Genetické vhledy do kauzálního vztahu mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi

Fyzická aktivita a kognitivní funkce jsou silně propojeny. Nicméně kauzální vztahy, které jsou základem této asociace, jsou stále nejasné. Fyzická aktivita může zlepšit mozkové funkce, ale zdravá kognice může také podpořit zapojení do fyzické aktivity. Zde jsme hodnotili obousměrné vztahy mezi fyzickou aktivitou a obecnými kognitivními funkcemi pomocí latentní dědičné zmatky Mendelian Randomization (LHC-MR). Asociační data byla čerpána ze dvou rozsáhlých celogenomových asociačních studií (UK Biobank a COGENT) na akcelerometrem měřené střední, intenzivní a průměrné fyzické aktivitě (N= 91,084) a kognitivních funkcích (N{{6 }},841).

Mozek je centrální nervový systém lidského těla, který je zodpovědný za mimořádně důležité povinnosti, jako je regulace a kontrola myšlení, cítění a chování. Mezi mozkovými funkcemi je význam paměti samozřejmý, protože je sídlem našich lidských duší.

Paměť je základem schopnosti lidského myšlení a efektivního ukládání a reprodukce individuální zkušenosti. Synaptická spojení v neuronech mozku tvoří neuronovou síť a vznik této sítě poskytuje základní materiální základ pro tvorbu paměti. Mezi funkční aktivitou mozku a paměťovou schopností přitom existuje neoddělitelný vztah.

Výzkum ukazuje, že optimalizace více mozkových funkcí může pomoci zlepšit paměť. Například cvičení a dostatečný spánek mohou zlepšit mozkový metabolismus a podpořit mozkovou vitalitu; vyvážená strava může pomoci uspokojit energetické potřeby mozku a chránit neurony; čtení a učení může zlepšit schopnost mozku myslet a funkci paměti; emocionální zážitek může stimulovat mozek Vitalitu, zlepšit udržení paměti; sociální interakce může zlepšit koordinaci a adaptabilitu mozku, což pomáhá zlepšit schopnost paměti odolávat rušení.

Kromě toho vztah mezi funkcí mozku a pamětí zahrnuje také různé problémy fyzického a duševního zdraví. Například mozek je regulátorem emocí. Pokud emoce nejsou v rovnováze, ovlivní to normální přenos mozkových signálů a povede to k poklesu paměti; odolnost a paměť mozku mohou také ovlivnit různé nemoci, jako je Alzheimerova choroba.

Proto je ochrana a optimalizace mozkových funkcí účinným způsobem, jak zlepšit lidskou paměť. Aktivní cvičení, vyvážená strava, více studia a sociální interakce a šťastný, klidný a pozitivní přístup – to vše jsou účinné způsoby, jak pomoci lidem k lepší paměti. Pouze zdravý mozek nás může učinit chytřejšími a lepšími. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost mletého masa vychází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně kyselin, polysacharidů, flavonoidů atd. Tyto složky mohou různými způsoby podporovat zdraví mozku.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Po Bonferroniho korekci jsme pozorovali významné LHC-MR asociace naznačující, že zvýšený podíl obou středních (b= 0.32, CI95 %=[0.17,0 0,47], P= 2,89e − 05) a intenzivní fyzická aktivita (b= 0,22, CI95 %=[0,06, 0,37], P= 0.007) vedou ke zvýšení kognitivních funkcí. Na rozdíl od toho jsme nenašli žádný důkaz o kauzálním účinku průměrné fyzické aktivity na kognitivní funkce a žádný důkaz o obráceném kauzálním účinku (kognitivní funkce na jakékoli měření fyzické aktivity). Tato zjištění poskytují nové důkazy podporující prospěšnou roli mírné a intenzivní fyzické aktivity (MVPA) na kognitivní funkce.

Mnoho průřezových a longitudinálních studií ukázalo, že fyzická aktivita a kognitivní funkce jsou silně propojeny a v průběhu života klesají1–5. Důkazy kauzality tohoto vztahu však zůstávají nejasné. Předchozí výsledky ukázaly, že fyzická aktivita může zlepšit kognitivní funkce6–12, ale nedávné studie také naznačily, že dobře fungující kognitivní dovednosti mohou ovlivnit zapojení do fyzické aktivity1,13–20.

Několik mechanismů by mohlo vysvětlit, jak fyzická aktivita, zejména při střední intenzitě, zlepšuje obecné kognitivní funkce12,21–27. Například fyzická aktivita může zvýšit plasticitu mozku, angiogenezi, synaptogenezi a neurogenezi primárně prostřednictvím upregulace růstových faktorů (např. neurotrofického faktoru odvozeného z mozku; BDNF)23,24,26.

