Posouzení role a dopadu lékových interakcí a přeměny účelu u neurodegenerativních poruch, část 1

ABSTRAKTNÍ

Neurodegenerativní onemocnění (ND) jsou rozsáhlého původu a jsou charakterizována postupnou progresivní ztrátou neuronů v oblasti mozku.

Mozek je magický orgán, který nejen řídí naše myšlení, vědomí a činy, ale má také úžasnou paměť. Hlavní funkce mozku vycházejí z činnosti neuronů, které jsou základními jednotkami mozku. Každý neuron má mnoho synapsí a buněčných těl, které tvoří komplexní síť v mozku. Tyto neurony úzce souvisejí s pamětí, protože naše paměť je procesem ukládání, zpracování a získávání informací v neuronových sítích.

Neurony se dělí hlavně na tři části: buněčné tělo, dendrity a axon. Dendrity jsou větve neuronů, které přijímají signály od jiných neuronů, a axony jsou vodivé tyčinky neuronů, které přenášejí informace do jiných neuronů. Neurony v oblastech mozku se spojují do specializovaných nervových okruhů, které zpracovávají a ukládají různé typy informací.

V mozku aktivita neuronů produkuje elektrické signály, které lze měřit a zaznamenávat v takzvaném elektroencefalogramu (EEG). EEG může ukázat, jak neurony v různých oblastech generují koordinované signály ze svých odpovědí. Tyto signály souvisejí s různými nervovými aktivitami, včetně vnímání, myšlení a paměti.

V mozku mají různé oblasti různé funkce a vlastnosti. Například hipokampus je důležitou oblastí mozku spojenou s dlouhodobou pamětí. V hippocampu mohou neurony vytvářet nové nervové okruhy pro ukládání a získávání nových informací. Jiné oblasti, jako jsou čelní a okcipitální laloky, jsou spojeny s úkoly, jako je pracovní paměť a prostorová navigace.

Paměť je jednou z nejvíce fascinujících funkcí mozku. Síla paměti závisí na aktivitě neuronů v oblastech mozku. Činnost těchto neuronů může být z velké části zvýšena cvičením. Například učení se novým znalostem a dovednostem může podpořit tvorbu nových nervových obvodů v mozku, a tím zlepšit paměť a kognitivní schopnosti. Kromě toho cvičení, dostatek spánku a zdravá strava mohou také pomoci zlepšit paměť.

Stručně řečeno, mezi neurony v oblastech mozku a pamětí existuje neoddělitelný vztah. Neurony jsou základní jednotky v mozku a různé neurony tvoří různé nervové okruhy, aby dosáhly různých komplexních funkcí. Proto bychom měli o svůj mozek a cvičení pečovat a podporovat jeho funkci různými vhodnými metodami ke zlepšení paměti a kognitivních schopností. Pojďme společně energeticky používat mozek! Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

ND lze klasifikovat podle přítomných klinických příznaků (např. kognitivní pokles, hyperkinetická a hypokinetická porucha pohybů) nebo podle uloženého patologického proteinu (např. amyloid, tau, alfa-synuklein, TDP-43).

Alzheimerova choroba, které předcházela Parkinsonova choroba, je celosvětově nejrozšířenější formou ND. Více faktorů, jako je stárnutí, genetické mutace, environmentální faktory, střevní mikroflóra, hematoencefalická bariéra, mikrovaskulární komplikace atd. může zvýšit predispozici k NCH. Genetická mutace je hlavním přispěvatelem ke zvýšení náchylnosti k ND, koncept jedna nemoc-jeden gen je zastaralý a nyní se má za to, že na způsobení jedné konkrétní nemoci se podílí více genů.

Také zapojení mnoha patologických mechanismů, jako je oxidační stres, neurozánět, mitochondriální dysfunkce atd., přispívá ke složitosti a ztěžuje jejich léčbu tradičními mono-cílenými ligandy.

V tomto aspektu poskytuje přístup s polyfarmakologickými léky, který se zaměřuje na více patologických cest současně, nejlepší způsob léčby takových komplexních síťově propojených onemocnění CNS.

V tomto přehledu jsme poskytli přehled ND a jejich patologického původu spolu se stručným popisem různých genů spojených s mnoha onemocněními, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza (MS), amyotrofická laterální skleróza (ALS), Huntingtonova choroba a komplexní podrobnosti o Je poskytován polyfarmakologický přístup (MTDL a kombinace fixních dávek) spolu s jejich přednostmi oproti tradičnímu léku s jediným cílením. Tento přehled také poskytuje vhled do současných strategií opětovného použití spolu s jeho regulačními aspekty.

