Interakce mezi renálním tubulem a podocyty a funkční změny podocytů u renálních tubulárních onemocnění

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Úvod

Renální tubulus je důležitou součástí ledviny, která určuje rovnováhu vody a elektrolytů a acidobazickou rovnováhu v těle, reabsorbuje živiny a koncentruje nebo ředí moč. Therenální tubulární onemocněnímohou způsobovat hyperkalciurii, acidobazickou nerovnováhu, hypokalémii, hypomagnezémii, křivici, ledvinové kameny atd. Pokud tato onemocnění nejsou včas diagnostikována a léčena, mohou bránit dozrávání a vývoji dítěte a způsobovat dlouhodobě se opakující ledvinové kameny popř. nerovnováha elektrolytů, zhoršující poškození ledvin. Tubulární onemocnění ledvin u dětí jsou typicky genetická, včetně Gitelmanova syndromu, Dentova onemocnění a cystinózy (CTNS).

Podocytyjsou důležité vnitřní buňky glomerulu, které dostávají různé patologické podněty. Architektonicky se glomerulus nebo ledvinové tělísko skládá z glomerulárního chomáče a Bowmanova pouzdra. Základní jednotkou glomerulárního chomáče je jediná kapilára. Glomerulární bazální membrána (GBM) poskytuje primární strukturální lešení pro glomerulární chomáče. Endoteliální a mezangiální buňky podobné hladkému svalstvu poskytující kapilární podporu jsou umístěny uvnitř GBM, zatímcopodocytyjsou připevněny k vnější části GBM[1].Podocytytvoří molekulární a nábojovou bariéru glomerulární filtrační membrány, odolávající síle na jednotku plochy v glomerulech. Podocytární výběžky chodidel se rozvíjejí do vysoce rozvětvené interdigitální sítě s výběžky chodidel sousedníchpodocyty. Štěrbinová membrána přemosťuje filtrační štěrbiny mezi protilehlýmipodocytchodidla [2], čímž se vytváří konečná bariéra pro ztrátu bílkovin močí [3]. Podocyt upravuje a udržuje homeostázu, i když nadměrný stres může vést k maladjustaci, doprovázené komplexními biologickými změnami, včetně ztráty integrity a abnormálního metabolismu (výsledkem je vymazání procesů chodidla, které se odráží ve zjednodušení struktury procesů chodidla a ztrátě normální interdigitace). vzor a proteinurie[4] Nejnovější vývoj v interakci mezi renální tubulusapodocytya funkční změnypodocytyvrenální tubulární onemocněníjsou shrnuty níže.

kde koupit cistanchefunkce ledvin,kliknutím sem přejdeteObchod Wecistanche

Změny podocytů u Dent disease

Dent disease je vzácná X-vázaná recesivní renální porucha, která se vyskytuje téměř výhradně u mužů, projevuje se jakorenální tubulární onemocněníhyperkalciurie arenální tubulárníproteinurie. Onemocnění zubů je charakterizováno nízkomolekulární (LMW)proteinurií, hyperkalciurií, ledvinovými kameny, variabilními projevy dysfunkce proximálních tubulů a progresivním renálním selháním, které nakonec vede k chronickému onemocnění ledvin v dospělosti [5,6]. Onemocnění zubů se může lišit v klinickém projevu se samotnou proteinurií nebo v kombinaci s nefrokalcinózou nebo nefrolitiázou, s chronickým onemocněním ledvin nebo bez něj [7]. Onemocnění zubů může začít v raném dětství, obvykle před desátým rokem věku [8,9]. Asymptomatické případy jsou příležitostně diagnostikovány v dospělém věku, zatímco u 30-80 procent pacientů ve věku mezi 30 a 50 lety progreduje do konečného stadia renálního onemocnění [10-12]. Přibližně u 65 procent pacientů, mutace genu chloridového napěťově řízeného kanálu 5 (CLCN5) jsou zodpovědné za Dentovo onemocnění typu 1[13,14], zatímco u 10-15 procent pacientů způsobují Dentovo onemocnění mutace v okulocerebrorenálním syndromu Lowe genu (OCRL) typ 2 [15]. Zbývajících 25 procent pacientů má fenotyp Dentova onemocnění, ale specifické genetické mutace nebyly popsány [9, 16].