Kromě toho může ke zlepšení těchto funkcí přispívat opakovaná aktivace mozkových funkcí vyššího řádu (např. plánování, inhibice a uvažování), které jsou nutné pro zapojení do fyzické aktivity. Další mechanismy by zase mohly vysvětlit, jak může kognitivní fungování ovlivnit fyzickou aktivitu. Například kognitivní funkce může být vyžadována k potlačení automatické přitažlivosti k minimalizaci úsilí, a tím ovlivnění schopnosti člověka zapojit se do fyzicky aktivního chování –31. Je třeba poznamenat, že tyto mechanismy se vzájemně nevylučují, a proto by mohly vést k obousměrně posilujícím vztahům (tj. smyčka pozitivní zpětné vazby) mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi32. Existuje tedy mechanické vysvětlení, které teoreticky podporuje asociace mezi mírnou fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi.

Ačkoli tyto studie poukazují na potenciální vzájemně prospěšnou souhru mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi v průběhu celého života, tato zjištění pocházejí hlavně z pozorovacích návrhů a analytických metod, které nemohou plně vyloučit vliv sociálních, behaviorálních a genetických zmatků 32. byly provedeny zkoušky minimalizující tyto potenciální záměny33, byly obvykle založeny na malých velikostech vzorků (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR je epidemiologická metoda, ve které je randomizovaná dědičnost genetické variace považována za přirozený experiment k odhadu potenciálního kauzálního účinku modifikovatelného rizikového faktoru (expozice) na výsledky související se zdravím v observačním plánu. MR vychází z předpokladu, že genetické varianty spojené s expozicí, protože jsou náhodně přiděleny při početí, jsou méně spojeny s jinými rizikovými faktory, které mohou být matoucí asociací mezi expozicí a výsledkem, a jsou imunní vůči obrácené kauzalitě, protože nemoci nebo výsledky související se zdravím nemají žádný zpětný účinek na genetické varianty. Pokud tedy expozice (např. fyzická aktivita) kauzálně ovlivní výsledek (např. kognitivní funkce), očekává se, že genetické varianty, které ovlivňují tuto expozici, ovlivní výsledek proporcionálně, pokud neexistuje žádná samostatná cesta, kterou by tyto genetické varianty mohly ovlivnit výsledek32. Jinými slovy, genetické varianty spojené se zájmovou expozicí mohou sloužit jako nástroje (nebo proxy) pro odhad kauzální asociace s výsledkem (viz obr. 1 pro koncepční znázornění metody MR).

Použili jsme nově vyvinutou metodu MR vykazující zlepšenou sílu k současnému odhadu obousměrných kauzálních účinků mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi36. Ve dvouvzorkovém designu MR lze genetické nástroje získat ze souhrnných statistik nepřekrývajících se rozsáhlých celogenomových asociačních studií (GWAS). To znamená, že genetické nástroje pro expozici a genetické nástroje pro výsledek lze získat ze samostatných studií. To je výjimečná výhoda pro odhad kauzálních vztahů mezi dvěma rysy (např. kognitivní funkce a fyzická aktivita), protože rys nemusí být nutně hodnocen v obou vzorcích37. Zde byly kauzální odhady modelovány na základě nedávno dostupných souhrnných statistik z rozsáhlých GWAS fyzické aktivity měřené akcelerometrem38 a obecných kognitivních funkcí39,40.

Současná studie se zaměřila na obecné kognitivní funkce odhadované z baterie neuropsychologických testů (např. úkol pracovní paměti N-Back, Stroopův test, Wechslerova škála inteligence dospělých)41,42. Ačkoli se vliv fyzické aktivity na různé typy kognitivních funkcí může lišit, kognitivní testy měřící tyto různé funkce poskytují u daného jedince vysoce korelované výsledky, které hodnotí obecné kognitivní funkce jako vysoce relevantní.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 miligravitací (mg) a<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metody

Zdroje dat a nástroje.

Tato studie používala neidentifikované souhrnné statistiky GWAS z původních studií, které byly schváleny příslušnými etickými komisemi. Současná studie byla schválena etickou komisí kantonu Ženeva ve Švýcarsku (CCER-2019–00065). Dostupné souhrnné údaje byly založeny na 257 841 vzorcích pro obecné kognitivní funkce a 91 084 vzorcích pro fyzickou aktivitu založenou na akcelerometru. Věk účastníků se pohyboval od 40 do 69 let v Biobank UK a od 8 do 96 let v konsorciu COGENT.

