Fucoxanthin inhibuje zánětlivou reakci způsobenou zářením

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Část Ⅱ: Fucoxanthin mění apelin{0}}/APJ dráhu v určitých orgánech ozářených myší

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet a kol.

DISKUSE

Těžiště současné studie byloFucoxanthin(FX), díky svým bioaktivním vlastnostem; zkoumali jsme jeho účinek proti změnám apelin{1}}/APJ vyvolaným expozicí RAD, které by mohly ovlivnit nebo být ovlivněnyzánětlivéreakce a změny redoxního stavu.

Údaje ze současné studie ukázaly, že expozice myší IR vedla k pozoruhodné indukci oxidativní zátěže v tkáních jater, ledvin, plic a sleziny, která se projevuje významnou up-regulací biomarkeru hypoxie, HIF{{1 }}a, zvýšení MDA (koncový produkt peroxidace lipidů) a snížení antioxidačních markerů (GSH-PX a GSH). Tyto údaje byly spojeny se značným zvýšením pro-zánětlivémolekul (MCP-1 a IL-6) ve vyšetřovaných orgánových tkáních, down-regulace ve slezině -7nAchR a narušení systémovéhozánětlivémediátory (TNF-, IL-1, CRP a IL-10). Tyto nálezy byly podpořeny histopatologickým vyšetřením, zatímco změny v architektuře tkání, které reagovaly na oxidační poškození azánětjsou zřejmé.

Tyto výsledky lze přičíst rozvoji oxidačního stresu, což je stav, který vzniká v důsledku hojné tvorby ROS nebo nesprávné funkce antioxidačního obranného systému. Yahyapour et al[1] uvedli, že zánět a oxidační poškození silně souvisí s expozicí IR. Chatterjee[9] odhalil, že progresivní chronickázáněta oxidační stres se podílejí na řadě patologických procesů a mohou vést k nebezpečným onemocněním.Záření- indukované poškození plic prostřednictvím post-zářeníhypoxie je kauzální faktor zprostředkovávající kontinuální tvorbu ROS, prudký nárůst migrace leukocytů, vaskulární permeabilitu, stimulaci tvorby kolagenu a upregulaci uvolňovánízánětlivécytokiny různými buňkami, jako jsou endoteliální buňky, alveolární makrofágy, pneumocyty a fibroblasty [29]. Údaje ze současné studie mohou naznačovat případ hypoxie. Zvýšení HIF-1 v orgánových tkáních ozářených myší by mohlo znamenat výskyt hypoxie pozářeníexpozice, která by se mohla podílet na rozvoji oxidačního stresu azánět. Studie Azaba et al [30] upřesnila, že vystavení y-záření způsobuje přehnanou tvorbu ROS a nasměruje ozařované buňky do stavu oxidačního stresu, který se podílí na různých procesech přirozeného i patologického původu. Tato nadprodukce ROS je doprovázena snížením buněčných antioxidačních aktivit a peroxidací lipidů, indexů oxidace proteinů azánětlivémarkery v játrech ozářených krys. Ve studii Moustafy a Thabeta [31] ozařování krys paprsky y (6 Gy) zvýšilo hladinu MDA a snížilo antioxidační enzymy |superoxiddismutázu (SOD) a katalázu (CAT)] a nakonec způsobilo poškození jaterní tkáně. . Také vystavení mozkové tkáně 5 Gy y-zářenízvýšená MDA, IL-1 a IL-6 spojená se zrušenou aktivitou antioxidačních enzymů (glutathion S-transferáza), která vedla k poškození mozku [32].