1. Úvod

Neurony jsou jedním z nejzvláštnějších typů buněk přítomných v lidském těle. Jejich fyziologická úloha, stejně jako jejich buněčná struktura sestávající z axonů a dendritů, je velmi jedinečná ve srovnání s jinými buňkami v lidském těle.

Jsou přítomny v celém těle, ale většina z nich se spojí a vytvoří komplexní síť milionů synapsí a buněčných těl v mozku. I když je lidský mozek jen malý a váží v rozmezí 1300–1400 g, spotřebovává ve srovnání s jinými orgánovými systémy hodně energie a kyslíku (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Náš mozek představuje téměř 20 % spotřeby energie v klidu (Gallagher et al., 1998). Většinu této energie vynakládají neurony na udržování funkce na synapsích, jako je uvolňování neurotransmiterů, recyklace vezikul, zpětné vychytávání neurotransmiterů a udržování a obnovování membránových potenciálů (Wattset al., 2018).

Navíc zdravé neurony neskladují glukózu ve formě glykogenu, a proto jsou pro potřeby glukózy zcela závislé na průtoku krve mozkem (Rai et al., 2018). Kvůli takto vysokým energetickým nárokům i mírná mitochondriální dysfunkce drasticky zvyšuje oxidační stres a činí je náchylnými k poškození.

Ačkoli je několik oblastí v mozku náchylnějších k neuronální degeneraci ve srovnání s jinými, důvod, který je za tím stále není jasný. Také kvůli nedostatku regenerační schopnosti je poškození trvalé.

Znečištění životního prostředí je jedním z hlavních rizikových faktorů při rozvoji NCH (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Vzhledem k současnému modernímu životnímu stylu a zvyšujícímu se znečištění životního prostředí budou případy NCH v krátké době přibývat. V současné době je Alzheimerova choroba (AD) nejčastější ND následovaná Parkinsonovou chorobou (PD).

I když se taková onemocnění vyskytují po mnoho desetiletí, jejich přesná farmakoterapie je stále nedostupná.

V důsledku toho se v současném scénáři nové inovace v oblasti polyfarmakologie jeví jako paprsek naděje v boji proti takové multimechanistické NCH. Vedle polyfarmakologie je nově vznikající oblastí v léčbě různých typů NCH také repurposing léků.

2. Typy ND

Obecně lze ND klasifikovat na základě pozorovaných klinických příznaků nebo přítomného patologického proteinu (Kovacs, 2017; Dugger a Dickson, 2017).

2.1. Klasifikace na základě klinických příznaků

Fokální oblast/oblasti, ve kterých dochází k poškození neuronů, určuje klinické symptomy spojené s onemocněním.

2.1.1. Kognitivní nemoci

Nemoci, které způsobují významný pokles kognitivních funkcí, jsou zařazeny do této skupiny. Příklad - AD a frontotemporální demence (FTD). Kognitivní pokles pozorovaný u AD je způsoben lézemi/neuronální smrtí v nespecifických neuroanatomických místech, jako je hippocampus, entorhinalní komplex a související kortikální oblasti, zatímco u FTD je neuronální degenerace primárně pozorována ve frontálních a temporálních lalocích.

Pokrok v neurozobrazovacích systémech a vývoj automatizovaných segmentačních technik vrhly světlo na globální a dílčí detaily hippocampu. Metaanalýza studií MRI ukazuje, že u pacientů s AD je v průměru pozorováno 23–24% snížení bilaterálního objemu hipokampu ve srovnání s normálními stárnoucími kontrolami (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

Studie provedená v roce 2015 naznačuje, že metrický systém kombinující objem hipokampu (HV) a atrofyrát hipokampu může poskytnout lepší pochopení progrese onemocnění od mírné kognitivní poruchy (MCI) k AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Porucha hypokinetického pohybu

Takové poruchy se vyznačují symptomy, jako jsou potíže s pohybem, bradykineze a rigidita. Nejklasičtějším příkladem je PD. Ztráta dopaminergních neuronů v Substantia Nigra vytváří nedostatek dopaminu v nigrostriatální dráze, což vede k pozorovaným hypokinetickým motorickým symptomům. Klinické příznaky spojené s PD lze pozorovat kdykoli, kdykoli neuronální degenerace u Substantia Nigra dosáhne 30–70 % její celkové populace (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Hyperkinetická pohybová porucha

Hyperkinetické poruchy jsou příkladem mimovolních pohybů, které se vyskytují spontánně nebo jsou superponovány na dobrovolné pohyby. Příklad – Huntingtonova choroba (HD). Toto je tradiční zjednodušující způsob klasifikace, v současném scénáři může ND zahrnovat všechny tři typy klinických příznaků.

