Heterologní versus homologní COVID-19 booster očkování u předchozích příjemců dvou dávek vakcíny CoronaVac COVID-19 v Brazílii (RHH-001): Fáze 4, non-inferiority, single blind, randomizovaná studie
Mar 23, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
souhrn
Úvod" Inaktivovaná celovirionová vakcína SARS-CoV-2 (CoronaVac, Sinovac) byla široce používána ve dvoudávkovém schématu. Hodnotili jsme, zda by třetí dávka homologní nebo jiné vakcíny mohla posílit imunitní reakce. Metody: RHH-001 je fáze 4, účastníkem maskovaná, dvoucentrová studie bezpečnosti a imunogenicity dospělých Brazilců (18 let a starších) v São Paulu nebo Salvadoru, kteří dostali dvě dávky CoronaVac před 6 měsíci. třetí heterologní dávka byla buď rekombinantní adenovirovou vektorovou vakcínou (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), mRNA vakcínou (BNT162b2, Pfizer–BioNTech) nebo rekombinantním adenovirovým vektorem ChAdOx1 nCoV{ {15}} vakcína (AZD1222, AstraZeneca), ve srovnání s třetí homologní dávkou CoronaVac. Účastníci byli náhodně rozděleni (5:6:5:5) počítačovým randomizačním systémem RedCAP stratifikovaným podle místa a věkové skupiny (18–6{101} {97}} let nebo 61 let a více) a den randomizace s velikostí bloku 42. Primární výsledek byl non-in feiorita anti-spike IgG protilátek 28 dní po posilovací dávce v heterologních posilovacích skupinách ve srovnání s homologním režimem, s použitím non-inferiority okraje pro poměr geometrického průměru (heterologní versus homologní) 0,67. Sekundární výsledky zahrnovaly titry neutralizujících protilátek v den 28, profily lokální a systémové reaktogenity, nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody. Tato studie byla registrována u Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, číslo RBR–9nn3scw. Zjištění: Mezi 16. srpnem a 1. zářím 2021 bylo 1240 účastníků náhodně rozděleno do jedné ze čtyř skupin, z nichž 1239 bylo očkováno a 1205 bylo vhodných pro zařazení do primární analýzy. Koncentrace protilátek byly před podáním posilovací dávky nízké s detekovatelnými neutralizačními protilátkami 20,4 procenta (95procentní CI 12,8–30,1) u dospělých ve věku 18–60 let a 8,9 procenta (4,2–16· 2) u dospělých ve věku 61 let nebo starších. Od výchozího stavu do 28. dne po přeočkování měly všechny skupiny podstatný nárůst koncentrací protilátek IgG: geometrický násobek nárůstu byl 77 (95 procent CI 67–88) pro Ad26.COV2-S, 152 (134 –173) pro BNT162b2, 90 (77–104) pro ChAdOx1 nCoV-19 a 12 (11–14) pro CoronaVac. Všechny heterologní režimy měly anti-spike IgG odpovědi v den 28, které byly lepší než homologní booster odpovědi: geometrický průměr poměrů (heterologní vs. homologní) byl 6,7 (95 procent CI 5,8–7,7) pro Ad26. COV2-S, 13,4 (11,6–15,3) pro BNT162b2 a 7,0 (6,1–8,1) pro ChAdOx1 n CoV{103}}. Všechny heterologní posilovací režimy vyvolaly vysoké koncentrace protilátek neutralizujících pseudovirus. V den 28 dosáhly všechny skupiny kromě homologního boosteru u starších dospělých 100 procent séropozitivity: geometrický průměr poměrů (heterologní vs homologní) byl 8,7 (95 procent CI 5,9–12,9) pro Ad26.COV{{ 114}}S vakcína, 21,5 (14,5–31,9) pro BNT162b2 a 10,6 (7,2–15,6) pro ChAdOx1 n CoV-19. Protilátky neutralizující živé viry byly také posíleny proti delta (B.1.617.2) a omikronovým variantám (B.1.1.529). Došlo k pěti závažným nežádoucím účinkům. Tři z nich byly považovány za možné související s obdrženou vakcínou: jeden ve skupině BNT162b2 a dva ve skupině Ad26.COV{140}}S. Všichni účastníci se uzdravili a byli propuštěni domů. Interpretace: Koncentrace protilátek byly nízké 6 měsíců po předchozí imunizaci dvěma dávkami CoronaVac. Všechny čtyři vakcíny podané jako třetí dávka však vyvolaly významný nárůst vazebných a neutralizačních protilátek, což by mohlo zlepšit ochranu před infekcí. Heterologní boostování mělo za následek silnější imunitní reakce než homologní boostování a mohlo by zvýšit ochranu.