Je pozoruhodné, že -6 produkovaný v reakci na poškození jater a ledvin je signálem v případě poškození tkáně[33-35]. TheIL 6 produkovaný v reakci na poškození ledvin přímo způsobujezáněta poranění plicní tkáně35], což je v souladu s výsledky uvedenými v této studii. IL-6 však aktivuje splenocyty, aby produkovaly IL-10 prostřednictvím -7nAchR, který je nutný ke zmírnění poranění tkáně, jak uvádí studie Kinsey [35]. Ony-ozářenímikroprostředí by mohlo řídit trvalou aktivaci IL. 6 ve tkáních a systémové pro-zánětlivémediátorů (TNF- a IL-1), které jsou spíše škodlivé než prospěšné, což se projevuje snížením hladin -7nAchR a L{4}} ve slezině, jak bylo pozorováno v této studii. Na podporu tohoto názoru Linard a kol. [36] uvedl, že po celotělovém y-ozářeníkrys při 10 Gy, kaskádyzánětlivéodpovědi byly indukovány prostřednictvím zvýšených koncentrací IL-6 a IL.8 spojených se snížením hladiny IL-10. Navíc Galal et al [37] uvedli, že 7 Gy z y-zářenízvýšil biomarkery hepatotoxicity a snížil ROS-detoxikační enzymy v játrech a slezině spojené s down-regulací -7nAchR ve slezině. Down-regulace -7nAchR ve slezině ve skupině RAD může souviset na kumulativní pro-zánětlivéa zmenšenýproti-zánětlivéuvolňování cytokinů cestou NF-KB [38]. Dále Wang a kol. [39] odhalili, že expozice endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly y-zářenínarušuje buněčné spojení prostřednictvím aktivacezánětlivéSignální dráha NF-kB se projevuje zvýšením oxidačního a nitrosativního stresu a zvýšením cytokinů IL-6 a TNF- .

Naproti tomu podání několika dávek FX (Fucoxanthin) před y-zářeníexpozice v FX (Fucoxanthin)plus skupina RAD snížila poruchy v obranném systému oxidant/antioxidant a pro-/protizánětlivý prostředeky rovnováha, jak bylo pozorováno v této studii. Tento výsledek může být způsoben antioxidační kapacitou FX (Fucoxanthin). Rodrigues a kol.40| oznámil, že FX (Fucoxanthin), mořský karotenoid, má silnou schopnost pohlcovat volné radikály, což vysvětluje jeho antioxidační schopnosti. Tyto schopnosti lze přičíst jeho výrazné alenové vazbě a 5,{2}}monoepoxidu, které jsou kritické pro vychytávání volných radikálů a ochranu buněk před poškozením způsobeným H2O2 a UV-B [41]. FX (Fucoxanthin)prokázali zlepšení v modelu traumatického poranění mozku snížením obsahu MDA a obnovením aktivity GSH-PX [15]. Mohl by uplatňovat své cytoprotektivní účinky proti oxidativnímu poškození H2O2 v buňkách L02 (normální lidská jaterní buněčná linie) prostřednictvím fosfatidylinositolové 3-kinázy závislé indukce Nrf-2 (nukleární faktor erytroidního faktoru{{9 }}) signalizace, která se projevuje sníženým únikem LDH a intracelulárních ROS se zvýšeným intracelulárním GSH 42|. FX (Fucoxanthin)je zodpovědný za změny buněčného redoxního tónu azánětkteré byly pozorovány v játrech ozářených potkanů ​​při 8 Gy frakcionovaných (2 Gy × 4; 2 Gy každé 3 dny) paprsků Y prostřednictvím regulace hladin TNF-, produkce MDA a zachování koncentrace GSH |43]. Také FX (Fucoxanthin)obnovuje redukovaný antioxidační systém (GSH, GSH-PX, SOD a CAT) a inhibuje vysokou úroveň tvorbyzánětlivémolekuly IL-1 a TNF-, které jsou spojeny s obezitou [44]. Navíc Grasa-Lopezet al|45|ukázal, že FX (Fucoxanthin)má progresivní účinek prostřednictvím zvýšeníprotizánětlivécytokinu adiponektinu a snížení prozánětlivých cytokinů leptinu a CRP. Protizánětlivý účinek FX (Fucoxanthin)lze přičíst inhibici indukce NF-kB a potlačení fosforylace mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), což vede ke snížení hladiny pro-zánětlivémediátory zahrnující NO, prostaglandin E2, IL-1, TNF- a IL-6v buňkách myších makrofágů stimulovaných lipopolysacharidy[14].

