Flavonoidy v prevenci a léčbě stárnutí kůže
Jul 29, 2022
Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
Abstraktní:Stárnutí kůže je spojeno s akumulací senescentních buněk a souvisí s mnoha patologickými změnami, včetně snížené ochrany proti patogenům, zvýšené náchylnosti k podráždění, opožděného hojení ran a zvýšené náchylnosti k rakovině. Senescentní buňky vylučují specifický soubor prozánětlivých mediátorů, označovaných jako senescencí asociovaný sekreční fenotyp (SASP), který může způsobit hluboké změny ve struktuře a funkci tkáně. Léky, které selektivně eliminují senescentní buňky (senolytika) nebo neutralizují SASP (senostatika), tedy představují atraktivní terapeutickou strategii pro zhoršování kůže související s věkem. Existuje stále více důkazů, že sloučeniny rostlinného původu (flavonoidy) mohou zpomalit nebo dokonce zabránit zhoršování vzhledu a funkce pokožky související se stárnutím tím, že se zaměřují na buněčné dráhy klíčové pro regulaci buněčného stárnutí a SASP. Tento přehled shrnuje termostatický a senolytický potenciál flavonoidů v kontextu prevence stárnutí kůže.
klíčová slova:senescentní buňky; sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP); flavonoidy; analytika; senostatika
1. Úvod
Kromě toho, že stárnutí je ekonomickým a sociálním problémem, je to především lékařský problém. Existuje tedy rostoucí potřeba porozumět mechanismům, které jsou základem tohoto vysoce komplexního procesu [1], který nevyhnutelně vede k narušení tělesné homeostázy a funkce, zvýšenému riziku komplexních onemocnění a nakonec ke smrti.
Buněčné stárnutí přispívá k dysfunkci tkání a orgánů a nemocem souvisejícím s věkem prostřednictvím mechanismů, které narušují niky kmenových buněk, indukují aberantní buněčnou diferenciaci, narušují extracelulární matrix, stimulují zánět tkáně a indukují senesci v sousedních buňkách [2-4] .oteflavonoidSenescentní buňky vylučují specifický soubor prozánětlivých cytokinů, chemokinů, růstových faktorů, lipidů a proteáz, což je fenomén nazývaný senescencí asociovaný sekreční fenotyp (SASP)[5]. Předpokládá se, že akumulace senescentních buněk v tkáních přispívá k narušení jejich homeostázy a zvyšuje riziko mnoha onemocnění souvisejících s věkem [6]. SASP zase může vést k chronickému zánětu (např. lokálnímu nebo generalizovanému) a změnám ve struktuře a funkci tkání [7].puritans vitamín CEliminace senescentních buněk nebo neutralizace složek SASP proto může poskytnout příznivé účinky nejen pro postiženou tkáň, ale také pro celý organismus. Léky, které selektivně eliminují senescentní buňky (senolytika) nebo neutralizují SASP (senostatika), představují atraktivní terapeutickou strategii pro oddálení stárnutí a onemocnění souvisejících s věkem [8].
Stárnutí kůže je spojeno se zvyšujícím se počtem senescentních buněk a souvisí s mnoha patologickými změnami, včetně snížené ochrany proti patogenům, zvýšené náchylnosti k podráždění, opožděného hojení ran a zvýšené náchylnosti k rakovině [9]. Proto terapie, které snižují počet senescentních buněk nebo blokují SASP, mohou být účinnou léčbou zhoršování kůže související se stárnutím [10]. Senolytická a hemostatická aktivita několika léků (např. metforminu a rapamycinu) již byla prokázána v předběžných klinických studiích [11,12]. Údaje in vitro a in vivo však ukazují, že různé flavonoidy mají podobné vlastnosti; proto je lze považovat za terapeutickou možnost prevence a léčby stárnutí kůže.
2. Stárnutí a stárnutí kůže
Kůže se skládá z vnější epidermální vrstvy (epidermis), která tvoří bariéru vůči okolí, a vnitřní dermální vrstvy (dermis) spojené bazální membránou. Pokožka se skládá z vícevrstvého epitelu obsahujícího především keratinocyty, které proliferují z kmenových buněk v bazální vrstvě připojené k bazální membráně. Následně se oddělí, přestanou proliferovat a podstoupí terminální diferenciační program, který končí specializovanou formou programované buněčné smrti, známou jako kornifikace. Epidermis také obsahuje melanocyty, které díky obsahu pigmentu chrání před ultrafialovým (UV) zářením. Langerhansovy buňky jsou třetím typem buněk v epidermis, které patří k dendritickým buňkám prezentujícím antigen. Epidermální homeostáza závisí na správné funkci a interakci všech těchto buněčných složek [13]. Dermis se skládá z papilární vrstvy těsně pod epidermální bazální membránou a spodní retikulární vrstvy. Papilární vrstva obsahuje fibroblasty, malý počet tukových buněk (adipocyty), krevní cévy a fagocyty, zatímco retikulární vrstva obsahuje méně fibroblastů, ale silnější kolagenová vlákna v dermální matrici. Dermis se také skládá z nervových zakončení, cév, pericytů a buněk imunitního systému, včetně žírných buněk a makrofágů [14].
Cistanche může proti stárnutí
Stárnutí kůže lze definovat jako vnitřní nebo vnější. Vnitřní stárnutí kůže je chronologické a závisí na endogenních faktorech, jako je genetika a metabolický a hormonální stav. Vnější stárnutí kůže je způsobeno faktory životního prostředí. Vnitřní i vnější stárnutí kůže je způsobeno narušením genové exprese, poklesem recyklace defektních mitochondrií a akumulací buněčných vedlejších produktů, které vedou ke snížení buněčné bioenergie [15,16].
