Furman-2021-Rozšíření frontálního dopaminového tónu E.pdf, část 1

Poděkování:

Tato práce byla podpořena finančními prostředky od National Institute of MentalHealth (R01 112775 až MH & AK) a Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Autoři děkují výzkumným subjektům, jejichž štědrá účast umožnila tuto studii dokončit.

Duševní zdraví odkazuje na duševní zdraví člověka, které je velmi důležité pro naše fyzické zdraví a kvalitu života. Paměť je záznam a ukládání minulých událostí, znalostí a zkušeností. Mnoho vědeckých studií potvrdilo silný vztah mezi duševním zdravím a pamětí.

Za prvé, duševní zdraví je jedním z důležitých faktorů pro udržení paměti. Když se naše duševní zdraví zlepší, náš mozek je silnější a pružnější. Protože náš mozek je vysoce složitý a záhadný orgán, potřebuje ke svému fungování velké množství energie a chemikálií. Proto, když je naše fyzické a duševní zdraví špatné, je negativně ovlivněn i náš mozek, což následně ovlivňuje naši paměť.

Za druhé, pozitivní přístup může podpořit rozvoj paměti. Když jsme sebevědomí, optimističtí a myslíme pozitivně, náš mozek je aktivnější a bystřejší. Naopak, když máme negativní postoj nebo negativní myšlenky, náš mozek bude negativně ovlivněn, což následně ovlivňuje naši paměť.

S duševním zdravím přitom souvisí i obnova paměti a prevence. Když v životě zažijeme nějaké potíže a neúspěchy, může to ovlivnit naše duševní zdraví. Stále však můžete obnovit své duševní zdraví různými způsoby, například vyhledáním pomoci se zdroji, aktivní účastí na společenských aktivitách, vhodným cvičením atd. Tyto aktivity mohou podpořit vývoj mozku a zlepšit úroveň paměti.

Nakonec je třeba poznamenat, že udržení dobrého duševního zdraví vyžaduje dlouhodobou vytrvalost a údržbu. Své fyzické a duševní zdraví si musíme udržovat spánkem, dietou, cvičením atd. Pouze na základě fyzického a duševního zdraví můžeme lépe rozvíjet svou paměť?

Stručně řečeno, duševní zdraví a paměť jdou ruku v ruce. Udržování pozitivního přístupu a rozvoj zdravého těla a mysli jsou důležité způsoby a prostředky ke zlepšení paměti. Měli bychom věnovat pozornost vlastnímu duševnímu zdraví a navrhovat a plánovat svůj životní styl, abychom dosáhli cílů zdravého života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Obsah pracovní paměti musí být udržován tváří v tvář rozptýlení, ale v případě potřeby aktualizován. Pro zvládnutí těchto konkurenčních požadavků na stabilitu a flexibilitu jsou udržované reprezentace v pracovní paměti doplněny odlišnými hradlovacími mechanismy, které selektivně přenášejí informace do a z paměťových úložišť. Operace takových dopaminově závislých hradlových systémů ve středním mozku a striatu a jejich doplňkové dopaminově závislé operace udržování paměti v kortexu mohou být proto disociovatelné.

Pokud je to pravda, selektivní zvýšení tonusu kortikálního dopaminu by mělo přednostně zvýšit údržbu před vtokovými mechanismy. Pro testování této hypotézy byl tolkapon, inhibitor katechol-O-methyltransferázy, který přednostně zvyšuje tonus kortikaldopaminu, podáván randomizovaným, dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným způsobem uvnitř subjektu 49 subjektům, které dokončily hierarchický úkol pracovní paměti, který měnil údržbu a vtokové požadavky.

Tolcapone zlepšil výkon ve stavu s vyššími požadavky na údržbu a sníženými nároky na hradlování, což se odrazilo ve snížení sklonu dob odezvy napříč distribucí.

Data fMRI v klidovém stavu prokázala, že míra, o kterou tolkapon zlepšil výkon u jednotlivých subjektů, koreloval se zvýšenou konektivitou mezi oblastí důležitou pro mapování stimulu a odezvy prvního řádu (levý dorzální premotorický kortex) a kortikálními oblastmi zapojených do vizuální pracovní paměti, včetně intraparietálního sulcus a vřetenovitý gyrus. Tyto výsledky společně poskytují důkaz, že zvýšení kortikálního dopaminového tonusu přednostně zlepšuje udržení pracovní paměti.