zlepšit imunitu cistanche doplněk
Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS Salvadia, Natal Miranda GS Gonzalez, Natal Franco, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, S. Piyada, S. Piyada , Merryn Voysey*, Andrew J Pollard* a studijní tým RHH-001
*Přispělo rovnoměrně †Pro členy studijního týmu RHH-001 viz konec článku Oxford Vaccine Group, Department of Pediatrics, University of Oxford, Oxford, UK (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell MSc, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Institute of Global Health, University of Siena, Siena, Itálie (SA Costa Clemens); Katedra pediatrie, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazílie (L Weckx PhD); International Vaccine Institute, Soul, Korea (R Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brazílie (AV Almeida Mendes PhD); Všeobecné lékařství, Nemocnice São Rafael, Salvador, Brazílie (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda PhD, MM Franco MD, RN de Avila Mendonça MD, IS Queiroz Oliveira MD); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brazílie (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador Nurse D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazílie (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Katedra pediatrie, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brazílie (SNF da Guarda); Gonçalo Moniz Institute, Fiocruz, Salvador, Brazílie (BS de Freitas Souza); Wellcome Center for Human Genetics, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK (W Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Čínská akademie lékařských věd Oxfordský institut, University of Oxford, Oxford, Spojené království (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, Spojené království (M Voysey, AJ Pollard FMedSci) Korespondence s: Prof. Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Katedra pediatrie, University of Oxford, Oxford OX3 9DU, Spojené království andrew.
Výzkum v kontextu
Důkazy před touto studií Do 17. ledna 2022 bylo po celém světě nasazeno 9,7 miliard dávek vakcín COVID{4}}, aby se snížilo množství závažných onemocnění a úmrtí způsobených SARS-CoV-2. Nejrozšířenějšími vakcínami byly mRNA, virové vektory a inaktivované vakcíny, přičemž v zemích s nízkými a středními příjmy se inaktivované vakcíny od Sinovac a Sinopharm široce prováděly dvoudávkové primování. V důsledku slábnoucí imunity po dvou dávkách vakcín COVID{10}} a některých důkazů o snížené účinnosti nyní mnoho zemí zvažuje nabídku třetí nebo posilovací dávky. Vyhledali jsme v PubMed studie v angličtině od 1. ledna do 31. prosince 2021 o posilovacích dávkách vakcín pro jednotlivce, kteří dostali dvě základní dávky inaktivované vakcíny CoronaVac. Zjistili jsme, že heterologní posílení vakcíny CoronaVac s rekombinantní vakcínou proti COVID -5typu adenoviru{15}} produkovalo vyšší titry neutralizačních protilátek než homologní posílení v randomizované studii v Číně. Podobná zjištění obsahuje předtisk z Thajska, který srovnává heterologní posílení pomocí ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) nebo BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 měsíce po CoronaVac.
Přidaná hodnota této studie
Uvádíme komplexní analýzu imunogenicity a bezpečnosti homologního a heterologního posilování inaktivované vakcíny CoronaVac. Ukazujeme, že 6 měsíců po dvou dávkách CoronaVac jsou přítomny nízké koncentrace protilátek a do značné míry nedetekovatelné neutralizační protilátky. Třetí dávka CoronaVac posiluje tyto reakce a posilovače jsou silnější u dvou různých testovaných virových vektorových vakcín; nejvyšší koncentrace protilátek jsou pozorovány po boosteru mRNA. Také jsme ukázali, že heterologní boostování zvyšuje titry neutralizace živého viru proti variantám delta i omikron.
Důsledky všech dostupných důkazů
Heterologní posílení inaktivované vakcíny, CoronaVac, má za následek silnější imunitní reakce než homologní posílení a mohlo by zvýšit ochranu.
pouštně žijící cistanche
Úvod
Inaktivovaná celovirionová vakcína SARS-CoV-2 (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, Čína a Instituto Butantan, Brazílie) je široce používána v rozsáhlých očkovacích programech v mnoha zemích.
V randomizovaných studiích fáze 3 prokázaly dvě dávky CoronaVac různé úrovně krátkodobé účinnosti proti symptomatickému COVID-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">
Po imunizaci vakcínami COVID{0}} bylo pozorováno slábnutí imunitních odpovědí se sníženou ochranou proti infekci a určitou ztrátou ochrany před hospitalizací a smrtí, zejména u starších dospělých. Bylo prokázáno, že třetí dávka CoronaVac (homologní boost) je imunogenní.5,6 Nicméně posílení pomocí heterologní vakcíny může poskytnout větší imunitu a ochranu proti variantám, které vyvolávají obavy. Heterologní posilování vakcíny CoronaVac s rekombinantní vakcínou proti COVID{3}} adenoviru typu -5COVID{4}} produkovalo vyšší titry neutralizačních protilátek než homologní posilovací dávka v randomizované studii v Číně.7 Podobná zjištění byla pozorována v Thajsku v předtiskové studii srovnávající heterologní posilování s ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) nebo BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 měsíce po CoronaVac.8 U myších modelů vedlo k heterolognímu posílení CoronaVac jednou ze tří různých vakcín v lepších výsledcích než homologní boosting.9,10
V této studii jsme porovnávali bezpečnost a imunogenicitu třetí heterologní posilovací dávky jedné ze tří různých vakcín s homologní posilovací dávkou u dospělých v Brazílii, kteří dříve dostali dvě dávky CoronaVac.