Fyzická aktivita.

Fyzická aktivita měřená akcelerometrem byla hodnocena na základě souhrnných statistik z nedávného GWAS38, analyzujícího údaje o fyzické aktivitě založené na akcelerometru z britské Biobanky. Ve Spojeném království Biobank asi 100000 účastníků nosilo na zápěstí triaxiální akcelerometr (Axivity AX3), který byl nastaven tak, aby zaznamenával data po dobu sedmi dnů. Vyloučeni byli jedinci s méně než 3 dny (72 h) dat nebo bez dat v každém 1-h období 24-h cyklu nebo pro které nebylo možné akcelerometr zkalibrovat. Údaje pro segmenty bez opotřebení, definované jako po sobě jdoucí stacionární epizody delší nebo rovné 60 minutám, kde všechny tři osy měly standardní odchylku<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg a<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Pokud jde o další dvě měření fyzické aktivity, zlomky zrychlení odpovídající střední a intenzivní fyzické aktivitě byly získány spuštěním nového GWAS na rozložených datech zrychlení z Biobank Spojeného království pomocí softwaru BGENIE53. Fenotyp pro střední fyzickou aktivitu byl omezen na velikosti zrychlení v rozmezí od 100 do<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Obecné kognitivní fungování.
Obecná kognitivní funkce byla hodnocena na základě souhrnných statistik z nedávného GWAS kombinující kognitivní a genetická data z britské Biobanky a konsorcia COGENT (N=257,841)39. Fenotypy těchto kohort jsou vhodné pro metaanalýzu, protože jejich párová genetická korelace je vysoká40. Ve Spojeném království Biobank (nmax=222 543) byli účastníci požádáni, aby vyplnili 13 otázek s možností výběru, které posuzovaly verbální a numerické uvažování. Pro verbální uvažování byla typická otázka „Bud je podporovat to, co má dítě…?“ a možné odpovědi předložené účastníkům byly „Růst“, „Rozvíjet se“, „Zlepšovat se“, „Dospělý“ nebo „Starý“. Pro numerické uvažování byla typická otázka "150…137…125…114…104… co bude dál?" s možnými odpověďmi "96", "95", "94", "93" nebo "92"39. Skóre verbálního a numerického uvažování bylo založeno na počtu správně zodpovězených otázek v časovém limitu dvou minut. Každý respondent absolvoval test až čtyřikrát. Tento test byl navržen jako měřítko fluidní inteligence. Fenotyp se skládá z průměru standardizovaného skóre napříč příležitostmi měření pro daného účastníka. V konsorciu COGENT (nmax=35,298) je obecná kognitivní funkce statisticky odvozena z analýzy hlavních složek jednotlivých skóre na baterii neuropsychologických testů, jako je verbální nebo prostorová úloha pracovní paměti N-Back, Stroopův test , Trail Making Test nebo Wechsler Adult Intelligence Scale41. Podrobnosti o testovací baterii jsou k dispozici v doplňkovém materiálu Davies et al.42. Je třeba poznamenat, že Davies et al.42 prokázali, že dvě složky obecných kognitivních funkcí extrahované z různých souborů kognitivních testů na stejných účastnících vykazují vysokou korelaci, což se týká skutečnosti, že různé kohorty se spoléhaly na různé kognitivní testy. Fenotyp tedy odhaduje celkové kognitivní fungování a je relativně invariantní k použité baterii a konkrétním posuzovaným kognitivním schopnostem. Tato data COGENT použitá k posouzení obecných kognitivních funkcí byla také použita v jiné studii GWAS40. GWAS identifikoval 226 nezávislých významných SNP v celém genomu s dědičností založenou na SNP 20 %.

Statistická analýza.

MR je statistický přístup pro kauzální inferenci, který může překonat slabé stránky tradičních observačních studií. Odhady účinku založené na MR se opírají o tři hlavní předpoklady56, které uvádějí, že genetické nástroje (i) jsou silně spojeny s expozicí (předpoklad relevance), (ii) jsou nezávislé na matoucích faktorech vztahu expozice a výsledku (předpoklad nezávislosti) a ( iii) nejsou spojeny s výsledkem podmíněným expozicí a potenciálními zmatky (předpoklad omezení vyloučení). Dobře napájený GWAS nabízí několik genetických nástrojů, které jsou silně spojeny se zájmovými expozicemi (kognitivní funkce nebo fyzická aktivita v našem případě), což potvrzuje předpoklad relevance. Každá z těchto genetických variant (nástrojů) poskytuje odhad kauzálního účinku expozice na výsledek, který lze následně zkombinovat pomocí metaanalýzy pomocí vážení inverzní odchylky (IVW) k získání celkového odhadu.