Úvod:

Schopnost selektivně aktualizovat udržovaný obsah pracovní paměti je pro funkci pracovní paměti kritická (D'Esposito & Postle, 2015). Memoranda musí být uzpůsobena ke změně, jak se vyvíjejí smyslové vstupy a cíle, ale musí být také odolná vůči rozptýlení; proto je zásadní rozhodnout, kdy tato memoranda aktualizovat a kdy je jednoduše udržovat.

Aby údržba lépe reagovala na takové vstupy a cíle, minulé výpočetní modelování argumentovalo přítomností vstupních a výstupních hradlových mechanismů (Frank, Loughry, & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Když je vstupní brána otevřená, lze aktualizovat obsah pracovní paměti; když je vstupní brána uzavřena, tento obsah je zachován a aktualizace jsou potlačeny.

Podobně otevření výstupní brány vybírá anitem (nebo položky) uchovávané v pracovní paměti, které mají být vysílány, aby ovlivnily chování. Proces údržby je sám o sobě aktivní a tento proces bude doplňovat vstup a výstup memorand.

Během posledního desetiletí se nahromadily nervové důkazy o existenci vstupních a výstupních bran (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne a kol., 2012; Frank & Badre, 2012). Současné poznatky naznačují, že hradlování je řízeno striatem prostřednictvím jeho spojení s frontálním kortexem. Zejména aktivita ve striatu se zvyšuje, když jsou informace hradovány do oblastí pracovní paměti v dorzolaterálním prefrontálním kortexu (PFC), a transkraniální magnetická stimulace PFC narušuje toto vkládání nových položek do pracovní paměti (D'Ardenne et al., 2012).

Podobně zvýšení požadavků na selekci z pracovní paměti, jak je instanciováno výstupním hradlováním, koreluje se zvýšením aktivity v ocasní části a také se zvýšením konektivity ocasní kosti s prefrontálním kortexem (Chathamet al., 2014). Tato zjištění doplňují výsledky naznačující, že udržování je primárně akortikálním procesem (D'Esposito & Postle, 2015).

Například práce u makaků (M. Wang, Vijayraghavan a Goldman-Rakic, 2004) a lidí (Lorenc, Lee, Chen & D'Esposito, 2015) prokázala, že kauzální zásahy do specifických laterálních oblastí PFC mohou snížit výkon. udržování pracovní paměti a novější práce prokázaly roli laterálního PFC při udržování reprezentací v zadních kortikálních oblastech, které kódují relevantní podněty (Rose et al., 2016).

Tyto různé nervové substráty sdílejí spojení s neuromodulátorem dopaminem. Výpočetní modely, které zahrnují hradlové mechanismy, signál představující působení dopaminu je zodpovědný za otevírání a zavírání hradel (Frank et al., 2001). Navíc, u lidí, fázová aktivita v dopaminergním středním mozku, odkud pravděpodobně pochází striatální dopaminergní signál, koreluje se vstupním hradlováním (D'Ardenne et al., 2012).

Pokud jde o udržování pracovní paměti, neurální důkazy o roli kortikální dopaminové signalizace pocházejí z experimentů na primátech, ve kterých byli agonisté a antagonisté dopaminu infuzí přímo do laterálního PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2 M. Wang a kol., Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004;

V závislosti na dávce takových infuzí by se výkonnost pracovní paměti mohla buď zlepšit, nebo klesnout, což podporuje dnes již klasický vliv dopaminu ve tvaru obráceného U na chování, takže chování je optimalizováno pro střední dopaminový tón (Cools & D'Esposito, 2011).

Na základě výše uvedených poznatků by konkrétní místo dopaminergních účinků mělo určit povahu jejich vlivu na funkci pracovní paměti. Zejména změny v tonu kortikáldopaminu by měly ovlivnit údržbu, ale neměly by rozdílně ovlivňovat vstupní a výstupní hradlování.

Pokud je nám známo, tato hypotéza nebyla testována. Abychom tuto myšlenku řešili přímo, využíváme jedinečné neuroanatomie a farmakologie enzymu thekatechol-O-methyltransferázy (COMT).

Metabolismus dopaminu je regulován diferencovaně ve frontálním kortexu a striatu: zatímco ukončení účinku dopaminu v testriatální synapsi je převážně zprostředkováno zpětným vychytáváním přes dopaminový transportér, působení synaptického dopaminu ve frontálním kortexu je ukončeno primárně degradací enzymem COMT (Chen et al. Gogos a kol., 1998).