2.2. Klasifikace podle přítomného patologického proteinu

Téměř všechny ND jsou charakterizovány abnormální agregací proteinů. Tyto nerozpustné proteinové agregáty se ukládají na různých anatomických místech a jsou považovány za jeden z mnoha důvodů vedoucích k neuronální smrti. Amyloid beta, Tau, TDP-43, alfa-synuklein a Huntingtin jsou hlavními patologickými proteiny.

2.2.1. Klasifikace na základě amyloidu

Neurodegenerativní stavy v této kategorii jsou primárně charakterizovány ukládáním amyloidního proteinu. Podle teorie amyloidní hypotézy je A hlavní patologickou proteinovou depozicí v senilních plakech přítomných u AD (Dugger a Dickson, 2017). A vzniká nesprávným štěpením transmembránového proteinu nazývaného "amyloidový prekurzorový protein" (APP).

APP má v lidském těle různé fyziologické funkce, z nichž některé zahrnují neuronální vývoj, homeostázu a intraneuronální transport lipidů, jako je cholesterol (Muller a Zheng, 2012). Zpracování APP probíhá 2 cestami (Kojro a Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Neamyloidogenní dráha.

V této dráze je amyloidní prekurzorový protein štěpen -sekretázou následovanou -sekretázou za vzniku peptidu3 (p3) a APP. Toto je ochranná dráha, protože uvolněné APPs-alfa mají neuroprotektivní a neurotrofní aktivitu. Tato dráha zabraňuje tvorbě amyloidu beta.

2.2.1.2. Amyloidogenní dráha. Zde je APP zpočátku štěpen -sekretázou následovanou -sekretázou, což vede k produkci fragmentů A42 a A40. A 40 je volně rozpustný, a proto odolává agregaci, zatímco fragment A 42 je vysoce nerozpustný a má tendenci agregovat do oligomerů. Takové oligomery, když se akumulují v synapsích, omezují neurotransmisi a následně způsobují neurodegeneraci.

Zpracování A (1–42) proteinu APP u AD lze připsat genetickým mutacím v APP, PSEN1, PSEN2 a APOE. Podrobnosti týkající se genetických mutací budou diskutovány dříve v recenzi.

2.2.2. Klasifikace založená na Tau

Tau je protein stabilizující mikrotubuly přítomný v axonech neuronů. Abnormální agregáty tau proteinu jsou indikovány u různých onemocnění, jako je AD, frontálně-temporální demence a PD (Pirscoveanu et al., 2017).

Dříve u AD byla agregace proteinu tau považována za sekundární k ukládání A. Nedávná literatura týkající se AD však ukazuje, že patologie Tau se více podobá neuronální degeneraci spojené s oblastmi, jako je hippocampus a entorinální kůra, ve srovnání s A plaky.

Stručně řečeno, lze dojít k závěru, že prastará perspektiva označující A jako jediný patologický protein u AD již neplatí a jak A, tak Tau jsou zodpovědné za komplexní patofyziologii AD (Musiek a Holtzman, 2015).

Uvnitř buňky má Tau důležité fyziologické funkce, jako je udržování struktury mikrotubulu a regulace axonálního transportu. Pro provádění takových funkcí je důležitá optimální tau fosforylace.

U různých ND je však pozorována hyperfosforylace tau. U AD se předpokládá, že depozice A exacerbuje fosforylaci tau a její následné patologické procesy. Taková hyperfosforylace oslabuje interakci mikrotubulů a tau a vede k intraneuronálním cytotoxickým proteinovým agregátům ve formě neurofibrilárních klubek (NFT).

2.2.3. Alfa-synuklein

-Synuklein je hlavní složkou Lewyho tělíska (Stefanis, 2012). ND zařazené do tohoto typu vykazují charakteristické ukládání proteinového agregátu ve formě Lewyho tělísek. -synuklein je považován za primární proteinovou patologii u PD, ale jeho role při tvorbě senilního plaku u AD je také dobře zdokumentována.

Mikroskopická analýza mozku spojená s PD a mnohočetnou systémovou atrofií (MSA) ukazuje inkluze Lewyho tělíska v neuronu a oligodendrocytech (Dickson, 2012). Taková Lewyho tělíska jsou neurotoxická a přispívají k neurodegeneraci spojené s PD prostřednictvím mnoha mechanismů, jako je oxidační stres a odpověď na rozložený protein (UPR).

