxidanty jako napřmelatonina další nalezené v mitochondriích (např. GSH peroxidáza) jsou obranné látky, které byly vyvinuty v průběhu času tak, aby buď přímo vychytávaly volné radikály, nebo je nepřímo metabolizovaly nebo jejich meziprodukty neutralizovaly, a tak předcházely škodlivým účinkům, které mohou způsobit110–113. I když mohou být důležité i další faktory, jako je mitochondriální transkripční faktor A15. Bohužel stárnutí také vede k poklesu celkové antioxidační kapacity souběžně s poklesem melatoninu63.

Dalším častým důsledkem stárnutí je pokles kognitivních funkcí. Tento pokles kognice byl spojen jak se zvýšením oxidačního stresu, tak s poklesem epifýzymelatoninúrovně. Například nedávná studie zjistila snížené hladiny GSH na začátku, což svědčí o větším oxidativním stresu a poklesu výkonných funkcí během 4 let114. V jiné studii u jedinců s demencí došlo ke zploštění cirkadiánní křivky plazmymelatoninúrovně ve srovnání s duševně zdravými jedinci stejného věku115. Dále noční plazmamelatoninvrchol byl významně spojen s kognitivní poruchou, jak bylo stanoveno Mini-Mental State Examination116. Jsou také hlášeny rozdíly ve slináchmelatoninúrovně. Waller a kol. (2016) 117 oddělených jedinců na základě jejich inteligenčního skóre návrhu rady; jedinci, kteří dosáhli pozoruhodně vysokého skóre, byli klasifikováni jako kognitivně vysoce funkční skupina a ti, kteří dosáhli nízkého skóre, byli klasifikováni jako skupina s kognitivní poruchou. Pomocí vzorků slin, které byly odebírány během 24-hodinového období, si všimli, že střední noční melatoninová odpověď ve 4 hodiny ráno byla významně nižší ve skupině s kognitivní poruchou. V žádném jiném časovém bodě však nebyly žádné významné rozdíly117. Otázka pak zní: byl by exogenní melatonin prospěšný? Přestože na tuto otázku nelze přímo odpovědět, máme určité poznatky ze zvířecích modelů. Například myši vystavené formaldehydu trpí kognitivními poruchami a zažívají zvýšený oxidační stres, jak je zaznamenáno vyššími hladinami ROS, 50procentním snížením GSH a sníženým endogenním melatoninem.

Nicméně,melatoninléčba byla schopna zmírnit snížení GSH, obnovit hladiny melatoninu a zlepšit kognitivní funkce118. Celkově vzato tyto důkazy podporují pokles melatoninu a zvýšení oxidačního stresu během kognitivního poklesu, nezávisle na věku. To také naznačuje, že exogenní melatonin může být prospěšný v boji proti těmto změnám, ale další výzkum v této záležitosti je oprávněný. V novější studii melatonin a nikotinamid mononukleotid (NMN) samostatně nebo společně zvrátily kognitivní poruchy související s věkem a snížily mitochondriální ROS produkované v prefrontálním kortexu a hippocampu stárnoucích potkanů119. NMN je prekurzorem nikotinamid adenindinukleotidu, který hraje klíčovou roli v OXPHOS. Celkově lze říci, že literatura naznačuje, že vztah mezi sníženým melatoninem a zvýšeným oxidačním stresem je komplexní vztah, který vyžaduje další studium.

výhody cistanche tubolosa

Psychiatrické poruchy

Tato část shrnuje literaturu o epifýzemelatonin. Pokud je nám známo, dosud nebyly provedeny žádné studie o hladinách tkáňového melatoninu u žádné psychiatrické poruchy.

Velká depresivní porucha

Po celá desetiletí poklesla noční dobamelatoninhladiny byly hlášeny jak v séru, tak v plazmě, což naznačuje nižší noční sekreci u jedinců s MDD120–123. Existuje však nekonzistence v ranních hladinách, protože jedna studie zjistila, že také byly sníženy, zatímco druhá studie zjistila, že byly ve skutečnosti zvýšené u jedinců s MDD121,124. U zdravých jedinců byly snížené noční hladiny melatoninu spojeny s horší kvalitou spánku, včetně změn REM spánku125. Je zajímavé, že tyto změněné spánkové vzorce jsou přítomny také u pacientů s MDD126.