Druhý a třetí předpoklad se hůře ověřují a mohou být porušeny v případě dědičného zmatku, který ovlivňuje vztah expozice a výsledku a zkresluje kauzální odhad. Takové matoucí faktory mohou vést ke vzniku nástrojů s úměrnými účinky na expozici a výsledek, a tím porušit předpoklad síly nástroje nezávislé na přímém účinku (InSIDE), který vyžaduje nezávislost expozice a přímých výsledných účinků. Došlo k několika rozšířením běžné IVW metody MR analýzy, včetně MR-Egger, která umožňuje směrovou pleiotropii nástrojů a pokouší se korigovat odhad kauzální regrese. Další rozšíření, jako je medián a odhady založené na módu, předpokládají, že alespoň polovina nebo „nejčastější“ genetické nástroje jsou platné/nepleiotropní. Navzdory těmto rozšířením a uvolněným předpokladům jsou však všechny tyto klasické metody MR výrazně poddimenzované a stále trpí dvěma hlavními omezeními. Za prvé, používají pouze podskupinu markerů jako nástroje (významné markery pro celý genom), což často rozmělňuje skutečný vztah mezi vlastnostmi. Za druhé, ignorují přítomnost potenciálního latentního dědičného zmatku vztahu expozice-výsledek (např. index tělesné hmotnosti, dosažené vzdělání, úroveň fyzické aktivity v práci nebo materiální deprivace).

LHC-MR také používá souhrnné statistiky GWAS 36, ale důležité je, že tato nová metoda vhodně využívá genetické markery pro celý genom k ​​odhadu obousměrných kauzálních účinků, přímé dědičnosti a zmatených účinků, přičemž zohledňuje překrývání vzorků. Na LHC-MR lze pohlížet jako na rozšíření skóre regrese vazebné nerovnováhy (LDSC) 57, navržené k odhadu dědičnosti vlastností tím, že modeluje všechny účinky genetických markerů jako náhodné, ale navíc odhaduje obousměrné kauzální účinky, stejně jako další parametry. LHC-MR rozšiřuje standardní dvouvzorkovou MR modelováním latentního (neměřeného) dědičného zmatku, který ovlivňuje expozici a výsledné rysy. To umožňuje LHC-MR rozlišovat SNP na základě jejich společné asociace s párem znaků a rozlišovat dědičné zmatení, které vede ke genetické korelaci od skutečné příčinné souvislosti. Nestranný obousměrný kauzální účinek mezi těmito dvěma vlastnostmi je tedy odhadován současně se změťovým účinkem na každou vlastnost (obr. 2a, b). Rámec LHC-MR se svými četnými cestami, kterými mohou SNP ovlivňovat vlastnosti, a také s ohledem na nulové účinky, činí LHC-MR přesnějším při odhadování kauzálních účinků ve srovnání se standardními metodami MR (tj. MR egger, vážený medián , vážený inverzní rozptyl, jednoduchý režim a vážený režim).

Pravděpodobnostní funkce pro LHC-MR, která je odvozena ze směsi různých drah, kterými mohou mít vliv SNP v celém genomu (působící buď na expozici, výsledek, matoucí faktor nebo kombinaci těchto tří), je pak optimalizoval dané náhodné počáteční hodnoty pro parametry, které dokáže odhadnout. Optimalizace věrohodnostní funkce pak poskytuje hodnotu odhadu maximální věrohodnosti (MLE) pro sadu odhadovaných parametrů, včetně obousměrného kauzálního účinku mezi expozicí a výsledkem, jakož i síly zmatňujícího účinku na každý z těchto dvou rysů. Standardní chyby každého z parametrů odhadnutých pomocí LHC-MR byly získány implementací procedury blokového jackknife, kde jsou efekty SNP rozděleny do bloků a MLE je vypočítána znovu způsobem ponechání-jeden-blok-out. Rozptyl odhadů lze potom vypočítat z výsledků různých optimalizací MLE. Kromě toho jsou kauzální odhady získané z LHC-MR na stupnici výsledného rozdílu 1 standardní odchylky (SD) při změně expozice o 1 SD v důsledku použití standardizovaných souhrnných statistik pro tyto dva znaky.

