joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Hepatorenální reflex regulující funkci ledvin

FLORIAN LANG a kol

U samců potkanů ​​v anestezii vede infuze glutaminu (2 μmol/min) do horní mezenterické žíly rychlostí, o které je známo, že vyvolává otok jaterních buněk, k výraznému sníženíledvinovérychlost glomerulární filtrace,ledvinovéclearance para-aminohippurátu a rychlost průtoku moči. Glutamin podávaný stejnou rychlostí do jugulární žíly nevyvolává žádný z těchto účinků. Účinek glutaminu je napodoben serinem, ale ne glutamátem. Transekce páteře,ledvinovédenervace neboli úsek vagových jaterních nervů ruší účinek infuze mezenterického žilního glutaminu. Mezenteriální aplikace glukagonu (1 ng/min) nebo glutaminu i glukagonu zvyšuje rychlost glomerulární filtrace a průtok moči. Infuze 1 ng/min glukagonu přes jugulární žílu významně nemění rychlost glomerulární filtrace ani rychlost průtoku moči. Údaje odhalují silný regulační mechanismus přenášený játryfunkce ledvinkterý je zprostředkován hepatorenální inervací. (HEPATOLOGIE 1991; 14:690-594)

Koncentrativní buněčný příjem určitých aminokyselin, včetně glutaminu, je následován otokem hepatocytů (1-3), který vede k hlubokým změnám jaterního metabolismu (4). Tato studie byla provedena za účelem objasnění účinků portálního venózního glutaminu nafunkce ledvin. Klinická (5,6) i experimentální (7, 8) pozorování naznačují existenci jaterních mechanismů regulujícíchfunkce ledvina nezdálo se nepravděpodobné, že tyto mechanismy jsou spouštěny zvýšením objemu jaterních buněk.
V souladu s tím jsme testovali účinek infuzí glutaminu na portální oběh. Intestinální venózní infuze glutaminu výrazně snižují rychlost glomerulární filtrace (GFR) a výdej moči. Naproti tomu glutamin podávaný stejnou rychlostí do jugulární žíly se významně neměnífunkce ledvin.

Cistanchepro zlepšenífunkce ledvin

MATERIÁLY A METODY

Experimenty s clearance. Samci krys Munich Wistar (140 až 250 g; Ivanova's, Kipling, SRN) byli anestetizováni po celonočním hladovění pomocí Inaction (120 mg/kg tělesné hmotnosti; Byk Gulden Konstanz, SRN). Tělesná teplota byla udržována na 37 °C. U každé skupiny zvířat byly zavedeny katétry jak do jugulární (nebo stehenní) žíly, tak do horní mezenterické žíly odtékající do portální žíly. Horní mezenterická tepna byla podvázána. Byl umístěn další katétr Zpočátku byla zvířatům podávána infuze rychlostí 20 FVmin do jugulární a horní mezenterické žíly, v daném pořadí, roztok obsahující 150 mmol/l NaCl a 5 mmol/l KCl.ledvinovédenervace; viz níže), do jugulární infuze bylo přidáno 1{{10}}0 mmol/l mannitolu. Po 30 minutách bylo 50 mmol/l NaCl nahrazeno 100 mmol/l glutaminu buď ve střevní nebo jugulární žilní infuzi. V souladu s tím byly dosaženy identické rychlosti infuze glutaminu (2 FmoVmin) v jugulárních a mezenterických žilách. Po dalších 20 minutách byl glutamin opět nahrazen NaCl. Vezmeme-li v úvahu průtok krve portální žilou 3 ml/min 100 g tělesné hmotnosti (91, rychlost infuze odpovídala zvýšení koncentrace glutaminu portálního žilního systému o přibližně 0,4 mmo/l. Pro srovnání, koncentrace endogenního glutaminu portálního žilního systému se pohybuje u hladovějících potkanů mezi 0,3 a 0,6 mmol/l, v závislosti na acidobazickém stavu zvířete (9).

cistancheumětléčit onemocnění ledvinzlepšitfunkce ledvin

V další sérii byl glutamát nebo serin infundován místo glutaminu přes horní mezenterickou žílu nebo glutamát byl infundován přes jugulární žílu. Kromě toho byl glukagon (1 ng/min) infundován s nebo bez glutaminu přes horní mezenterickou žílu nebo glukagon bez glutaminu byl infundován přes jugulární žílu. Množství takto podaného glukagonu napodobovalo glukagon uvolněný po příjmu bílkovin (10, 11)