Žádné změny vmelatoninhladiny v mozkomíšním moku byly u pacientů s MDD dentifikovány2124

Schizofrenie

Několik studií, včetně nedávné metaanalýzy, uvádí, že jedinci se schizofrenií mají snížený noční melatonin v séru i plazmě, bez ohledu na to, zda byli na psychotropní léčbě127–131. Pokles průměrných hladin v séru je patrný po celých 24 hodin 128 hodin. Při srovnání úrovní předúčinné a poúčinné antipsychotické léčby antipsychotika neovlivnila nočnímelatoninsekrece129. Je třeba poznamenat, že tři ze čtyř pozitivních studií zahrnovaly pouze jedince s chronickou schizofrenií. Jedna studie, která zahrnovala jak jednotlivce s chronickou schizofrenií, tak ty, kteří právě začali pociťovat psychotické příznaky, zjistila, že skupina, jejíž příznaky právě začaly, měla zvýšenou noční sekreci ve srovnání s jednotlivci, kteří byli chronicky nemocní127. Čtvrtá studie, Afonso et al. (2011)132, která měla negativní nálezy, neuvedla, zda skupina jedinců se schizofrenií trpí

(1982)127 poukázal na to, že svou roli hraje i tělesná hmotnostmelatoninvylučování. Ve skutečnosti, když byla jako kovariát použita tělesná hmotnost, rozdíl v hladinách melatoninu mezi případy a kontrolami se stal nevýznamným127. Je zajímavé, že při srovnání nočních plazmatických hladin mezi jedinci se schizofrenií a MDD bylo zjištěno, že hladiny MDD jsou nižší než hladiny pozorované u schizofrenie130. Nebyly žádné rozdíly v hladinách melatoninu v CSF133. Vzhledem k úloze melatoninu ve spánku a změněným spánkovým vzorcům, které zažívá až 78 procent jedinců se schizofrenií, může být výzkum melatoninu v kontextu schizofrenie kritický125,134.

Bipolární porucha (BD)

Časné studie plazmatických koncentrací melatoninu u pacientů s BD naznačovaly, že nedošlo k žádným změnám135. Předběžné důkazy však nyní naznačují snížené hladiny melatoninu v séru u pacientů s BD ve všech časových bodech během 24-h časového období. Při studiu v různých stavech nálady byl zaznamenán významný pokles hladin melatoninu u jedinců s BD v jejich depresivním stavu ve srovnání se zdravými kontrolami v 1:00 (vrchol melatoninu) a brzy ráno. Hladiny melatoninu byly sníženy pouze u euthymických pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami v 1:00, ale při srovnání manických pacientů a zdravých kontrol nebyly zjištěny žádné změny. Ani na základě hladin 6SMT nebyly zaznamenány žádné změny hladin melatoninu v moči136. Novější studie potvrzují snížení večerních hladin melatoninu ve slinách a mozkomíšním moku, ale studie nebyly schopny replikovat výsledky v krvi124,137.

Ve skutečnosti byla sekrece melatoninu ve slinách téměř dvakrát nižší během obvyklého nástupu spánku u dospívajících a mladých dospělých s BD ve srovnání s MDD137. Snížené hladiny melatoninu mohou být částečně vysvětleny

zvýšené hladiny interleukinu-6, prozánětlivého cytokinu, který indukuje monoaminooxidázu A, což vede ke zvýšení odbourávání serotoninu, prekurzoru melatoninu138,139.

Ačkoli to nelze s jistotou říci, jedním potenciálním vysvětlením poklesu melatoninu mezi třemi diskutovanými psychiatrickými poruchami by mohly být genetické rozdíly. Přesněji genetikamelatoninsyntéza. Dva důležité geny jsou AANAT a ASMT, které kódují enzymy odpovědné za přeměnu serotoninu na melatonin. Soria a kol. (2010)140 identifikovali dva markery AANAT, rs3760138 a rs4238969, z nichž oba mají rozdíly v distribuci frekvence alel a genotypů (dominantní model) mezi pacienty s depresí (včetně unipolárních a bipolárních jedinců) a zdravými kontrolami. Byly také identifikovány tři haplotypy, z nichž dva byly ochranné proti depresi a jeden byl haplotypem náchylnosti140. V jiných studiích byly markery ASMT také spojovány s depresí, jako je genotyp „AA“ rs4446909 a genotyp „GG“ rs5989681, což jsou ochranné genotypy ve dvou vzorcích jedinců polského původu141,142. Studie také uvedla rozdílné hladiny exprese mRNA v krvi pro ASMT, takže případy deprese, které měly alelu 'G' pro rs4446909 nebo alelu 'G' pro rs5989681, měly snížené hladiny exprese mRNA141. V BD byly mezi případy a kontrolami identifikovány alelické rozdíly pro markery ASMT („G“ pro rs4446909, „G“ pro rs5989681 a „A“ pro rs56690322), ačkoli pouze nález pro rs4446909 zůstal významný v nezávislém replikačním vzorku. Byl také identifikován ochranný haplotyp využívající tři již zmíněné markery a rs6644635. Jedinci s genotypem „GG“ rs4446909 vykazovali nižší enzymatickou aktivitu a hladiny mRNA143.