V posledních letech se uvažuje o glomerulárním postižení u Dent disease. Od objevu exprese CLCN5 a OCRL v glomerulárním kompartmentu se objevila nová teorie, podle níž ztráta funkce těchto dvou proteinů vede k primárnímu poškození glomerulárních buněk [17,18]. Glomerulární poškození odpovídalo za proteinurii nefrotického rozsahu pozorovanou u více než 30 procent pacientů s Dentovým onemocněním [19]. CLCN5 kóduje elektrogenní chloridový kanál Cl-/H plus antiporter ClC-5, který je primárně exprimován v proximálních tubulárních buňkách, ale je také exprimován v epiteliálních buňkách vzestupné větve Henleovy kličky a alfa interkalovaných buňkách sběrného kanálku [20]. Proximální tubulární buňky také údajně exprimují CLCN5 v plazmatické membráně kartáčového lemu, kde je potřebný pro reabsorpci LMW proteinu [20]. Existuje stále více důkazů o manipulaci s glomerulárními proteinypodocyty[21-23]. Protein CIC-5 kódovaný CLCN5 hraje roli při příjmu LMW proteinů prostřednictvím receptorem zprostředkované endocytózy proximálních tubulů. Bylo také prokázáno, že lidské podocyty jsou schopny internalizovat albumin převážně prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného kubilinem bez ambicí. Kromě toho nadbytek prostředí albuminu indukoval zvýšení exprese CLCN5 v těchto buňkách [21]. Nadměrná exprese CLCN5 nalezená v biopsiích pacientů s proteinurií naznačuje, že tento stav může hrát roli v jeho expresi apodocytymůže hrát klíčovou roli při zpracování albuminu v něm[17]. Podobně jako u proximálních tubulárních buněk hraje mechanismus endocytózy roli v podocytech a při udržování glomerulární filtrační bariéry [24]. Význam endocytózy v homeostáze podocytů je potvrzen [21,25, 26].

Gianesello a kol. prokázal, že člověkpodocytybyly schopny internalizovat albumin za normálních podmínek, což naznačuje, že tyto buňky jsou oddány příjmu proteinů [21]. Na proximálnírenální tubulárníCC-5 (kódovaný CLCN5) a Megalin (kódovaný LRP2) jsou součástí molekulárního komplexu podílejícího se na endocytóze a zpětném vychytávání LMW proteinů a albuminu. Piwon a kol. ukázali, že narušení myšího genu CLCN5 způsobuje proteinurii tím, že silně snižuje apikální proximální tubulární endocytózu. Postižena je endocytóza zprostředkovaná receptory i endocytóza ve fluidní fázi [27]. Navícrenální tubulární dysfunkcemutace CLCN5 mohou také způsobit dysfunkci podocytů, což vede k histologickým projevům fokální segmentální glomerulosklerózy [28-30]. Ve srovnání s kontrolní skupinou, CLCN5 knockdown člověkpodocytymá sníženou rychlost proliferace, zvýšenou rychlost buněčné migrace, jak bylo hodnoceno scratch testem, a defekt v endocytóze transferinu [28]. Uvádí se, že zvýšená rychlost migrace buněk je abnormální a je známkou poškození podocytů [31-34]. Glomeruloskleróza byla běžným nálezem v biopsiích ledvin od pacientů s Dentovým onemocněním typu 1 [35]. Bignon a kol. [6] poskytli určité důkazy, že fokální segmentální glomeruloskleróza nebo fokální globální glomeruloskleróza pozorovaná u Dent disease může být výsledkem primárního poškození podocytů nezávisle na tubulárním poškození.