Pro testování zapojení nervového systému byly provedeny další experimenty. Za tímto účelem byl studován účinek infuze mezenterického glutaminu po transekci páteře na krční hrudní junkci, po řezu jaterních větví nervu vagus a po denervaci levéledvina. Toho posledního bylo dosaženo mobilizací levé ledviny a odstraněním a potažením tepny roztokem 10% fenolu v 90% alkoholu (12).
V experimentech prováděných po jednostrannémledvinovédenervace, moč z denervovanéholedvinabyla odebrána z močovodu katétrem PE 50 a moč intaktníchledvinabyl odebrán katetrem umístěným do močového měchýře. Ve všech ostatních experimentech moč z obouledvinas byl odebrán z močového měchýře.

Po čtyřech kontrolních obdobích vylučování následovaly čtyři experimentální období vylučování a čtyři období vylučování pro zotavení (každá po 5 minutách). Ve výpočtech byl započítán mrtvý prostor moči. Inulin (0,4 mg/min) a tam, kde je to indikováno, para-aminohippurát (PAH; 0,2 mg/min), byly podávány infuzí v průběhu experimentů, počínaje alespoň 90 minut před obdobími clearance . Clearance inulinu byla brána jako míraledvinovéClearance GFR a PAH byla brána jako indikátorledvinovéprůtok plazmy. Za tímto účelem byly koncentrace inulinu (13) a (14) v moči a plazmě stanoveny fotometricky. Vzorky krve byly odebrány na začátku kontrolního období a na konci období rekonvalescence. Průměrný rozdíl koncentrací inulinu mezi těmito dvěma vzorky byl 9 procent plus -3 procenta; rozdíl v koncentracích PAH byl 3 procenta k 2 procenta. Absolutní hodnoty pro GFR a PAH byly stanoveny interpolací plazmatických koncentrací. Nebyla provedena žádná korekce na přechodné změny plazmatických koncentrací v reakci na změněnou clearance GFR nebo PAH. Příslušné změny jsou tedy mírně podhodnoceny.

V jedné sérii byl glutamin infundován buď do jugulární nebo mezenterické žíly po dobu 3,5 hodiny. Tam, kde je to indikováno, byl femorální arteriální krevní tlak nepřetržitě monitorován elektronickým tlakovým převodníkem (Hellige, Gottingen, SRN).

Cistanchepro zlepšenífunkce ledvin

Perfuzez izolovanéJátra,Játra samců potkanů ​​Wistar (140 1 až 220 gmbodywt) byla perfundována, jak bylo popsáno dříve (15, 16) v otevřeném (nerecirkulujícím) systému při 37" C roztokem složeným z (v mmol/l): NaCl, 116; KC1, 5,9; Roztoky byly ekvilibrovány 96 procenty 0 a 4 procenty CO. Průtok perfuze byl přibližně 4 ml/min/g jater a byl udržován konstantní během jednotlivých perfuzních experimentů. Aktivita draslíku v odtoku z jaterních žil byla kontinuálně monitorováno K plus -selektivními elektrodami (Radiometer Copenhagen, Copenhagen, Denmark) Hmotnost jater byla během experimentů zjišťována průběžně se speciálně konstruovanou miskou váhy (16).Po kontrolní době 40 min., glutamin (2 mmol/L) popř. do perfuzátu byl přidán glukagon (100 pmol/l) Buněčný vodní prostor (Vc) byl stanoven z distribuce P'CImočoviny: játra byla ekvilibrována C"Clmočovinou a perfusátem obsahujícím [sHlinulin. Následně byla játra promývána perfusátem bez indikátoru a indikátory byly vymyty. Zdánlivý Vc byl vypočten z:

VC= M^l4C/[^l4C]- M^ЗW[^ЗH]

kde M"C a M3H jsou množství vymytých příslušných indikátorů a [l4C1 a T3H1 jsou příslušné koncentrace indikátorů ve výstupním perfuzátu během perfuze v ustáleném stavu. Během promývání byly vzorky odebírány každé 30 až 60 sekund, a vymývání bylo považováno za úplné, když koncentrace indikátoru klesly na méně než 0,1 procenta radioaktivity zjištěné na začátku vymývání.
Stati.tics.Použitelná data jsou vyjádřena jako aritmetický průměr plus - SEMStatistická analýza byla provedena Studentovým t-testem, kde to bylo vhodné. P-hodnota<0.05 was="" considered="">