Inhibitor COMT tolkapone pronikající do mozku by proto mohl přednostně zvýšit kortikální dopaminový tonus (Tunbridge, Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) a tím zlepšit udržení pracovní paměti, potenciálně zvýšením propojení frontálních oblastí se zadními kortikálními oblastmi důležitými pro reprezentaci udržovaných stimulů (Mueller , Krock, Shepard a Moore, 2020; Noudoost & Moore, 2011).

Předchozí studie tolkaponu u lidí prokázala mírné zlepšení pracovní paměti (Apud et al., 2007); avšak úloha pracovní paměti použitá v této studii, N-back, mate procesy kódování, údržby a vyhledávání na jednotlivé pokusy, a proto nemůže snadno rozlišit vstupní hradlování, výstupní hradlování a požadavky na údržbu.

Zde navrhujeme, aby se účinky tolkaponu vyjadřovaly primárně v údržbě, nikoli hradlování. K otestování naší hypotézy využíváme paradigma, které bylo dříve použito k posouzení hierarchického udržování pracovní paměti a hradlování (Chatham et al., 2014) prostřednictvím nezávislých manipulací s prací. zatížení paměti (především kladoucí nároky na procesy údržby) a kontext úlohy (hlavně ovlivňující hradlování).

V úkolu se od subjektů vyžaduje, aby udržovali jeden nebo dva podněty – písmeno, symbol nebo oba – v průběhu pokusu, na základě kontextového vodítka (čísla), které mohou být poskytnuty buď před, nebo za ostatními položkami.

Domníváme se, že tolcapone by měl vést k největšímu zlepšení chování, když je požadavek na udržení paměti větší. Navíc tvrdíme, že tento efekt by měl být nejvýraznější, když jsou požadavky na výstupní hradlování nízké, čímž se snižuje časová variabilita odezvy vyvolaná kontextově podmíněným výběrem z pracovní paměti.

Specificky tedy předpovídáme, že najdeme zlepšení chování, když jsou nároky na údržbu vysoké, ale jsou nízké. Podobně by podávání tolkaponu mělo mít omezené účinky na výkon jako funkci požadavků na hradlování, když jsou nároky na údržbu udržovány konstantní.

Metody: Bylo přijato 60 zdravých jedinců bez anamnézy lékařských, psychiatrických nebo neurologických kontraindikací, kteří byli nakonec způsobilí k účasti ve studii. Všechny subjekty poskytly písemný informovaný souhlas Helsinskou deklarací a Výborem pro ochranu lidských subjektů na Kalifornské univerzitě v San Franciscu a na Kalifornské univerzitě v Berkeley; byli za svou účast odměněni.

Subjekty nejprve podstoupily anamnézu a fyzikální vyšetření, stejně jako krevní testy na jaterní funkce a screening moči na zneužívání drog, aby se zajistilo, že neexistují žádné lékařské kontraindikace pro tolkaponuzu nebo skenování magnetickou rezonancí (MRI). Všichni jedinci byli praváci a měli normální nebo korigované na normální vidění. Před testovacími sezeními byly subjekty vyškoleny na úkol, aby se seznámily s postupy úkolů. Subjekty poté prošly dvěma oddělenými behaviorálními sezeními, z nichž každá sestávala ze 180 pokusů o úkolech, a také funkční MRI v klidovém stavu (fMRI), která byla součástí větší studie.

Pro tato sezení byli jedinci randomizováni dvojitě zaslepeným, vyváženým, placebem kontrolovaným způsobem, aby dostali buď jednu 200mg dávku tolkaponu nebo odpovídající placebo při první návštěvě a alternativní léčbu při druhé návštěvě. Dávka tolkaponu byla založena na našich dříve publikovaných zjištěních, že jedna 200mg dávka má měřitelné behaviorální účinky (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell a Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein a Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser, & Hsu, 2015).

Celkově bylo před závěrečnou analýzou behaviorálních dat vyloučeno 11 subjektů: čtyři proto, že se účastnili pouze jednoho dne behaviorálního testování, čtyři proto, že nedokončili všechny studijní postupy během každého testovacího dne, a tři proto, že jejich přesnost úkolu nepřekročila šanci. Zbývajících 49 subjektů přispělo ke všem údajům o chování. Věk se pohyboval od 18-33let (průměr 21,6 3,1 (sd)); 26 ze 49 byly ženy. Další čtyři subjekty byly odstraněny z datové sady v klidovém stavu kvůli nadměrnému pohybu (posun větší než 3 mm), takže 45 subjektů bylo ponecháno pro zobrazovací analýzy.