cistanche přínos: antibakteriální
Metody
Návrh studie a účastníci
V RHH-001 jsme provedli fázi 4, randomizovanou, zaslepenou studii bezpečnosti a imunogenicity třetí heterologní posilovací dávky buď rekombinantní vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 s adenovirovým vektorem (AZD1222, AstraZeneca, v kombinaci s Fiocruz), mRNA vakcínou (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) nebo rekombinantní adenovirovou vektorovou vakcínou (Ad26.COV2-S, Janssen), ve srovnání s třetím homologním boosterem s inaktivovaným celým virionem COVID-19 vakcína CoronaVac. Dvě studijní místa byla v Brazílii (Nemocnice São Rafael, Salvador a CRIE UNIFESP, São Paulo).
Účastníci byli způsobilí, pokud byli starší 18 let; dostali druhou dávku CoronaVac 182 dní (plus minus 30 dní) před zařazením; účastnice nebyly těhotné, v šestinedělí ani nekojely; a všichni účastníci dali písemný informovaný souhlas. Kritéria vyloučení účastníků byla anamnéza laboratorně potvrzeného COVID-19 (nebo s horečkou nebo akutním onemocněním během 3 dnů před randomizací); závažné nežádoucí reakce související s vakcínou; známé krvácivé poruchy, neurologické poruchy nebo syndrom Guillain Barré v anamnéze; lidé s autoimunitním onemocněním (kromě lidí s Hashimotovou tyreoiditidou, vitiligem, psoriázou, lupusovými dyskordy, HIV pozitivními nebo léčenými HIV); lidé užívající imunosupresivní léky do 15 dnů po očkování; příjem jiných hodnocených produktů, jiných vakcín do 14 dnů od zařazení nebo plánuje dostat vakcínu do 28 dnů od očkování, monoklonálních přípravků do 9 měsíců ode dne 1 nebo plánovaných během studie, intravenózní imunoglobulin nebo jiné krevní produkty; a jakékoli podmínky, které by mohly narušit primární cíle nebo představovat další riziko pro účastníky. Etický souhlas udělil Národní etický kontrolní výbor, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.
Randomizace a maskování
Účastníci byli náhodně rozděleni tak, aby dostali jednu ze čtyř různých posilovacích vakcín buď s heterologním dávkováním s ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 nebo Ad26. COV2-S, neboli homologní dávkování s CoronaVac v poměru 5:6:5:5. Počítačová randomizace byla provedena pomocí RedCAP, stratifikována podle místa, věkové skupiny (18–60 let nebo 61 let a více) a dne randomizace, s velikostí bloku 42. Účastníci byli zařazeni z obou věkových skupin ve stejném počtu. Randomizační poměr byl zvolen pro minimalizaci plýtvání vakcínou, protože vakcíny byly dodávány v pěti, šesti nebo deseti dávkových lahvičkách; proto mohlo být zapsáno a očkováno 42 účastníků v bloku bez plýtvání (příloha p 1). Účastníci byli maskováni vakcínou, kterou dostali, až do druhé návštěvy, 28 dní po očkování. Vzorky krve na imunogenicitu byly odebrány před vakcinací a 28. den po vakcinaci. Pracovníci studie věděli o přidělení vakcíny, ale zaměstnanci laboratoře zůstali maskovaní.
Postupy
CoronaVac je inaktivovaná vakcína proti COVID{{0}}; dávka 0·5 ml obsahuje 600 SU inaktivovaného viru SARS-CoV-2. ChAdOx1 nCoV-19 je rekombinantní šimpanzí adenovirus, který kóduje kompletní glykoprotein SARS-CoV-2; 0,5 ml dávka obsahuje 5 x 10¹⁰ virových částic. BNT162b2 je mRNA vakcína inkorporovaná do lipidových nanočástic; 0,3 ml dávka obsahuje 30 µg SARS-CoV-2 spike protein messenger RNA. Ad26.COV2-S je rekombinantní adenovirus typu 26, který kóduje vrcholový glykoprotein SARS-CoV-2 používaný v dávce 0,5 ml obsahující 5×10¹⁰ virových částic. Všechny vakcíny byly podávány intramuskulárně.
Validovaný multiplexní imunotest (3-plexní test založený na ECL na platformě MSD, PPD Vaccines, Richmond, VA, USA) byl použit k měření anti-spike, receptorové vazebné domény a nukleokapsidových odpovědí. Horní limit testu byl 2 miliony arbitrárních jednotek na mililitr (AU/ml) a spodní limit byl 1 AU/ml. Neutralizační titry protilátek na náhodné podskupině 200 účastníků byly měřeny pomocí pseudovirové částice na bázi lentiviru exprimující spike protein D614 SARS-CoV-2 (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA, USA). Výsledky jsou prezentovány jako inhibiční koncentrace séra dosahující 50% neutralizace viru (IC50).