Byla provedena analýza citlivosti, ve které byl model dále upraven o výchozí úroveň fyzické aktivity při práci, chůzi nebo stání při práci, a Townsendův index deprivace.

Průměrná fyzická aktivita a obecné kognitivní funkce.

LHC-MR aplikovaný na souhrnné statistiky patřící k modelu 1 neukázal žádný důkaz o potenciálním kauzálním účinku průměrné fyzické aktivity na kognitivní funkce (b=0.245, CI95 % =[−0] .01,0.50], P{{10}}.065) (tabulka 1, obr. 3) a žádný důkaz pro opak kauzální účinek (b=−0,145, CI95 %.=[−0,26,−0,03], P=0,013 [ =0,008]). Podobně standardní metody MR, jako je IVW, MR Egger, vážený medián, jednoduchý režim a vážený režim, poskytly nevýznamné kauzální odhady v obou směrech (tabulka 2) s použitím 129 významných jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v celém genomu jako nástrojů pro kognitivní funkce a 6 SNP pro průměrné zrychlení.

Mírná fyzická aktivita a obecné kognitivní funkce.

LHC-MR aplikovaný na zlomek zrychlení odpovídající mírné fyzické aktivitě ukázal potenciální pozitivní kauzální účinek mírné fyzické aktivity na lepší kognitivní funkce (b=0.32, CI95 % =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (tabulka 1, obr. 3). Nenašli jsme žádné důkazy pro opačný kauzální účinek (b=−0.071, CI95 %.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Jak bylo zjištěno u průměrné fyzické aktivity, neexistoval žádný důkaz o přítomnosti dědičného zmatku. Standardní metody MR poskytly nevýznamné kauzální odhady v obou směrech (tabulka 2).

Intenzivní fyzická aktivita a obecné kognitivní funkce.

LHC-MR aplikovaný na zlomek zrychlení odpovídající intenzivní fyzické aktivitě na kognitivní funkce ukázal potenciální pozitivní kauzální účinek intenzivní fyzické aktivity na lepší kognitivní funkce (b=0.22, CI95 % =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (tabulka 1, obr. 3). Nenašli jsme žádné důkazy pro opačný kauzální účinek (b=-0,031, CI95 %.=[-0,08, 0,02], P=0,237 [ {{ 24}}.008]). Jak bylo zjištěno u průměrné a střední fyzické aktivity, nebyly žádné důkazy o přítomnosti dědičného zmatku. Je třeba poznamenat, že koeficient tohoto kauzálního účinku byl kvalitativně slabší než koeficient kauzálního vlivu mírné fyzické aktivity na kognitivní funkce (b=0.22 vs. b=0.32). Standardní metody MR poskytly nevýznamné kauzální odhady v obou směrech (tabulka 2).

Analýzy citlivosti.

Testovali jsme další model, kde byla provedena zvláštní úprava pro základní úroveň fyzické aktivity při práci, chůzi nebo stání v práci a Townsendův index deprivace. LHC-MR aplikovaný na souhrnné statistiky vycházející z tohoto druhého modelu ukázaly konzistentní výsledky s výsledky prvního modelu (b=0.22, CI95 % =[−0.{{8} }5,0,50], P{{10}},111 a b=−0,090, CI95 % =[−0,23 ,0,05], P=0,200). Oba modely nevykazovaly žádné důkazy o přítomnosti dědičného zmatku. Vzhledem k podobnosti výsledků mezi těmito modely jsme tento druhý model neprováděli se střední a intenzivní fyzickou aktivitou.

Diskuse

Hlavní zjištění.

Tato studie použila geneticky informovanou metodu, která poskytuje důkazy o domnělých kauzálních vztazích ke zkoumání obousměrných souvislostí mezi fyzickou aktivitou založenou na akcelerometru a obecným kognitivním fungováním. Na základě rozsáhlého GWAS jsme našli důkazy o potenciálních kauzálních účincích, které naznačují, že vyšší úrovně mírné a intenzivní fyzické aktivity vedou ke zvýšení kognitivních funkcí. V opačném směru jsme nepozorovali důkazy o kauzálním vlivu kognitivního fungování na fyzickou aktivitu. Naše studie tedy naznačuje příznivý účinek mírné a intenzivní fyzické aktivity na kognitivní funkce, ale neposkytuje důkaz, že zvýšená kognitivní funkce podporuje zapojení do větší fyzické aktivity.