Regulace glukózy, modulace kalmodulinu a regulace přenosu vezikul jsou některé z hlavních rolí, které -synuklein vykonává (Emamzadeh, 2016). Genetická mutace (duplikace, triplikace a bodová mutace) v genu SNCA vede ke vzniku patologicky chybně sbaleného -synukleinu a PD.

2.2.4. TDP-43

ALS je hlavní onemocnění spojené s patologickými neuronálními inkluzemi TDP-43 proteinu. TARDBP je gen kódující TDP-43. Předpokládá se, že za patologickou cytoplazmatickou akumulaci TDP-43 je zodpovědná amissense mutace v genu TARDBP.

Za normálních podmínek je TDP-43 lokalizován v jádře a váže se na ss-DNA, ss-RNA a proteiny a předpokládá se, že reguluje plasticitu neuronů (Prasad et al., 2019). Předpokládá se, že TDP-43 má také hlavní patologickou roli u frontotemporální lobární demence.

2.2.5. Trinukleotidové repetitivní sekvence (Huntingtin/Ataxin)

U takových onemocnění dochází k abnormální expanzi genu s atrinukleotidem. Nejběžnější trinukleotidovou expanzí je CAG. Abnormální expanze CAG je pozorována u HD, spinální, bulbární svalové ataxie a spino-cerebelární ataxie.

Toto opakování způsobuje transkripci aberantně dlouhých proteinů s polyglutaminovými trakty. Takové proteiny ztrácejí svou normální buněčnou funkci a místo toho tvoří cytotoxické proteinové agregáty, které nakonec vedou k neurodegeneraci (Paulson, 2018). Přehled klasifikačního systému je na obr. 1.

3. Multifaktoriální patologický původ

3.1. Stárnutí

Stárnutí je hlavním rizikovým faktorem spojeným s NCH. Má se za to, že souhra mezi stárnutím, genetickou predispozicí a faktory prostředí určuje typ neurodegenerace, ke které může dojít (Wyss--Coray, 2016). Nejběžnější formy sporadické ND, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba, mají pozdní nástup a obvykle se začnou projevovat příznaky kolem 65. roku věku.

Předpokládá se, že stárnutí přispívá k neurodegeneraci různými mechanismy, jako je genetická nestabilita, narušený mechanismus opravy DNA, chronický neurozánět nízkého stupně, zvýšený stres endoplazmatického retikula, mikrovaskulární rozpad, snížené antioxidační enzymy a snížená autofagie.

Genetická nestabilita (GI) označuje mutace, chybné párování bází a zlomy vláken pozorované v DNA. Takové události jsou normálně opraveny opravnými cestami DNA. U starších jedinců však může být toto poškození trvalé kvůli narušeným mechanismům opravy DNA. To vede ke kaskádě událostí vedoucích ke zvýšenému oxidačnímu stresu, mitochondriální dysfunkci a stárnutí buněk, což kumulativně vede k neurodegeneraci. (Hou et al., 2019). Studie pitvy starých mozků bez předchozích neurologických komplikací také ukazují přítomnost proteinových agregátů, jako je amyloid, Lewyho tělíska a TDP-43.

Tyto proteiny jsou však přítomny v koncentraci, která není patologická (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Takovéto špatně složené proteinové agregáty jsou odstraněny procesem zvaným autofagie. Autofagii lze definovat jako proces, ve kterém jsou špatně složené proteiny a další buněčné zbytky vystaveny lysozomální degradaci prostřednictvím tvorby autofagosomu.

Poškození mikroautofagie s věkem může vést k nahromadění takových chybně složených proteinů, které zase mohou podporovat chronický neurozánět nízkého stupně a následnou neurodegeneraci (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Takové poškození v procesech souvisejících s autofagií lze připsat hyperaktivaci dráhy mTOR a nestabilitě proteinu LAMP2A přítomného na lysozomální membráně. Také zvýšená agregovaná proteinová zátěž ve stárnoucím mozku vede k aktivaci rozložené proteinové odpovědi (UPR).

Za normálních homeostatických podmínek má UPR tendenci zvyšovat přežívání buněk aktivací procesu autofagie, snížením translace proteinu a upregulací chaperonů spojených s endoplazmatickým retikulem. Trvalá aktivace UPR u starších jedinců však může způsobit aktivaci proapoptotických událostí vedoucích k buněčné smrti a neurodegeneraci (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com