VÝSLEDEK

Jak je znázorněno na obrázku 1 a tabulce 1, infuze glutaminu (2 μmol min) do horní mezenterické žíly vedla během 20 minut k poklesuledvinovéGFR a průtok moči 0. Tyto změny jsou paralelní s proporcionálním snížením clearance PAH o 67 procent plus - 14 procenta. Poměr clearance PAH/GFR zůstal prakticky konstantní. Příslušné hodnoty byly 3,68 plus - 0,42 před a 3,50 plus - 0,62 (n=4) během infuze mezenterického glutaminu. Účinky infuze mezenterického glutaminu byly částečně reverzibilní (obr. 1), ale přetrvávaly po dobu 3 hodin (tabulka 1). Během vynikající mezenterické venózní infuze glutaminu se systémový krevní tlak zvýšil o 3 a 1 mm Hg (n=4).

Na rozdíl od mezenterické infuze glutaminu infuze identického množství (2 μmol/min) glutaminu do jugulární žíly významně neinterferovala s žádnou zfunkce ledvintestované parametry (obr. 1, tabulka 1).
Mezenteriální infuze serinu (2 μmol/min) snížila GFRandV, stejně jako mezenterická infuze glutaminu (obr. 2, tabulka 1). V. Jugulární venózní infuze glutamátu (2μmol/min) významně nezměnila GFR ani V. Když byl glutamin (2μmo/min) infundován spolu s glukagonem (1ng/min) do horní mesenterické žíly, GFR a V se přechodně zvýšily. Glukagon (1 ng/min) podaný samostatně do horní mesenterické žíly vedl k trvalejšímu zvýšení GFR a V. Glukagon (1 ng/min) podaný do jugulární žíly významně nezměnilledvinovéfunkce(obr. 3).

Po spinální transekci střevní venózní infuze glutaminu (2 μmo/min) významně nezměnila GFR ani V. Úsek jaterních větví n. vagus zcela zrušil účinek mezenterické infuze glutaminu. Jak je znázorněno na obrázku 4, denervace vlevoledvinazrušil vliv glutaminu (2 μmo/min) na GFR a V v tomledvina, přičemž účinek byl zachován v neporušeném stavuledvinastejného zvířete.

Přidání 1mmoVL glutaminu do perfuzátu portální žíly izolovaných perfundovaných jater zvýšilo jaterní hmotu o 2,2 procenta plus -0,3 procenta (n=5) a jaterní buněčný vodní prostor o 5,7 procenta plus {{8} }.0 procent (n {{10}}) a vedl k uvolnění buněčného K' o 0,8 plus - 0,3 pmol/gm jater (n=3). Glukagon (100μmo/l) snížil hmotnost jater o 2,9 procenta plus - 0,9 procenta (n= 5) a buněčný vodní prostor o 6,5 procenta plus - 2,5 procenta (n {{26 }}), paralelně s uvolňováním buněčného draslíku o 0,9 plus - 0,2 μmol/g jater.

DISKUSE

Naše pozorování jasně ukazují, že glutamin dodávaný do jater vede k výraznému sníženíledvinovéplazmatický průtok, GFR a V. Účinek glutaminu musí být způsoben signálem pocházejícím z jater, protože identické rychlosti glutaminu dodávaného do jugulární nebo femorální žíly tento účinek nevyvolávají. Depresivní účinek glutaminu nafunkce ledvinkontrastuje s účinkem dietních proteinů, o kterých je známo, že zvyšují GFR (5). Rozdíl je zřejmě způsoben střevními hormony, jako je glukagon, které se uvolňují při požití proteinů a zvyšují GFR (10, 11). Podobně jako u glutaminu je působení glukagonu zprostředkováno játry (10). Jak je ukázáno v této studii, glukagon je skutečně schopen zvrátit účinek glutaminu zprostředkovaný játry naledvina.