cistanche tubulosaumí léčitnemoc ledvinzlepšitfunkce ledvin

Mutace v genu OCRL způsobují jak Dentovo onemocnění typu 2, tak Loweův syndrom [36], což naznačuje korelaci genotyp-fenotyp [37]. Stav pacientů s Dentovým onemocněním typu 2 je mírný a postižení ledvin je mírnější než u pacientů s Loweovým syndromem [12]. Renální konkrementy u pacientů s Dentovým onemocněním typu 2 jsou podstatně menší než u pacientů s Dentovým onemocněním typu 1 [38]. Gen OCRL je exprimován ve všech lidských buňkách kromě buněk hematopoetického původu, je široce exprimován v ledvinách, včetně glomerulu a většiny tubulárních segmentů [39,40]. Velmi nedávno bylo hlášeno, že gen OCRL je v lidských glomerulech exprimován více než CLCN5 – první vpodocyty, mezangiální buňky a endoteliální buňky, poslední vpodocytya parietální epiteliální buňky (PEC)[18]. Zatímco OCRL je vyjádřen vpodocyty, mezangiálních buňkách a endoteliálních buňkách, je CLCN5 exprimován vpodocytya PEC [18]. OCRL je primárně exprimován v trans-Golgiho síti, časných endozomech a lysozomech (v HeLa, normálních krysích ledvinách NRK a COS-7buňkách, fibroblastech, embryích zebry) [41-43]. Bylo navrženo, že OCRL se podílí na regulaci přenosu endocytů, dynamiky aktinového cytoskeletu a udržování štěrbinové bránice. Mutace genu OCRL by mohly tyto mechanismy narušit, a tím vyvolat glomerulární poškození[18]. Vzhledem k tomu, že mutace v CLCN5 a OCRL způsobují velmi podobné defekty ledvin u lidských pacientů [44], lze očekávat, že CLC-5 a OCRL spolupracují v podobném nebo sdíleném buněčném procesu. OCRL se nachází na různých pozicích v sekvenci kódující dráhu endocytózy a předpokládá se, že hraje roli tím, že spojuje endocytotickou membránu s defosforylací inositol 5-fosfatázy [41,45]. Preston et al.[18]prokázali, že OCRL je exprimován v podocytech in vivo a je schopen interagovat s CD2AP, důležitým proteinem, jehož funkcí je udržovat štěrbinovou diafragmu mezi sousedními výběžky podocytů. Jejich výsledky zvyšují možnost, že defektní OCRL může přímo způsobit glomerulopatii. Funkce OCRL a protonchloridového iontoměničového transportéru 5 jsou soustředěny na sdílený mechanismus a jejich poškození má významný vliv na endocytózu proximálního tubulu [46]. Smazání podocytárního výběžku nohy bylo objeveno u pacientů s Dentovým onemocněním, což naznačuje, že glomeruloskleróza u těchto pacientů může být výsledkem kombinace primárního poškození podocytů a reakce sekundární k tubulointersticiálním lézím (tubulointersticiální poškození bylo běžně přítomno a spojeno s podílem celosvětově sklerotické glomeruly)35].

Změny podocytů u Gitelmanova syndromu, známého také jako familiární hypokalémie-hypomagnezémie, je autozomálně recesivní ztráta solirenální tubulární onemocněnícharakterizované hypomagnezémií, hyperkalciurií a hyperaldosteronismem, příčinou hypokalémie a metabolické alkalózy [47]. Gitelmanův syndrom je typicky způsoben mutacemi genu SLC12A3 kódujícího kotransportér NaCl citlivý na thiazidy nebo genu CLCNKB kódujícího chloridový kanál ClC-Kb [48]. Většina případů je způsobena mutacemi v genu SLC12A3 a u pacientů s Gitelmanovým syndromem bylo identifikováno více než 140 různých mutací SLC12A3. Ve většině případů se příznaky neobjeví před šestým rokem života a onemocnění je obvykle diagnostikováno v období dospívání nebo dospělosti.

Podle zpráv renální biopsie u pacientů se syndromem Gitel-man prokázala pod světelným mikroskopem zvětšený proximální tubul a ztluštělé mezangium [49]. Podobná pozorování byla provedena v renálních biopsiích od myší s knockoutem SLC12A3, které ukázaly ztluštěný GBM v širokém rozsahu segmentů, přičemž tloušťka těchto nepravidelných GBM byla doprovázena výběžky nohou podocytů. Zmizení a občasná tvorba pseudocyst vpodocytypotvrzují potenciální asociaci glomerulárních defektů s Gitelmanovým syndromem [49]. Léze pozorované v tomto případě a myší model naznačují, že může existovat souvislost mezi ztrátou funkce kotransportéru NaCl a dysfunkcí podocytů. Jednou z hypotéz je, že chronická aktivace renin-angiotenzin-aldosteronové dráhy vede ke zvýšení systémových a lokálních hladin angiotenzinu II (Ang IID) a reninu, což může následně způsobit poškození podocytů.