Srovnání s předchozími studiemi

Předchozí přehledy a metaanalýzy observačních studií prokázaly příznivý vliv fyzické aktivity na kognitivní funkce 6,9,10,27. Důkazy vyplývající z intervenčních studií však byly neprůkazné 11,12,14–16,58. Argumentovalo se, že tyto nekonzistence mohou být primárně připsány nástrojům specifickým pro návrh, které se používají k hodnocení fyzické aktivity 14. Konkrétně, mnoho observačních studií se spoléhá na vlastní měření fyzické aktivity, zatímco intervenční studie často spoléhají na fyzickou aktivitu měřenou akcelerometrem. nebo nechat lidi cvičit za monitorovaných podmínek. Jinými slovy, důkazy o příznivém vlivu fyzické aktivity na kognitivní funkce se mohly objevit v observačních studiích kvůli povaze měření, která obvykle používaly sami. V naší studii jsou však výsledky založeny na fyzické aktivitě hodnocené akcelerometrem, čímž toto vysvětlení částečně vylučují. Naše zjištění proto dále podporují literaturu, která prokázala ochrannou roli fyzické aktivity na kognitivní fungování a rozšířila ji tím, že tak učinila pomocí opatření založeného na akcelerometru.

Je třeba poznamenat, že výsledky získané z LHC-MR se lišily od výsledků získaných standardními metodami MR. Nejméně tři klíčové rozdíly v metodách mohou vysvětlit tuto divergenci: i) standardní MR používá pouze genomově významné markery, ii) standardní MR je zkreslená v případě překrytí vzorků (jako je tomu v této studii), a proto jejich odhad může být zaujatý směrem k pozorovací korelaci a iii) LHC-MR explicitně modeluje korelovanou pleiotropii, na rozdíl od standardní MR. V souladu s tím se očekává, že naše výsledky získané z LHC-MR budou robustnější než výsledky získané ze standardní MR. Vzhledem k tomu, že LHC-MR nenalezl důkaz o přítomnosti dědičného zmatku, korelovaná pleiotropie je méně pravděpodobná, nebo může existovat více zmatků s opačnými účinky, které se navzájem ruší. Toto zjištění zdůrazňuje, že hlavním důvodem rozdílu mezi metodami LHC-MR a klasickými metodami MR je statistická síla. Pro testování reverzního kauzálního efektu (poznání fyzické aktivity) jsme měli k dispozici řadu nástrojů, které zajistily, že všechny MR metody byly dostatečně výkonné a přinesly stejný (nulový efekt) závěr. Dopředný efekt (fyzická aktivita na poznávání) se spoléhal pouze na několik (slabých) nástrojů, díky čemuž byly klasické metody MR výrazně poddimenzované. Toto je typ situace, ve které jsou metody jako LHC-MR, které využívají genetické markery v celém genomu, zásadní pro usnadnění objevu. Je důležité zdůraznit, že i když se statistické závěry z klasických a LHC-MR metod liší, jejich odhady účinku se významně neliší, což naznačuje, že ve výsledcích není žádný rozpor, ale že mají rozdílnou přesnost. Konečně uznáváme, že předpoklady LHC-MR mohou být porušeny, a výsledky by proto měly být stále zvažovány opatrně. Přestože předpoklady LHC-MR nemusí platit, je známo, že předpoklady ostatních pěti metod neplatí kvůli nedostatečným významným nástrojům pro celý genom.

Podle našich nejlepších znalostí je naše studie první, která zkoumá potenciální kauzální vztah mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi pomocí geneticky informované metody. Jsme si vědomi pouze dvou dalších, negenetických studií, které zkoumaly potenciální obousměrné souvislosti mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi 1,13. Na rozdíl od této studie tyto dvě studie pozorovaly pozitivní vliv kognitivních funkcí na fyzickou aktivitu. Rozdíly v pozorovaných výsledcích mohou vysvětlit alespoň dva faktory. Za prvé, obě studie jsou založeny na longitudinálním hodnocení těchto dvou vlastností, zatímco náš přístup je založen na geneticky instrumentované kauzální inferenční technice (LHC-MR). Zadruhé, tyto studie vycházejí z fyzické aktivity, kterou sami uvedli, spíše než z fyzické aktivity měřené akcelerometrem, která nemusí přesně odrážet objektivní úroveň fyzické aktivity.