Účinek glutaminu může být způsoben buď hepatorenálním reflexem, nebo humorálním faktorem. Pozorování, že účinek mezenterického glutaminu je zrušen po transekci páteře nebo jaterní respledvinovédenervace silně naznačuje zapojeníledvinovéa jaterní nervy. Důkazy pro hepatorenální reflexy byly předloženy dříve (17-23). v souladu s tímledvinovénervová aktivita je zvýšena zvýšením intrahepatálního tlaku (23) a má se za to, že je odpovědná za retenci sodíku při cirhóze (18-22,24)

Intrahepatální mechanismus glutaminem indukovaného poškozeníledvinovéfunkcemůže zahrnovat otok jaterních buněk: jak je ukázáno v několika předchozích pracích (2 25271, aminokyseliny zvyšují hmotu jater; podle současných údajů glutamin zvětšuje buněčný vodní prostor. Glutaminem vyvolané otoky buněk jsou výsledkem koncentračního příjmu aminokyselin do jaterní buňky (2,27,28). Předchozí studie (27) definovala schopnost různých aminokyselin bobtnat jaterní buňky.Glutamin a serin patří mezi aminokyseliny, které zvětšují jaterní buňky, zatímco glutamát nezvyšuje jaterní hmotu. Polovičního maximálního otoku je dosaženo koncentrací glutaminu 0,5 mmol/l (27), dobře v rozsahu fyziologické koncentrace glutaminu. uvolňování draslíku. Účinek aminokyselin a glukagonu na objem jaterních buněk tedy koreluje s jejich schopností měnit renální GFR. Otok jaterních buněk by mohl zvýšit intrahepatální tlak, u kterého bylo skutečně prokázáno, že zvyšuje renální ne pohybová aktivita (23)

Nicméně důkaz o úloze objemu jaterních buněk při iniciaci glutaminem indukovaného hepatorenálního reflexu je nepřímý. Kromě toho účinek glukagonu není nutně přenášen stejným mechanismem jako glutamin, ale může zahrnovat reflexní a/nebo humorální faktor.

Fyziologický a patofyziologický význam zde popsaného hepatorenálního reflexu nelze z výsledků této studie definovat. Protože poškození buněk vede k otoku buněk (291, hepatorenální reflex by teoreticky mohl narušitledvinovéfunkcev průběhu onemocnění jater. Ve skutečnosti se ukázalo, že se zlepšil bederní sympatický blokledvinovéfunkceu onemocnění jater (30) a odstranění zde popsaného mechanismu mohlo k tomuto zlepšení přispět.

Závěrem, glutamin dodávaný do jater vede k výraznému poškozenífunkce ledvin, odhalující silný mechanismus hepatorenálního vlivu. Účinek může být antagonizován denervací nebo glukagonem.

Cistancheprodukty pro zlepšenífunkce ledvin

REFERENCE

1, Bakker-Grunwald T. Propustnost draslíku a kontrola objemu v izolovaných potkaních hepatocytech. Biochim Biophys Acta 1983; 731:
2, Haussinger D, Lang F, Bauers K, Gerok W. Interakce mezi metabolismem glutaminu a regulací buněčného objemu v perfundovaných krysích játrech. Eur J Biochem 1990;188:689-695.
3, Kristensen LO, Folke M. Objemově-regulační K plus eflux během koncentračního vychytávání alaninu v izolovaných potkaních hepatocytech. Biochem J 1984; 221:265-268.
4, Hiussinger D, Lang F. Vzájemná interakce mezi objemem buněk a funkcí buněk: nový princip metabolické regulace. Biochem Cell Biol 1991; 691-4.
5, Alvestrand A, Bergstrom J. Glomerulární hyperfiltrace po požití proteinu, během infuze glukagonu a u inzulín-dependentního diabetu je indukována jaterním hormonem: nedostatečná produkce tohoto hormonu při jaterním selhání způsobuje hepatorenální syndrom. Lancet 1984; l:195-197.
6, Davidson EW, Dunn MJ. Patogeneze hepatorenálního syndromu. Annu Rev Med 1987;38:361-372.
7, Haberich FJ. Osmorecepce v portálním oběhu. Fed Proc 1968; 27:1137-1141

8, UrangaJ,delCastill0 E, GimenoM. Účinek glomerulopresinu na kontrakci hladkého svalstva je pravděpodobně zprostředkován uvolňováním prostaglandinů. Arch Intern Pharmacodyn 1979;238:19-27.

9, Welbourne TC, Childress D, Givens G.Renálníregulace meziorgánového toku glutaminu při metabolické acidóze. Am J Physiol 1986;251:R858-R866.