Mechanické namáhánípodocytystimuluje lokální syntézu Ang II prostřednictvím neangiotenzin konvertujících enzymových drah, které pravděpodobně zahrnují chymázu [50]. Ang II indukuje transformující růstový faktor- 1(TGF- 1) v různých renálních buňkách[51,52]. TGF- je mezi růstovými faktory dobře známý pro své silné a rozšířené účinky. Bylo prokázáno, že téměř každá buňka v těle vytváří nějakou formu TGF- a téměř každá buňka exprimuje receptory pro TGF-. TGF- hraje důležitou roli v izolaci podocytů [53-55]. Jedna práce ukázala, že TGF- 1 snižuje expresi nefrinu u podmíněně zvěčněného člověkapodocyty[56]. Ang II má přímý účinek na integritu ultrafiltrační bariéry a snižuje povrch buněk a extracelulární matrixpodocyty. Ang II snižuje syntézu negativně nabitých proteoglykanů [57,58]. Kompletní nefrinová (nefropatický protein)-nefrinová signalizace je důležitá pro přežití podocytů; inhibice nefrinu zprostředkovaná Ang II tedy vede k apoptóze podocytů [58]. Ang II stimuluje albuminovou endocytózu v buňkách proximálního tubulu prostřednictvím aktivace proteinkinázy B zprostředkované receptorem Ang II typu 2. Zvýšení tubulární reabsorpce albuminu však aktivuje tubulární systém renin-angiotenzin-aldosteron, což vede k začarovanému kruhu [59]. V jiné zprávě o Gitelmanově syndromu prokázala renální biopsie závažné neapoptotické odchlípení podocytů v glomerulech a ztluštění vláken intimy malých tepen [60].

výhody pouštní cistanchevledvina

Změny podocytů při cystinóze

CTNS je autozomálně recesivní lysozomální střádavé onemocnění způsobené nedostatkem cystinózy (transportér cystinu z lysozomální membrány). Tento defekt způsobuje krystalizaci cystinu v lysozomech mnoha tkání, zejména v ledvinách a rohovce. Renální projevy CTNS zahrnují Fanconiho syndrom, mírnou proteinurii a progresivní selhání ledvin. CTNS je způsobena patogenní mutací v lidském genu CTMS kódujícím cystinózu [61]. Ledviny jsou zpočátku postiženy rozsáhlou dysfunkcí proximálních tubulů, která rychle postihuje glomeruly a progreduje do konečného stádia selhání ledvin a dysfunkce více orgánů. Akumulace cystinu může zahrnovat abnormální jaderné dělení s nedostatkem cytokineze u zraněnéhopodocytycož má za následek vznik mnohojaderné tvorby [62]. To poskytuje další důkaz pro diagnózu cystinové choroby. Sharma et al. zjistili, že pacient měl rozsáhlou transformaci obrovských buněk glomerulárních buněkpodocyty, doprovázené fokální atrofií a expanzí renálních tubulů [63].

Studie ukázaly, že gen CTNS je nezbytný pro funkci přední ledviny zebrafishpodocytya proximální renální tubuly. Přední ledviny CTNS-knock-out zebrafish vykazují zvětšené lysozomy v proximálnírenální tubulárníbuňky, částpodocytyzmizí a stenóza štěrbinové membrány [64].Podocytyse může pohybovat v glomerulu prorazit Bowmanovo pouzdro a být rychle nahrazen hvězdicovou buňkou. Tato změna pohybu podocytů je považována za základ vymizení výběžku nohy a proteinurie [65]. Početpodocytyv moči pacientů s cystinovým onemocněním je podstatně větší než v moči normálních jedinců. Zhoršená schopnost buněk přilnout k substrátům může být příčinou ztráty hmoty glomerulárnípodocyty, což má za následek škody v této oblasti. Zvýšený pohybpodocytychybějící cystinóza je spojena se zvýšenou fosforylací proteinkináz [66]. Proteinkináza 1 je převážně exprimována v proximálních tubulech ledvin, zatímco proteinkináza 2 je exprimována hlavně v glomerulech, což chrání glomeruly a zabraňuje dediferenciaci a smrti podocytů [67].