Naše výsledky získané nedávno vylepšenými geneticky informovanými analýzami (LHC-MR) zdůrazňují potenciálně kritickou roli fyzické aktivity, konkrétně střední a intenzivní intenzity, na kognitivní funkce. Je však třeba poznamenat, že odhadovaný účinek mírné fyzické aktivity na kognitivní funkce byl co do velikosti asi 1,5krát silnější než účinek intenzivní fyzické aktivity. Podle našich nejlepších znalostí je tato studie první, která hodnotí a porovnává příčinné vztahy střední a intenzivní fyzické aktivity s kognitivními funkcemi pomocí geneticky informované metody založené na rozsáhlých souborech dat. Ačkoli jsou zapotřebí další důkazy, tato studie potvrzuje důležitost zkoumání rozsahu, v jakém intenzita fyzické aktivity zmírňuje pozorované účinky na kognitivní funkce43.

Metoda LHC-MR odhalila dva kauzální vztahy, které jsou vzájemně konzistentní. Důležité je, že tato zjištění jsou v souladu s teoretickou a experimentální prací vysvětlující mechanismy, které jsou základem spojení mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi. Výsledky získané jak LHC, tak standardní MR metodou neprokázaly vliv průměrné fyzické aktivity na kognitivní funkce. Tento pocit lze pravděpodobně vysvětlit fyzickými aktivitami nízké intenzity (např.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Absence důkazů o obráceném kauzálním účinku kognitivních funkcí na fyzickou aktivitu může být částečně vysvětlena nižší silou této analýzy v důsledku menší velikosti vzorku GWAS fyzické aktivity (n=91,084) ve srovnání s velikost vzorku GWAS kognitivního fungování (n=257,841). Tato absence důkazů kontrastuje s jinými studiemi, které tvrdí, že kognitivní funkce jsou zásadní pro podporu zapojení do fyzické aktivity20,29,30. Tento rozdíl lze vysvětlit minimálně dvěma způsoby. Za prvé, předchozí studie zkoumající pozitivní vliv kognitivních funkcí na fyzickou aktivitu se spoléhaly na fyzickou aktivitu, kterou sami uvedli, což může zkreslovat pozorované asociace 1,17,20. Za druhé, naše studie se spoléhala na obecné kognitivní funkce, zatímco předchozí výsledky zdůrazňují specifický význam inhibičních zdrojů, které mohou být vyžadovány k potlačení automatické tendence k minimalizaci úsilí 20,29–31,59,60. Budoucí studie by proto měly zkoumat specifické vztahy mezi motorickou inhibicí a fyzickou aktivitou, pokud budou takové údaje k dispozici.

Silné stránky a omezení

Mezi silné stránky současné studie patří použití rozsáhlých souborů dat, spoléhání se na nástroje odvozené z objektivních měření fyzické aktivity a použití robustní geneticky informované metody, která dokáže odhadnout kauzální účinky. Tato studie má však několik rysů, které omezují závěry, které lze vyvodit. Za prvé, míra kognitivního fungování zahrnuje více výkonnostních domén, což snížilo specifičnost hodnoceného kognitivního fungování. Tato vlastnost omezuje naši schopnost vyhodnotit domnělé kauzální účinky mezi specifickými kognitivními funkcemi, jako je motorická inhibice, a fyzickou aktivitou. Za druhé, MR analýza je navržena tak, aby objasnila celoživotní účinek expozice na celoživotní výsledek (kromě zvláštních případů, kdy genetické faktory mají časově závislé účinky), takže není vhodná pro zkoumání časových aspektů těchto kauzálních vztahů. Za třetí, 2-metody MR vzorků vyžadují, aby účinky SNP na expozici byly mezi těmito dvěma vzorky homogenní. Protože se naše dva vzorky liší věkem, spoléháme se na předpoklad, že tyto genetické účinky se nemění v závislosti na věku. Tento předpoklad se často ukazuje jako pravdivý, i když existují vzácné výjimky 61. Je tedy stále možné, že genetické varianty související s fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi se mohou v průběhu života lišit. Například genetické varianty související s kognitivním vývojem, udržováním a poklesem se mohou výrazně lišit. Podobně se genetická variabilita předpovídající zapojení do fyzické aktivity v raném věku může lišit od genetických variací předpovídajících zapojení v dospělosti nebo v pozdním věku. Vzhledem k tomu, že věkové rozmezí mezi vzorky není ekvivalentní (40 až 60 let pro Biobanku Spojeného království vs. 8 až 96 let v konsorciu COGENT), a co je nejdůležitější, protože fyzická aktivita byla hodnocena pouze v Biobance Spojeného království, která poskytuje nejužší věkové rozmezí, potenciální rozdíly v genetických variantách v závislosti na věku jedince mohly zkreslovat současná zjištění. Testování, do jaké míry může věk ovlivnit genetické varianty spojené s fyzickou aktivitou a kognitivními funkčními rysy, je proto v budoucích studiích zaručeno. Za čtvrté, LHC-MR může být omezena nízkou dědičností vlastností, což může způsobit bimodální/nespolehlivé odhady. Za páté, LHC-MR předpokládá jeden matoucí prvek (nebo několik s podobnými účinky), ale existuje omezení, pokud je přítomno více matoucích prvků s podobnými, ale protichůdnými směry účinku na zájmové rysy, což vede k vyšší míře chybné detekce. Za šesté, ačkoli se koeficienty odhadnuté pomocí LHC-MR statisticky nelišily od koeficientů odhadnutých pomocí klasické MR, je důležité uznat, že žádná klasická MR nebyla schopna najít významnou souvislost mezi fyzickou aktivitou a kognitivními funkcemi. V souladu s tím, i když si můžeme být spíše jisti odhadem poskytnutým nově vyvinutými metodami, zdá se rozumnější považovat současná zjištění za provizorní a je třeba je zopakovat. Nakonec stojí za zmínku, že genetické nástroje byly vyvinuty na primárně bílé populaci evropského původu, což omezuje zobecnitelnost výsledků.
Závěr a politické důsledky