Spodní hranice testu byla 40 IC50. Náhodná podskupina 80 účastníků (20 na skupinu, stratifikovaná podle věku) byla testována na neutralizaci živého viru pomocí delta (B.1.617.2) a omikronových (B.1.1.529) variant SARS-CoV-2 virus s výsledky uváděnými jako hodnota 50procentního neutralizačního testu redukce ohniska (FRNT50), což je reciproční ředění séra, které neutralizuje 50 procent vstupního viru. Spodní hranice byla 20 FRNT50. U všech testů byly hodnoty nad horní hranicí analyzovány na horní hranici a hodnoty pod spodní hranicí byly nahrazeny polovinou spodní hranice. Vzorky byly odebrány a uloženy lokálně před odesláním do centralizovaných laboratoří k testování.
Výsledky
Primárním výsledkem byla noninferiorita anti-spike IgG protilátek 28 dní po posilovací dávce v heterologních posilovacích skupinách ve srovnání s homologním režimem. Sekundární výsledky zahrnovaly titry neutralizujících protilátek v den 28, lokální a systémové profily reaktogenity zaznamenané v deníku, nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody (příloha s. 12–79).
Statistická analýza
Údaje o protilátkách byly před analýzou logaritmicky transformovány. Studie používala design non-inferiority s hlavní hypotézou, že anti-spike IgG indukovaný heterologními očkovacími schématy není horší než protilátky indukované homologním očkovacím schématem, s použitím non-inferiority rozpětí pro geometrické střední poměry (GMRs heterologní vs. homologní) z 0·67. GMR byly vypočteny tak, že se vzal anti-log středního rozdílu mezi skupinami. Intervaly spolehlivosti pro GMR s dolní mezí větší než 0·67 byly považovány za důkaz non-inferiority. Porovnání nadřazenosti byla provedena tam, kde byla ukázána non-inferiorita pomocí neupraveného lineárního modelu přizpůsobeného logaritmicky transformovaným hodnotám s vakcinační skupinou jako fixním efektem. Pro testování rozdílu mezi odpovědí u mladších a starších dospělých byl lineární model přizpůsoben logaritmicky transformovaným hodnotám protilátek, přičemž byly upraveny výchozí koncentrace protilátek a vakcinační skupina. Interakční termín pro skupinu vakcíny podle věkové skupiny byl také testován, ale nebyl významný a nebyl zahrnut do konečného modelu.
Populace primární analýzy zahrnovala lidi, kteří byli náhodně rozděleni, dostali alespoň jednu dávku studovaných vakcín nebo komparátoru a poskytli postvakcinační údaje o imunogenicitě (tj. modifikovanou populaci s úmyslem léčit). Chybějící data nebyla přičtena. Intervaly spolehlivosti pro procenta byly vypočítány pomocí metody Binomial Exact (Clopper-Pearson). Všechny analýzy byly provedeny pomocí R, verze 4.1.1
Studie za předpokladu standardní odchylky {{0}}·4 pro anti-spike IgG 28 dní po posilovací dávce, 90% síla, alfa 0,0167 kvůli třem srovnáním heterologních versus homologních schémat vyžadovalo 124 hodnotitelných osob na věkovou skupinu a na studijní skupinu. S ohledem na 20procentní ztrátu následných nebo neúplných dat a požadovaný poměr randomizace bylo plánováno zařazení 1240 lidí. Tato studie byla registrována u Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, číslo RBR – 9nn3scw.
Role zdroje financování
Studie byla financována ministerstvem zdravotnictví Brazílie a sponzorována Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Oxfordští vyšetřovatelé byli podporováni Oxfordským biomedicínským výzkumným střediskem NIHR. Investoři neměli žádnou roli při návrhu studie, sběru dat, analýze dat, interpretaci dat, psaní zprávy ani při rozhodování o předložení příspěvku k publikaci.
účinky cistanche: posiluje imunitu
Výsledek
Mezi 16. srpnem a 1. zářím 2021 bylo náhodně rozděleno 1240 účastníků ve dvou věkových skupinách (18–60 let a 61 let nebo starší), z nichž 1239 bylo očkováno. Jeden účastník byl očkován vakcínou, ke které nebyl náhodně přiřazen (obrázek 1). 1205 (97 procent) se vrátilo na svou návštěvu 28. dne a bylo způsobilých k zahrnutí do primární analýzy. Účastníci zahrnutí do primární analýzy se pohybovali ve věku od 21 let do 98 let (medián 60 let). Medián doby od podání druhé dávky CoronaVac byl 180 dní (rozmezí 152–210). Z 1205 účastníků bylo 729 (60,5 procenta) žen a 814 (67,6 procenta) byli běloši.