Úkol. Podrobnosti o úkolu byly publikovány jinde (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Stručně řečeno, každá zkouška úkolu se skládala ze tří samostatných vizuálních podnětů – čísla (1, 2 nebo 3), písmene (A nebo B) a symbolu (sněhová vločka nebo slunce) – které mohly být prezentovány postupně v libovolném pořadí (obrázek 1).

Každý z prvních dvou stimulů pro tuto studii byl prezentován po dobu {{0}},5 sekundy, oddělené intervalem mezi stimuly (ITI) 1,5 – 5,0 sekundy (získáno z rovnoměrného rozložení). Po druhé ITI zůstal poslední stimul na obrazovce, dokud si subjekt nevybral jednu ze dvou doprovodných možností odezvy (viz níže). Od subjektů se vyžadovalo, aby zachovali jak kontext na základě čísla, tak alespoň jeden z písmen a symbolů v průběhu studie.

Konkrétně čísla sloužila jako „kontext“, který předával informace o tom, který ze dvou dalších podnětů byl pro danou studii relevantní: pro číslo 1 si subjekty musely selektivně pamatovat symbol („selektivní“ kontext); u čísla 2 si subjekty musely selektivně pamatovat písmeno ("selektivní" kontext); a u čísla 3 si subjekty musely pamatovat jak symbol, tak písmeno ("globální" kontext).

Zkoušky, ve kterých bylo písmeno i symbol zapsáno do pracovní paměti, byly považovány za zkoušky s vysokou zátěží, zatímco zkoušky, ve kterých byl zachován pouze jeden ze dvou, byly považovány za zkoušky s nízkou zátěží (obrázek 1).

Doprovázející třetí vizuální podnět (ať už číslo, písmeno nebo symbol) byly dvě možnosti sestávající z písmene a asymbolu; od subjektů bylo požadováno, aby stiskli levé nebo pravé tlačítko, aby identifikovali volbu s příslušným memorandem/a. U globálních studií byly subjekty informovány, že tyto dvě možnosti mohou sdílet jedno z memorand, které vyžaduje, aby si subjekty pamatovaly obě položky, aby učinily správné rozhodnutí.

Požadavky na hradlování byly manipulovány změnou pořadí, ve kterém byly tři podněty prezentovány. Zkoušky, ve kterých bylo uvedeno číslo, nejprve kladly primární požadavky na vstupní hradlování: subjekty potřebovaly vybrat vhodný vizuální podnět/stimuly, které mají zadávat a udržovat po celou dobu zpoždění, ale požadavky na výstupní hradlování byly sníženy, protože všechna udržovaná memoranda byla z hlediska chování relevantní.

Naproti tomu studie, ve kterých byl počet prezentován jako poslední, kladly nejen nároky na vstupní hradlování, ale kladly také výrazně vyšší požadavky na výstupní hradlování: subjekty aktualizovaly a uchovávaly všechny vizuálně prezentované podněty v pracovní paměti, protože identita behaviorálně relevantních podnětů ještě nebyla zadali, ale pak museli vybrat pro výstup pouze příslušnou volbu z obsahu pracovní paměti.

U těchto studií, ve kterých bylo číslo uvedeno jako poslední, si všimněte, že požadavky na výstupní hradlování byly vyšší pro „selektivní“ kontexty ve srovnání s „globálním“ kontextem, protože pracovní paměť obsahovala položky, které nebyly z hlediska chování relevantní. Nakonec byly do behaviorálního úkolu pro úplnost zahrnuty pokusy, ve kterých byl kontext (tj. číslo) prezentován jako druhý ze tří vizuálních podnětů, aby bylo zajištěno, že subjekty se musí věnovat všem stimulačním pozicím stejně.

Protože však tyto pokusy silněji zaměňují požadavky na vstupní hradlování, výstupní hradlování a údržbu, nebyly dále analyzovány. V souhrnu byly analyzovány čtyři podmínky úkolu: nejprve kontext, selektivní (CF-S); kontext první, globální (CF-G); kontext poslední, selektivní(CL-S); a kontext poslední, globální (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com