V tuto chvíli není jasné, jaké studie tkáněmelatoninse mohou u těchto skupin pacientů projevit a o jejich potenciální klinické významnosti můžeme jen spekulovat. Dalo by se však očekávat, že změny syntetických genů melatoninu ovlivní oba známé souborymelatoninpodobným způsobem.

Závěr

O tom není pochybmelatoninje extrémně všestranný indoleamin s různými rolemi a funkcemi, které má v těle. Kromě jeho dobře známé role jako hormonu bylo předloženo množství důkazů na podporu jeho role jako neuroprotektiva, imunitního modulátoru a dokonce antioxidantu pro mozek a tělo. Poskytli jsme stručný přehled některých z těchto studií. Pro jednoduchost jsme pro shrnutí vytvořili diagram (obr. 1).neuroprotektivnívlastnostimelatoninpřezkoumáno v tomto dokumentu. Theneuroprotektivníúčinky melatoninu jsou podobné mezi cestami nezávislými na receptorech a závislými. Obě cesty mohou podporovat antioxidační obranu, mají schopnost zachycovat volné radikály a jsou schopny chránit mitochondrie.melatoninpodávání může také vyvolat své účinky způsobem nezávislým na receptoru nebo závislým. Navíc, kvůli této novější roli objevené pro melatonin, je důležité prozkoumat důsledky, které může mít jako biomarker za různých okolností.

Na základě obrovského množství literatury došlo ke snížení epifýzy a tkáněmelatoninse zdá být biomarkerem stárnutí. Snížení melatoninu v epifýze se také zdá být biomarkerem psychiatrických poruch, alespoň tří diskutovaných v tomto přehledu (MDD, schizofrenie a BD), a může naznačovat přítomnost neurodegenerativních procesů analogických stárnutí144.

Z hlediska psychiatrie se diagnostická kritéria v současnosti skládají dohromady pacienty do kategorií s různými patologickými rysy. Podtypování těchto poruch by mělo být provedeno s ohledem na patofyziologické systémy včetněmelatoninvzít v úvahu, aby bylo možné upřesnit a přizpůsobit léčbu. Existují nejméně tři příčiny poklesumelatonin: změny v klíčových syntetických genech melatoninu, jak je uvedeno výše; snížená dostupnost serotoninu v důsledku zvýšeného stresu a prozánětlivých cytokinů, které směrují tryptofan dolů kynureninovou cestou, a zvýšení expozice světlu během normálního spánku65. Ty by mohly snížit neuroprotekci pozorovanou u některých pacientů. Aby se zabránilo poškození degenerace, mohl by být melatonin podáván jako léčba k obnovení neuroprotekce.

Proto doporučujeme, aby budoucí studie zkoumaly variace v genech, kterých se to týkámelatoninsyntézy (např. ASMT), zejména ve vztahu k výskytu kognitivních deficitů v této psychiatrické populaci140–143. Kromě toho může být měření hladin 6SMT přes noc také relevantní pro odhad celkové tělesné nocimelatoninjak jeho výrobou, tak likvidací. Toho lze dosáhnout získáním vzorku moči z prvního rána a stanovením hladiny 6SMT a její normalizací na koncentraci kreatininu. Kromě toho by mohly být snadno provedeny léčebné pokusy na pacientech se sníženým melatoninem s cílem pokusit se zabránit zhoršení neuroprotekce.

Konečně hladiny melatoninu v mitochondriích jsou asi 100× vyšší než hladiny nalezené v krvi. Kdyžmelatonina následně chybí jeho ochranné účinky, oxidační poškození je pozoruhodně vysoké79. Proto by měl obor investovat více úsilí do této silné rolemelatoninpři kontrole oxidačního metabolismu zkoumáním například korelace mezi hladinami metabolitů melatoninu a markery mitochondriální dysfunkce nebo oxidačního stresu145.

Cistanche má neuroprotektivní účinek

Poděkování

Frederick Banting a Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry a Judy Tanenbaum Family Foundation.

Podrobnosti o autorovi

1Oddělení výzkumu molekulárního mozku, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centrum pro závislost a duševní zdraví, Toronto, ON, Kanada. 2Institut lékařských věd, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada. 3Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Střet zájmů

Autoři neuvádějí žádný konkurenční zájem