Nejčastější preexistující komorbiditou byla hypertenze, přítomná u 365 (30,3 procenta) účastníků. Základní charakteristiky byly vyvážené napříč čtyřmi vakcinačními rameny studie (tabulka 1). Nejběžnější požadovanou lokální reakcí na vakcínu v prvních 7 dnech byla bolest v místě vpichu u 183 (60 procent) z 305 pro Ad26.COV2-S, 256 (76 procent) 339 pro BNT162b2, 192 (63 procent) z 304 pro ChAdOx1 nCoV-19 a 114 (39 procent) z 291 pro CoronaVac. Bolesti hlavy byly pro Ad26 běžné. Příjemci COV2-S (137 [45 procent] z 305) a ChAdOx1 nCoV-19 (148 [49 procent] z 304) ve srovnání s BNT162b2 (102 [30 procent] z 339) a CoronaVac ( 58 [20 procent] z 291).
Myalgie byla také běžně hlášena u 121 (40 procent) z 305 u skupiny Ad26.COV2-S, u 77 (23 procent) z 339 u skupiny BNT162b2, u 130 (43 procent) z 304 u ChAdOx1 nCoV{{14 }} au 30 (10 procent) z 291 příjemců CoronaVac. Horečka a zimnice byly běžné pro Ad26.COV2-S (35 [11 procent] a 79 [26 procent] z 305) a ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 procent] a 99 [33 procent] z 304), ale ne u příjemců BNT162b2 (7 [2 procenta] a 29 [9 procent] z 339) nebo CoronaVac (dvě [1 procento] a 21 [7 procent] z 291; obrázek 2). Bylo zaznamenáno pět závažných nežádoucích příhod. Tři závažné nežádoucí účinky byly považovány za možné související s obdrženou vakcínou: ve skupině BNT162b2 měla žena ve věku 83 let plicní embolii a hlubokou žilní trombózu 2 dny po očkování; v inzerátu 26.
Skupina COV2-S, žena ve věku 52 let měla subkonjunktivální krvácení 2 dny po očkování a muž ve věku 71 let měl plicní embolii 28 dní po očkování. Nesouvisející závažné nežádoucí příhody zahrnovaly jeden případ bulózního erysipelu (ChAdOx1 nCoV-19) a jeden případ onemocnění koronárních tepen vyžadující zavedení stentu (Ad26.COV2-S).
Všichni účastníci se uzdravili a byli propuštěni domů. Během studie nebyly zjištěny žádné případy COVID{0}}. Na začátku nebyly mezi čtyřmi randomizovanými skupinami žádné významné rozdíly v anti-spike IgG (p=0·26). 28. den po posilovací vakcíně měly všechny skupiny podstatné zvýšení koncentrací protilátek (příloha p 3). Geometrický násobek vzestupu od výchozí hodnoty do 28. dne byl 77 (67–88) pro Ad26.COV2-S, 152 (134–173) pro BNT162b2, 90 (95 procent CI 77–104) pro ChAdOx1 nCoV{ {23}} a 12 (11–14) pro CoronaVac (obrázek 3; příloha p 3).
Všechny heterologní režimy nebyly horší než CoronaVac. Byla provedena srovnání superiority a všechny heterologní režimy měly anti-spike IgG v den 28, který byl lepší než ten indukovaný homologním boosterem (všechny p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">
Ve starší věkové skupině byl geometrický násobek vzestupu 78,8 (95 procent CI 65,1–95,2) pro Ad26.COV2-S, 165,4 (138,1–198,1) pro BNT162b2, 91,5 (72,6–115,2) pro ChadOx1 nCoV-19 a 12,5 (10,3–15,2) pro CoronaVac. Titry neutralizace pseudovirů byly k dispozici u náhodné podskupiny 200 účastníků. 6 měsíců po druhé dávce CoronaVac a před posilovací dávkou mělo 28 (14 procent) ze 194 účastníků (95 procent CI 9,8–20,2) detekovatelné neutralizační protilátky v tomto testu. Tato hodnota byla nižší u starších dospělých (devět [9 procent] ze 101, 95 procent CI 4,2–16,2) než u dospělých ve věku 18–60 let (19 [20 procent] z 93, 12,8–30· 1; p=0·022). Všichni účastníci ve třech heterologních posilovacích skupinách měli neutralizační titry, které byly nad spodním limitem detekce 28 dní po vakcinaci ve srovnání s 38 (83 procenty) ze 46 respondentů (95 procent CI 68,6–92,2) v homologní větvi CoronaVac .
Všechny heterologní režimy byly lepší než homologní posilovací režim (všechny p<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">
výhoda cistanche
Diskuse
V této studii jsme ukázali, že třetí posilovací dávka ze čtyř testovaných vakcín poskytuje podstatné zvýšení protilátkových odpovědí po dvou dávkách CoronaVac, když jsou podány přibližně 6 měsíců po druhé dávce. Velmi nízké koncentrace neutralizačních protilátek byly detekovány 6 měsíců po dvou dávkách inaktivované vakcíny CoronaVac, ale jak homologní, tak heterologní posilovací vakcinace COVID-19 byly bezpečné a silně zesílily humorální imunitní reakce.