10, Brémy AJ. Význam jater během glukagonem zprostředkovaného zvýšení u psůledvinovéhemodynamika. Am J Physiol 1985;249: F319-F322.

11. Premen AJ, Hall JE, Smith MJ Jr. Postprandiální regulaceledvinovéhemodynamika: role pankreatického glukagonu. Am J Physiol 1985;248:F656-F662.

12. Koepke JP, DiBona GF. Tupá natriuréza na atriální natriuretický peptid u chronických poruch zadržování sodíku. Am J Physiol 1987;252:F865-F871.

13. Fiihr J , Kaczmarczyk J, Kriittgen CD. Eine einfache colorime trische Methode zur Inulinbestimmung fur Nieren-clearance Untersuchungen bei Stoffwechselgesunden und Diabetikern. Klin Wochenschr 1955;33:729-730.

14. Smith HW, Finkelstein N, Alminosa L, Crawford B, Graber M. Theledvinovéclearance substituovaných derivátů kyseliny hippurové a dalších aromatických kyselin u psů a lidí. J Clin Invest 1945;24:388.

15. Haussinger D, Stehle T, Lang F. Regulace objemu v játrech: další charakterizace pomocí inhibitorů a iontových substitucí. HEPATOLOGIE 1990;11:243-254.

16. Lang F, Stehle T, Haussinger D. Toky vody, K', H', laktátu a glukózy během regulace objemu buněk v perfundovaných krysích játrech. Pfliigers Arch 1989;413:209-216.

17. DiBona GF, Sawin LL.Renálnínervy vledvinovéadaptace na dietní omezení sodíku. Am J Physiol 1983;245:F322-F328.

18. DiBona GF.Renálnínervová aktivita u hepatorenálního syndromu.ledvinyInt 1984;25:841-853.

19. DiBona GF, Herman PJ, Sawin LL. Nervové ovládáníledvinovéfunkceve stavech tvořících otoky. Am J Physiol 1988;254:R1017-R1024.

20. DiBona GF. Aktualizace zapnutaledvinovéneurologie: role ledvinových nervů při tvorbě edému. Mayo Clin Proc 1989; 64:469-472. F319-F322.

21. DiBona GF, Sawin LL. Roleledvinovénervy při retenci sodíku při cirhóze a městnavém srdečním selhání. Am J Physiol 1991 V tisku.

22. Koepke JP, Jones S, DiBona GF.Renálnínervy zprostředkovávají tupou natriurézu na atriální natriuretický peptid u cirhotických potkanů. Am J Physiol 1987;252:R1019-R1023.
23. Kostreva DR, Castaner A, Kampine JP. Reflexní účinky jaterních baroreceptorů naledvinovéa aktivitu srdečního sympatického nervu. Am J Physiol 1980;238:R390-R394.

24. Levy M, WexlerMJ. Vylučování sodíku u psů s kavální konstrikcí nízkého stupně: role jaterních nervů. Am J Physiol 1987;253:F672-F678.
25. Hallbrucker C, vom Dahl S, Lang F, Haussinger D. Řízení jaterní proteolýzy aminokyselinami: úloha objemu buněk. Eur J Biochem 1991; 197:717-724.

26. Haussinger D, Hallbrucker C, vom Dahl S, Lang F, Gerok W. Buněčný otok inhibuje proteolýzu v perfundovaných krysích játrech. Biochem J Biochem 1991; 197; 717-724.

27. Wettstein M, vom Dahl S, Lang F, Gerok W, Haussinger D. Buněčné regulační odezvy izolovaných perfundovaných potkaních jater: účinek aminokyselin. J Biol Chem 1990; 371:493-501.

28. Kristensen LO. Asociace mezi transporty alaninu a kationtů přes buněčnou membránu v potkaních hepatocytech. Am J Physiol 1986; 251:G575-G584.

29. Lang F, Volkl H, Haussinger D. Obecné principy regulace objemu buněk. Comp Physiol 1990;4:1-25.

30. Solis-Herruzo JA, Duran A, Favela V, Castellano G, Madrid JL, Munoz-Yague MT, Morillas JD, et al. Účinky bederního sympatického bloku nafunkce ledvinu cirhotických pacientů s hepatorenálním syndromem. J Hepatol 1987; 5:167-173.