Mechanismus poškození podocytů u renálních tubulárních onemocnění Mechanické poškození

Odchlípení podocytů u Gitelmanova syndromu může souviset s obstrukcí nefronu a sníženou expresí proteinů. Mechanické natahování a TGF-stres může vyvolat apoptózu podocytů nebo separaci od GBM [68]. Při cystinové chorobě se cystinové krystaly ukládají v lysozomech podocytů, což má za následek vznik mnohojaderných útvarů, změny v cytoskeletu, zvýšenou motilitu podocytů atd.

Genové defekty způsobují poškození podocytů

Mutace genu SLC12A3 může způsobit neapoptotické oddělení podocytů. CLCN5-mutovánopodocytypodléhají endocytóze a snížené proliferační schopnosti, doprovázené zvýšenou migrační schopností [28]. Kromě toho tyto mutace způsobují změny v cytoskeletu podocytů, poškozují místa adheze podocytů a zvyšují pohyblivost jednotlivýchpodocyty, což způsobuje odloučení a smrt.

Prozánětlivé faktory a cytokiny

Ang I může vyvolat proteinurii prostřednictvím hemodynamických a nehemodynamických mechanismů zahrnujících vaskulární endoteliální růstové faktory a TGF- 1[69]. Na rozdíl od fyziologických podmínek je patofyziologie poškození podocytů obecně spojena se zvýšenou expresí TGF-, který hraje důležitou roli v izolaci podocytů [70].podocytypodstoupit dediferenciaci, což má za následek vymizení chodidel.

Epigenetika

Snížení exprese sirtuinu 1 (Sirtl) v renálních tubulech způsobuje snížení hladin Sirtl v glomerulech, což naznačuje, že molekulární změny v renálních tubulech vyvolávají fenotypové změny v glomerulech apodocyty, se zmizením vícepodocyty. Navíc to odhaluje roli nikotinamidového mononukleotidu jako mediátoru interakce mezi nimirenální tubulárníbuňky apodocytyjako nikotinamidový mononukleotid odvozený odrenální tubulárníbuňky jsou absorboványpodocyty[71](obr.1).

Obr. 1 Mechanismus poškození podocytů u renálních tubulárních onemocnění.FSGS fokální segmentální glomeruloskleróza, FGGS fokální globální glomerulová skleróza, LMW nízkomolekulární, CLCN5 chloridový napěťově ovládaný gen kanálu 5, CD2AP CD2-asociovaný protein, GBM glomerulární bazální membrána, RAAS renin-angiotenzin-aldosteronový systém, CTNS cystinóza, CKD chronické onemocnění ledvin, TGF-ß transformující růstový faktor-, PF podocytová noha, SD štěrbinová diafragma, Ang II angiotenzin II

Závěry

Studovat poškození podocytů a jeho mechanismus u dědičnostirenální tubulární onemocněníz klinického hlediska je užitečné vysvětlit fenotyp glomerulárních lézí u pacientů srenální tubulární onemocněník vedení klinické léčby a prognózy. Měl by být dále zkoumán výzkum dialogu glomerulus-tubuly a vzájemné zpětné vazby. Kromě toho by měl být rozšířen další výzkum specifických rolí a molekulárních mechanismů zapojených do fungování glomerulu, renálních tubulů atd.

Tento článek shrnuje poškození glomerulárních podocytů způsobené třemi zděděnýmirenální tubulární onemocněníGitel-manův syndrom, Dentova nemoc a cystinová nemoc. Avšak další renální tubulární onemocněnímůže ovlivnit morfologii glomerulárních podocytů, abnormální funkci a množství a ovlivnit fenotyp a prognózu pacientů. Z tohoto pohledu je aktivní zkoumání podocytových lézírenální tubulární onemocněnímůže mít důležitý klinický význam.

herba epimedium sagittatum a cistanche

Reference

1. Greka A, Mundel P. Buněčná biologie a patologiepodocyty. Annu Rev Physiol.2012;74:299-323.

2. Mundel P, Kříž W. Struktura a funkcepodocyty: aktualizace. Anat Embryol (Berl).1995;192:385-97.

3. Somlo S, Mundel P. Uchytit se u nefrotického syndromu. Nat Genet.2000;24:333-5.

4. Kerjaschki D. Chycený plochonožec: poškození podocytů a molekulární základy fokální glomerulosklerózy. J Clin Invest. 2001;108:1583-7.