Velikost posílení imunity byla větší u vakcín s adenovirovým vektorem (Ad26. COV2-S a ChAdOx1 nCoV-19) a mRNA vakcíny (BNT162b2) než u homologního režimu, přičemž nejvyšší reakce byly hlášeny po boost mRNA, podobně jako nedávná zjištění po boosteru těmito vakcínami po dvou primárních dávkách buď mRNA nebo virových vektorových vakcín.11 U starších dospělých byl rozdíl v titrech neutralizačních protilátek 8–22-krát vyšší u heterologního boosteru než pro homologní boost s CoronaVac.
V předběžném tisku od Pana a kolegů6 vedla třetí dávka CoronaVac podaná 6 měsíců po druhé dávce k přibližně 20-násobnému zvýšení titrů neutralizačních protilátek z nízké výchozí hodnoty, vyšší než 7-násobek zde uvedené zvýšení pro pseudoneutralizační titry nebo 12-násobné zvýšení pozorované u anti-spike IgG. Rozdíly ve studované populaci a laboratorních testech mohou být příčinou tohoto rozporu v absolutní odpovědi na posilovací dávku, ale v obou studiích byly pozorovány podstatné odpovědi na posilovací dávku. Zjistili jsme také, že posilovací dávky vakcín s virovým vektorem a mRNA podstatně zvýšily neutralizační kapacitu vzorků séra pro delta i omikronové varianty (alespoň 90 procent séropozitivních po přeočkování), ale po přeočkování CoronaVac byly pozorovány nižší odezvy s pouhými 35 procenty. séropozitivní proti omikronu. Podobně jeden předtisk ukazuje 1·4-násobné zvýšení antiomikronové neutralizační kapacity po posílení mRNA po dvou dávkách CoronaVac ve srovnání s aktivitou séra po dvou dávkách mRNA vakcíny.12
Jednou teoretickou výhodou inaktivovaných vakcín je to, že obsahují další virové proteiny, včetně nukleoproteinu, které by mohly potenciálně rozšířit ochranu za anti-spike proteinové reakce a snížit únik variant z imunity vakcíny. Ukazujeme 21-násobné zvýšení koncentrací anti-N IgG po homologní posilovací dávce, ale není jasné, zda tyto protilátky mohou poskytnout klinickou ochranu. Navzdory přidání těchto anti-N odpovědí je neutralizační kapacita těchto sér nižší než ta po virovém vektoru nebo mRNA boosteru, i když posledně uvedené odpovědi jsou omezeny na anti-spike imunitu.
Koreláty analýzy ochrany údajů studie z fáze 3 studie účinnosti vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 ve Spojeném království ukázaly, že střední hladina IgG proti špičce 139 306 AU/ml a titr protilátek neutralizujících pseudoviry 982 IC50 (140 IU/ml podle mezinárodního standardu WHO 20/136) bylo spojeno s 90procentní účinností vakcíny.13 Při použití stejných testů byly geometrické průměrné koncentrace protilátek pro vakcíny s adenovirovým vektorem v této studii 2·4-násobné vyšší než 90procentní korelát účinnosti vakcíny a mRNA vakcína měla geometrický průměr 4·8-krát vyšší než 90procentní korelát, což naznačuje, že koncentrace protilátek v těchto skupinách by byly spojeny s velmi vysokou ochranou proti symptomatické infekci varianty, které budou v oběhu před únorem 2021.