Proteinová exprese apelin{0}}/APJ/NF-KB dráhy se zvýšila v tkáních jater, ledvin, plic a sleziny skupiny ozářených myší současně s rozvojem oxidačního stresu azánět, jak bylo pozorováno v současné studii. Nárůst pozorovaný u exprese apelinu-13, API a proteinu NF-K B lze připsat působení vysocezánětlivémediátory, jako je IL{0}} nebo rozvoj oxidačního stresu kvůli velkému množství MDA, které se tvoří v reakci na nadměrně generované ROS v orgánových tkáních v důsledkuzářenívystavení. Han a kol. [46] ukázal, žezánět-indukovaný vzestup exprese mRNA apelinu byl zprostředkován prostřednictvím IL-6 a interferonu-y stimulací aktivity promotoru apelinu, která byla zase zprostředkována prostřednictvím dráhy JAK/STAT. Helmi a kol. 47] popsali, že poškození srdce pozorované během chronické systémové hypoxie je způsobeno zvýšením relativní exprese mRNA apelinu, vysokými hladinami MDA a podstatným zvýšením tvorby ROS během hypoxie. Up-regulacezánětlivémediátory a aktivace NF-xB jsou klíčové události stojící za zánětlivým procesem. Xu a kol.[48] prokázali, že transkripční faktor NF-xB řídil vážné buněčné reakce na stres a zranění prostřednictvím aktivace cytokinů (jako jsou TNF- a IL-1) a volných kyslíkových radikálů. Vazba apelinu-13 na jeho receptor APJ může vyvolat expresi transkripčního faktoru NF-KB, který zesiluje projev chemotaktické prozánětlivé molekuly MCP-1 [49,50]a je spojen s s down-regulací exprese -7nAchR proteinu [38].

Theproti-zánětlivéefekt FX (Fucoxanthin)proti y-záření-indukovaná tkáňzánětlze interpretovat ve světle jeho schopnosti řídit osu apelin/APJ/NF-kB. Současná data poukázala na významné zlepšení signální dráhy apelin/APJ/NF-kB u myší, které dostaly FX (Fucoxanthin)a pak byli vystaveni y-záření. Dalo by se předpokládat, že řízení této signální dráhy lze přičíst úloze NF-KB jako regulátoru apelinové dráhy spojené mechanicky s inhibicí apelinu.zánětlivéup-regulace mediátoru a potlačení aktivace NF-kB v tkáních trpícíchzánět. Kim a kol.|14]a Choi a kol.51|předpokládali, že FX (Fucoxanthin)je prospěšný jako protizánětlivá terapie, protože má inhibiční vliv na aktivaci NF-kB a fosforylaci MAPK.

V této studii byla zjištěna nerovnováha mezi MMP-2, MMP-9 a TIMP-1 v játrech, ledvinách, plicích a slezině myší vystavených y-ozářeníve srovnání s kontrolními myšmi. To bylo doprovázeno významným zvýšením aktivity LDH ve všech orgánech, poruchou funkce jaterních enzymů (jak ukazují zvýšené aktivity AST a ALT) a funkce ledvin (jak ukazují zvýšené hladiny močoviny a kreatininu) a změnami v architektuře orgánů. tkáně, které byly pozorovány na mikrofotografiích tkání skupiny RAD. Vyvolání oxidačního stresu,záněta up-regulace signální dráhy apelin/APJ/NF-kB po y-ozářenímůže přispět k výše uvedeným důsledkům a následnému zhroucení funkcí orgánů u ozářených myší. Yahyapour a kol. [1uvedl, že situace oxidativní destrukce, chronickázáněta jeho následky, které vznikly po IR, mohou narušit funkce ozařovaných orgánů. Galis a Khatri52|spojili nerovnováhu mezi MMP a TIMP a podporu vaskulární remodelace s indukcí oxidačního stresu a rozvojemzánětlivéodpovědi. Také Nguyen a kol.|53| pozorovali indukci MMP-2 a MMP-9a snížení TIMP-1 v reakci na zvýšenou regulaci NF-B v PMA(phorbol 12-myristát {{7} acetát)-indukovaný lidský fibrosarkom. Navíc u pacientů s kolorektálním karcinomem rozvoj oxidačního stresu zvyšuje peroxidaci lipidů buněčné membrány, což vede k narušení permeability membrány ak úniku LDH a malátdehydrogenázy (MDH) do oběhu [54]. Odtok cytosolického enzymu LDH souvisí s buněčnou životaschopností, a proto je vhodným měřítkem destrukce membrány. Několik studií potvrdilo, že LDH je marker orgánového poškození a korelovalo jeho zvýšení v tkáních s oxidačním stresem azánětlivépodmínky 55-58]. Zvýšení LDH, které bylo zjištěno ve všech orgánech této studie, tedy zdůrazňuje poškození těchto orgánů po expozici y-záření.