5. Špatný OM, Norden AG, Feest TG.Dentova nemoc; rodinný proximálnírenální tubulární syndroms nízkomolekulární proteinurií, hyperkalciurií, nefrokalcinózou, metabolickým onemocněním kostí, progresivním selháním ledvin a výraznou mužskou převahou. QJM. 1994:87:473-93.

6. Bignon Y, Alekov A, Frachon N, Laguna O, Doh-Egueli JCB, Deschenes G, et al. Nová patogenní mutace CLCN5 podporuje Dentovo onemocnění s normální endozomální acidifikací. Hum Mutat. 2018; 39:1139-49.

7. Thakker RV. Patogeneze Dentovy choroby a souvisejících syndromů X-vázané nefrolitiázy.Kidney Int.2000;57:787-93. 8. Devuyst O, Thakker RV.Dentova nemoc. Orphanet J Vzácná Dis. 2010;5:28.

9.Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger T, Kahila D, Treard C, Baudouin V a kol. Pozorování velké kohorty Dent disease. Kidney Int.2016;90:430-9.

10. Claverie-Martin F, Ramos-Trujillo E, Garcia-Nieto V. Dentova nemoc: klinické rysy a molekulární základ. Pediatr Nephrol. 2011; 26:693-4.

11. Sekine T, Komoda F, Miura K, Takita J, Shimadzu M, Matsuyama T, et al. Japonská Dentova nemoc má v Evropě/USA širší klinické spektrum než Dentova nemoc: genetické a klinické studie 86 nepříbuzných pacientů s nízkomolekulární proteinurií. Transplantace nefrolových čísel. 2014;29:376-84.

12. Zaniew M, Bokenkamp A, Kolb M, La Scola C, Baronio F, Niemirska A, et al. Dlouhodobý renální výsledek u dětí s OCRL mutacemi: retrospektivní analýza velké mezinárodní kohorty. Transplantace Nephrol Dial. 2018;33:85-94.

13. Waldegger S, Jentsch TJ. Od tonusu k tonicitě: fyziologie CLC chloridových kanálů. J Am Soc Nephrol.2000;11:1331-9. 14. Thakker RV. Chloridové kanály kašlou. Nat Genet.

1997;17:125-7.

15. Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, Hueber P, Hoppe B, Matyus J a kol. Onemocnění zubů s mutacemi v OCRL1. Am J Hum Genet.2005;76:260-7.

16. Bockenhauer D, Bokenkamp A, Nuutinen M, Unwin R, Van't Hoff W, Sirimanna T a kol. Nové OCRL mutace u pacientů s Dent-2 nemocí.J Pediatr Genet.2012;1:15-23.

17. Ceol M, Tiralongo E, Baelde HJ, Vianello D, Betto G, Marangelli A a kol. Zapojení tubulárního výměníku typu ClC CLC-5 v glomerulech lidských proteinurických nefropatií. PLoS One.2012;7:e45605.

18. Preston R, Naylor RW, Stewart G, Bierzynska A, Saleem MA, Lowe M, et al. Role OCRL v glomerulární funkci a onemocnění. Pediatr Nephrol.2020;35:641-8.

19.GianeselloL,Del Prete D, Anglani F, CaloLA. Genetika a fenotypová heterogenita Dentova onemocnění: temná strana Měsíce. Hum Genet.2020.https:/doi.org/10.1007/s00439-020-02219-2. 20. Devuyst O, Christie PT, Courtoy PJ, Beauwens R, Thakker RV. Intrarenální a subcelulární distribuce lidského chloridového kanálu, CLC-5, odhaluje patofyziologický základ pro Dentovu chorobu. Hum Mol Genet.1999;8:{10}}.

21. Gianesello L, Priante G, Ceol M, Radu CM, Saleem MA, Simioni P a kol. Absorpce albuminu u člověkapodocyty: možná role pro cubilin-ambitionless (CUBAM)komplex. Sci Rep. 2017;7:13705.

22. Kinugasa S, Tojo A, Sakai T, Tsumura H, Takahashi M, Hirata Y a kol. Selektivní albuminurie prostřednictvím transportu albuminu podocyty u puromycinových nefrotických potkanů ​​je zeslabena inhibitorem NADPH oxidázy. Kidney Int.2011;80:1328-38.