Po přeočkování měla skupina CoronaVac geometrický průměr titru, který odpovídal 80procentnímu korelátu účinnosti vakcíny, s použitím hodnot Feng a kolegů.13 Imunitní reakce nejsou vždy vyšší s heterologní posilovací dávkou, což zdůrazňuje důležitost generování primárních dat, jak je ukázáno tady. Homologní booster druhou nebo třetí dávkou BNT162b2 vyvolal vyšší protilátkové odpovědi než heterologní booster vakcínou s adenovirovým vektorem (ChAdOx1 nCoV-19 nebo Ad26.COV2-S), proteinovou vakcínou s adjuvans (NVX -CoV2373, Novavax) nebo heterologní mRNA vakcína (CVnCov, CureVac).11,14
WHO nedoporučila plošné používání posilovacích dávek vakcín COVID{0}} kvůli přetrvávající nespravedlnosti v distribuci prvních dávek vakcín do mnoha částí světa.15 Nicméně ve svém prozatímním prohlášení ze dne 16. prosince 2021 WHO doporučuje, že tam, kde země zvažují heterologní schémata, mohou být vektorové nebo mRNA vakcíny považovány za třetí dávky u těch, kteří dostali inaktivované vakcíny pro počáteční dávky.16
Naše studie ukazuje, že kterákoli ze čtyř testovaných vakcín vytvoří silnou imunitní podporu jako třetí dávka po dvou dávkách CoronaVac; avšak heterologní posilování vyvolalo v této studii podstatně lepší odpověď. Toto zjištění může být relevantní zejména pro starší dospělou populaci. Dosud není jasné, jak dlouho bude imunita přetrvávat po třetí dávce a sledování po 6 měsících v této studii poskytne srovnání úbytku protilátek napříč čtyřmi testovanými vakcínami. Nejnižší reaktogenita byla hlášena po posílení CoronaVac a vyšší stupeň reaktogenity pozorovaný u heterologního posílení v naší studii odráží podobná zjištění z jiných randomizovaných studií, jako je studie Com COV, která porovnávala homologní a heterologní posílení s ChAdOx1 nCoV-19 a BNT162b2 a zjistil větší reaktogenitu s heterologními schématy.17
Podobně studie COV-BOOST u třetích dávek sedmi různých vakcín ukázala větší reaktogenitu v některých heterologních schématech: mRNA-1273 po dvou dávkách ChAdOx1 nCoV-19 nebo dvou dávkách BNT162b2; a ChAdOx1 nCoV-19 nebo Ad26. COV2-S po dvou dávkách BNT162b2.11 Tato studie má určitá omezení. Studie byla pro účastníky až do jejich návštěvy 28. dne jednoduše zaslepená, aby bylo zajištěno, že zaznamenávání reakcí na vakcínu nebude ovlivněno znalostmi o obdrženém produktu, ale pracovníci studie si byli vědomi přidělení vakcín. Hlavním výsledkem však byla laboratorní měření hodnot protilátek a laboratorní personál zůstal maskovaný.
Tato studie byla provedena pouze v Brazílii, a tak není známo, zda se tato zjištění přenesou do jiných populací, ačkoli dvě geograficky odlišná místa byla použita v etnicky různorodé populaci. Ačkoli nebylo možné testovat všechny dostupné vakcíny, byla posouzena řada platforem, včetně inaktivovaných vakcín, virových vektorů a mRNA, které představují produkty nejrozšířenější v populacích, kde byly nasazeny inaktivované vakcíny.
Uvádíme údaje o protilátkách pouze proto, že mononukleární buňky periferní krve pro použití v testech T buněk nebyly v této studii shromážděny, a tak není možné spekulovat o relativních výhodách různých režimů při navození buněčné imunity. V předchozí studii byly po dvou dávkách ChAdOx1 nCoV-19 nebo dvou dávkách BNT162b2 indukovány reakce T lymfocytů pomocí heterologních posilovacích režimů, ale inaktivovaná vakcína (Valneva) nevyvolávala reakce T lymfocytů, když byla použita k posílení obou mRNA nebo virové vektorové vakcíny.11 Závěrem, tato studie ukazuje, že použití všech čtyř vakcín jako třetí dávky je bezpečné a poskytuje silnou imunitní odpověď, která je robustnější než při použití heterologní vakcíny.
studijní tým RHH-001
Brazílie T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); UK M Bittaye, D Woods, S Davies, H Smith, M Ulaszewska, H Sanders, R Mabette (Jenner Institute, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford); S Vernon, Z Valliji, G Mead, C Tejpal, J Park, A Beveridge, A Eldawi, S Felle (Oxford Vaccine Group, Katedra pediatrie, University of Oxford, Oxford).
Přispěvatelé
SACC a AJP konceptualizovaly studii; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL a MV zajišťovaly dohled; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RNdAM, ISQO, BSdFS a MF spravovaly data; TL a SB provedli laboratorní práce; MV a LC provedly statistickou analýzu; SACC získal finanční prostředky; MV napsal původní návrh; a SACC, RC, AJP a TL napsal, zkontroloval a upravil. Všichni autoři kriticky zkontrolovali a schválili konečnou verzi. Všichni autoři potvrzují, že měli plný přístup ke všem údajům ve studii a přijímají odpovědnost za předložení k publikaci.
Prohlášení o zájmech
AJP je předsedou Smíšeného výboru pro očkování a imunizaci Ministerstva zdravotnictví a sociální péče Spojeného království, ale nepodílí se na politickém poradenství ohledně vakcín proti koronaviru a je členem strategické poradní skupiny odborníků WHO. AJP je hlavním vyšetřovatelem Národního institutu pro výzkum zdraví. Společnost TL je uvedena jako vynálezce v patentové přihlášce týkající se ChAdOx1 nCoV-19. Oxfordská univerzita uzavřela partnerství se společností AstraZeneca pro další vývoj ChAdOx1 nCoV-19. Všichni ostatní autoři neuvádějí žádné konkurenční zájmy.
Sdílení dat
Údaje jsou poskytovány jako soubor CSV v doplňkovém materiálu.