Naše zjištění poskytují předběžnou podporu pro jednosměrný vztah, kdy vyšší úrovně mírné a intenzivní fyzické aktivity vedou ke zlepšení kognitivních funkcí. Tyto výsledky podtrhují zásadní roli mírné a intenzivní fyzické aktivity při udržování nebo zlepšování obecných kognitivních funkcí. Proto jsou zdravotní politiky a intervence, které podporují mírnou a intenzivní fyzickou aktivitu, důležité pro zlepšení kognitivních funkcí nebo oddálení jejich poklesu.

Dostupnost dat

Soubory dat použité pro analýzu jsou otevřeně dostupné z výsledků GWAS Neale Lab na http://www.nealelab. is/uk-biobank a z konsorcia Social Science Genetic Association ke stažení na https://www.thess gac.org/data. Pouze nový soubor dat GWAS vytvořený pro části fyzické aktivity je dostupný se souhlasem britské Biobanky.

Reference

1. Cheval, B. a kol. Vztah mezi poklesem kognitivních zdrojů a fyzickou aktivitou. Health Psychol. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. a kol. Vliv socioekonomických okolností raného a dospělého života na fyzickou nečinnost. Med. Sci. Sportovní cvičení. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Fyzická aktivita ve stárnutí: Změny vzorců a jejich vztah ke zdraví a funkci. J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13-22 (2001).

4. Levy, R. Kognitivní pokles související se stárnutím. Int. Psychogeriatr. 6, 63-68 (1994).

5. Sebastiani, P. a kol. Vzorce multidoménového kognitivního stárnutí u účastníků dlouhodobé rodinné studie. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. a kol. Shrnutí důkazů o ovlivnitelných rizikových faktorech poklesu kognitivních funkcí a demence: populační perspektiva. Alzheimerova demence. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL Zabraňuje fyzická aktivita poklesu kognitivních funkcí a demenci?: Systematický přehled a metaanalýza longitudinálních studií. BMC Public Health 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Fyzická aktivita a trajektorie v kognitivních funkcích: English Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. Community Health 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS a kol. Fyzická aktivita ve středním věku a demence v pozdějším věku: zjištění z potenciální kohorty mužů v Caerphilly, Jižní Wales a metaanalýza. J. Alzheimers Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. a kol. Fyzická aktivita a riziko kognitivního poklesu: Metaanalýza prospektivních studií. J. Intern. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Fyzická aktivita a zvýšená zdatnost pro zlepšení kognitivních funkcí u starších lidí bez známé kognitivní poruchy. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Účinky fitness na kognitivní funkce starších dospělých: metaanalytická studie. Psychol. Sci. 14, 125-130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Obousměrný vztah mezi fyzickou aktivitou a výkonnou funkcí u starších dospělých. Přední. Hučení. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. a kol. Fyzická aktivita, pokles kognitivních funkcí a riziko demence: 28-roční sledování kohortové studie Whitehall II. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. a kol. Vliv cvičení na kognitivní výkon u starších dospělých žijících v komunitě: Přehled intervenčních studií a doporučení pro praxi a výzkum veřejného zdraví. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com