Z údajů odhalených v této studii, FX (Fucoxanthin)administrace před r.zářeníexpozice snižuje oxidační stres a zároveň zabraňuje nerovnováze MMP-2, MMP-9/TIMP-1 a udržuje buněčnou integritu, jak je vnímáno sníženým únikem LDH z jater, ledvin, plic a slezina ozářených myší. Tato zjištění mohou být připsána antioxidantu aproti-zánětlivéakce FX (Fucoxanthin), což vedlo k regulaci signalizační osy apelin{0}}/API/NF-xB, jak bylo dříve interpretováno. FX (Fucoxanthin)podávání snížilo buněčné aktivity MMP-2 a MMP{1}} současně se zvýšením tkáňových inhibitorů MMP, jako je TIMP-1 v buňkách lidského fibrosarkomu indukovaného PMA prostřednictvím inhibice NF-kB, JNK a p38-MAPK[53]. Také předúprava FX (Fucoxanthin)vedlo ke snížení úniku LDH, snížení intracelulárního obsahu ROS a zvýšení intracelulárního GSH [42]. Inhibice LDH snížila jaterní nekrózu, apoptózu a výskyt pro-zánětlivémediátorů na myším modelu s akutním selháním jater [58], což by mohlo vysvětlit zlepšení, které bylo pozorováno v orgánu FX (Fucoxanthin)plus skupina RAD. Histopatologické vyšetření jater, ledvin, plic a sleziny v současném vyšetřování odhalilo, že FX (Fucoxanthin)má pozoruhodný radioprotektivní potenciál, jak vyplývá z jeho zmírnění škodlivých změn indukovaných IR na biochemickém profilu. Tyto údaje jsou v souladu s údaji Bharathriraja et al. [59], Zheng a kol. [60] a Wang et al [61], kteří předpokládali cytoprotektivní účinnost FX (Fucoxanthin)proti různým škodlivým faktorům v různých orgánech a tyto účinky připisuje svému antioxidantu aprotizánětlivévlastnosti. Je třeba poznamenat, že současná studie vrhá světlo na nový mechanismus, který by mohl přispět k cytoprotektivní účinnosti FX (Fucoxanthin)prostřednictvím koordinované regulace slezinného cholinergikaprotizánětlivénikotinový receptor (-7nAchR) a apelinová-13/APJ dráha v cílových orgánech.