Poděkování
Studie byla financována ministerstvem zdravotnictví Brazílie a sponzorována Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Etický souhlas udělil Národní etický kontrolní výbor, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Vyšetřovatelé oceňují věcnou podporu společnosti AstraZeneca pro sérologické testy uvedené v tomto rukopisu. Společnost TL získala podporu od Čínské akademie lékařských věd, Innovation Fund for Medical Science, Čína (2018-I2M-2-002). Investoři nehráli žádnou roli v návrhu studie; při shromažďování, analýze a interpretaci dat; při psaní zprávy; nebo v rozhodnutí o předložení příspěvku k publikaci. Názory vyjádřené v této publikaci jsou názory autorů a ne nutně názory NIHR nebo Ministerstva zdravotnictví a sociální péče Spojeného království.
Reference
1 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Účinnost a bezpečnost inaktivované celovirionové vakcíny SARS-CoV-2 (CoronaVac): prozatímní výsledky dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 v Turecku. Lancet 2021; 398: 213–22.
2 Palacios R, Batista AP, Albuquerque ČSN a kol. Účinnost a bezpečnost inaktivované vakcíny COVID-19 u zdravotníků v Brazílii: studie PROFISCOV. SSRN 2021; zveřejněno online 14. dubna.
3 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Účinnost inaktivované vakcíny SARS-CoV-2 v Chile. N Engl J Med 2021; 385: 875–84.
4 Ranzani OT, Hitchings MDT, Dorion M, et al. Účinnost vakcíny CoronaVac u starších dospělých během epidemie COVID-19 spojené s gama variantou v Brazílii: studie případu a kontroly s negativním testem.
5 Li M, Yang J, Wang L a kol. Posilovací dávka je imunogenní a bude nutná pro starší dospělé, kteří dokončili dvě dávky očkování přípravkem CoronaVac: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 1/2. medRxiv 2021; zveřejněno online 8. srpna.
6 Pan H, Wu Q, Zeng G a kol. Imunogenicita a bezpečnost třetí dávky a imunitní perzistence vakcíny CoronaVac u zdravých dospělých ve věku 18-59 let: předběžné výsledky dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studie fáze 2. medRxiv 2021; zveřejněno online 25. července.
7 Li J, Hou L, Guo X, a kol. Heterologní prime-boost imunizace s CoronaVac a Convidecia. medRxiv 2021; zveřejněno online 6. září.
8 Kanokudom S, Assawakosri S, Suntronwong N, et al. Bezpečnost a imunogenicita třetí posilovací dávky s inaktivovanými, virovými vektory a mRNA COVID-19 vakcínami u plně imunizovaných zdravých dospělých inaktivovanou vakcínou. medRxiv 2021; zveřejněno online 5. prosince.
9 Spencer AJ, McKay PF, Belij-Rammerstorfer S, et al. Heterologní vakcinační režimy se samoamplifikující RNA a adenovirovými vakcínami COVID indukují u myší silné imunitní reakce. Nat Commun 2021; 12: 2893.
10 Zhang J, He Q, An C a kol. Posílení pomocí heterologních vakcín účinně zlepšuje ochranné imunitní reakce inaktivované vakcíny SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 2021; 10: 1598–608.
11 Munro AP, Janani L, Cornelius V, et al. Bezpečnost a imunogenicita sedmi COVID{1}} vakcín jako třetí dávka (booster) po dvou dávkách ChAdOx1 nCov-19 nebo BNT162b2 ve Spojeném království (COV-BOOST): zaslepená, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, zkušební fáze 2. Lancet 2021; 398: 2258–76.
12 Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS a kol. Imunogenicita heterologního boosteru BNT162b2 u plně očkovaných jedinců s CoronaVac proti SARS-CoV-2 variantám delta a omikron: zkušenost Dominikánské republiky. medRxiv 2021; zveřejněno online 29. prosince.
13 Feng S, Phillips DJ, White T a kol. Koreluje ochranu proti symptomatické a asymptomatické infekci SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 2032–40.
14 Liu X, Shaw RH, Stuart ASV a kol. Bezpečnost a imunogenicita heterologních versus homologních schémat prime-boost s adenovirovým vektorem a mRNA COVID-19 vakcínou (Com-COV): jednoduše zaslepená, randomizovaná, non-inferiorita studie. Lancet 2021; 398: 856–69.
15 Světová zdravotnická organizace. Prozatímní prohlášení o posilovacích dávkách pro očkování proti COVID-19. Aktualizace 2021; 4: 2021.
16 KDO. Prozatímní doporučení pro heterologní očkovací schémata COVID{1}}: prozatímní pokyny. 16. prosince 2021. Ženeva: Světová zdravotnická organizace, 2021.
17 Shaw RH, Stuart A, Grónsko M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Heterologní prime-boost očkování proti COVID-19: počáteční údaje o reaktogenitě. Lancet 2021; 397: 2043–46.