Jak uvádí Mun et al.[62], existuje několik radioprotektorů, které byly zkoumány s různými mechanismy ochranných účinků, jako jsou: bergenin (Caesalpinia digyna), který aktivuje dráhy MAPK a ERK k modulacizářeníúčinek poškození; N-acetyl tryptofan glukopyranosid (Bacillus subtilis), který překonává poškození způsobené zářením tím, že obnovuje cytoprotektivní cytokiny a antioxidační enzymy; zymosan A (Saccharomyces cerevisiae), který chrání předzáření- indukované poškození DNA zvýšením hladiny cytokinů a psoralenu v (Psoralea cory li folia), který inhibuje radiací indukovanou signální dráhu PI3K-IKK-IcB, COX-2 a expresi pro-zánětlivécytokiny. Bylo prokázáno, že N-acetylcystein a resveratrol snižují poškození DNA indukcí přirozených antioxidantů (GSH, SOD a CAT); vitamín C v polyeglukosidu a kvercetin-3-O-rhamnosidu-7-O.glukosidu prokázal ochranu protizářeníprostřednictvím snížení peroxidace lipidů, jak uvádí Smith et al 63]. Oh, et al|64|oznámili, že přírodní produkty z řas, jako je ředitel,fukoxanthin, astaxanthin a extrakty z řas mají radioprotektivní účinky včetně pohlcování radikálů a antioxidačních vlastností. Nové poznatky současné studie však vrhají světlo na nový mechanismus FX (Fucoxanthin)jako radioprotektor proti y-záření- indukované poškození ve zkoumaných orgánech prostřednictvím společné regulace signální dráhy apelin/APJ/NF-kB a slezinné -7nAchR, primárního receptoru cholinergních látekprotizánětlivécestu, protože má antioxidační aprotizánětlivéúčinky, které vedly k modulaci markerů strukturálního poškození (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 a LDH) a funkce orgánů.

Souhrnně to naznačují výsledky současné studiezářeníexpozicí indukovaná aktivace apelin{1}}/APJ signalizace, která by mohla být připsána indukci oxidačního stresu (jak se v této studii projevilo zvýšením HIF{2}} a MDA a snížením GSH a GSH- PX) stejně takzánět(jak se projevuje zvýšením MCP-1, I-6 a NF-KB a poklesem IL-10 a -7nAchR). Dále zvýšení oxidačního stresu azánětlivémediátorů vedlo ke strukturálnímu poškození vyšetřovaných orgánů (jak se projevilo zvýšením MMP-2, MMP-9 a LDH a poklesem TIMP-1 potvrzeným histopatologickým vyšetřením). Na druhé straně se zdá, že zaznamenaná aktivace apelinové signalizace v ozářené skupině se účastní nárůstu pozorovaného u oxidačního stresu azánět. Mohli bychom navrhnout, že systémové podávání FX (Fucoxanthin)má značné příznivé účinky proti oxidačnímu poškození azánětlivépostavení. Regulace apelinu-13/API/NF. Signální osa kB může představovat základní kámen ochranných mechanismů FX (Fucoxanthin)protizářenínebezpečí, která vedou k poškození buněk a kolapsu funkcí orgánů. Jako doporučení. FX (Fucoxanthin)může být použit jako potenciální radioprotektor v případechzářenívystavení.

REFERENCE

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S a kolZáření-indukovaný záněta autoimunitní onemocnění. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI a kol. Portrét zzánětlivéreakce na ionizacizářeníléčba. J Inflamm(Londýn)2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Účinky ionizacezářenío biologických molekulách – mechanismech poškození a nových metodách detekce. Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Hodnocení mechanismů

radioprotekce a terapeutické přístupyzářeníprotiopatření.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ systém: nový potenciální terapeutický cíl pro onemocnění ledvin. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJ systém: klíčový terapeutický cíl pro onemocnění jater. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Apelin/APJ systém: nový terapeutický cíl pro oxidativní stres souvisejícízánětlivénemoci (recenze). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al. NOX4-reaktivní formy kyslíku odvozené od Apelinu-13-pohánějí proliferaci buněk hladkého svalstva cév prostřednictvím ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oxidační stres,zánět, and disease.In: Dziubla T, Butterfield DA(eds).O.oxidativní stres a biomateriály. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC a kol. Ochranný účinek aktivace alfa 7 nikotinového acetylcholinového receptoru na kritické onemocnění a jeho mechanismus.Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 vyvolávázánětlivéaktivace lidských tubulárních epiteliálních buněk: zapojení transkripčních faktorů, nukleárního faktoru-kappa B a aktivačního proteinu-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrixové metaloproteinázy a jejich inhibitory při vaskulární remodelaci a vaskulárním onemocnění Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K a kol. Modely a metody in vitro toxicity. In: Dhawan A, Kwon S(eds).In Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fucoxanthininhibujezánětlivéreakce potlačením aktivace NF-KB a MAPK