Během chronologického stárnutí se senescentní buňky hromadí v dermis a epidermis. Tato akumulace může být vyvolána a urychlena různými buněčnými perturbacemi, včetně poškození DNA a mitochondriální dysfunkce [17]. Několik vnějších faktorů, jako jsou látky poškozující DNA (např. rentgenové záření, UV záření a cigaretový kouř), může vyvolat stárnutí v epidermis a dermis. UV záření hraje ústřední roli při stárnutí kůže a rozvoji rakoviny kůže. UV záření se skládá ze tří hlavních složek na základě vlnové délky fotonů: UVA má nejdelší vlnové délky (315-400 nm), UVB je střední pásmo (290-320 nm) a UVC je nejkratší vlnové délky ({{ 5}} nm). Všechny typy UV mohou působit jako environmentální mutageny vedoucí k přímému a nepřímému (prostřednictvím zvýšené produkce oxidačních volných radikálů) poškození DNA a každý může vést k mutagenezi v kožních buňkách. UVA záření je nejrozšířenější složkou slunečního UV záření. Proniká hlouběji než UVB (které má hlavní účinek na epidermis) do kůže a vyvolává hluboké změny dermální pojivové tkáně [18,19]. In vitro studie také ukazují, že UVC má zhoršující se vliv na stabilitu genomu, přispívá ke stárnutí fibroblastů a keratinocytů [20,21].sistancheAvšak vzhledem k tomu, že většina tohoto záření je absorbována ozónovou vrstvou, je jeho klinický význam méně výrazný. Pro úplný obrázek je také důležité zmínit vliv infračerveného záření (IR) na stárnutí pokožky. Nedávné studie naznačují, že IR a teplo mohou vyvolat předčasné stárnutí kůže stimulací exprese matricových metaloproteináz (MP) a modulací syntézy elastinu a fibrilinu. Navíc v lidské kůži teplo stimuluje tvorbu nových cév, nábor zánětlivých buněk a způsobuje oxidační poškození DNA [22].
Senescentní buňky v kůži mohou být identifikovány zvýšenou expresí inhibitorů buněčného cyklu p21 a pl6 a proteinů zapojených do opravy DNA, zvýšenou aktivitou lysozomálního enzymu - galaktozidázy a ztrátou jaderného vysokomobilního skupinového boxu1 (HMGB1), sníženým laminem B1 exprese a remodelace chromatinu [16,18].
Senescence se také projevuje změnou sekrečního profilu buňky, jako je zvýšená sekrece interleukinu (IL)-1o, IL-1 , IL-6, IL-8, MMP-1 a -3, které degradují dermální matrix, a různé růstové a transkripční faktory[23]. Ozáření kůže hraje také ústřední roli v modulaci SASP. Zatímco většina UVC je blokována ozónovou vrstvou, UVA a UVB přispívají ke stárnutí kůže a zánětu aktivací SASP genů, jako jsou IL-1, IL-6 a MMP[24]. a UVB může downregulovat tumor growth factor (TGF)-, což vede ke snížené syntéze kolagenu typu I, což vede k dermálnímu ztenčování a tvorbě vrásek [25].
Tyto znaky stárnutí se týkají více typů buněk v kůži; avšak buňky, které se v tkáni zdržují déle, jsou postiženy závažněji ztrátou buněčných udržovacích a opravných mechanismů než ty, které jsou vysoce proliferativní a často nahrazované [26] Fenomén stárnutí postihuje všechny prvky kůže.
2.1.Keratinocyty
Jakmile jsou keratinocyty diferencovány, opouštějí bazální vrstvu epidermis. V tomto okamžiku se nemohou množit a projevovat některé změny v buněčném metabolismu a chromatinové přeuspořádání typické pro senescentní buňky. Současný konsenzus International Cell Senescence Association (ICSA) však uvádí, že terminální diferenciace buněk je nekvalifikuje jako senescentní buňky, protože proces diferenciace není výsledkem stresu nebo poškození [27]. Těmto buňkám chybí některé typické rysy senescentních buněk, jako je makromolekulární poškození, oxidace proteinů, zkrácení telomer a SASP.
Proces stárnutí keratinocytů je složitý a stále se zkoumá. Studie in vitro naznačují, že keratinocyty vyvinou senescentní fenotyp, zatímco postrádají terminální diferenciační markery [28]. Buněčná dostupnost nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) se zdá být kritickým faktorem při regulaci tohoto procesu. Vysoké hladiny NAM (nikotinamid), hlavního prekurzoru NAD, inhibují diferenciaci horních epidermálních vrstev a udržují proliferaci v bazální vrstvě. Zabránění přeměně NAM na NAD vede k předčasné diferenciaci lidských primárních keratinocytů a stárnutí [29].
Dalším rysem senescentních keratinocytů je akumulace jednořetězcových zlomů DNA vyvolaných redoxním stresem, které zůstávají neopravené v důsledku snížení aktivity poly-ADP-ribosyltran erázy (PARP1) a podporují zástavu buněčného cyklu [30]. Senescentní keratinocyty jsou také charakterizovány nižšími hladinami receptoru inzulínového růstového faktoru 1 (IGF-1R), což má za následek zhoršené reakce na poškození DNA[31]. Zdá se, že kolagen 17A1 (Col17a1) hraje zásadní roli při stárnutí epidermálních kmenových buněk in vivo. Jeho deplece stimuluje terminální diferenciaci stárnoucích keratinocytů, což má za následek tvorbu korneocytů [32].co je cistancheNavíc ztráta Col17al v epidermálních bazálních keratinocytech narušuje epidermální-dermální spojení [29].
Tyto změny keratinocytů mohou být urychleny jak UVA, tak UVB zářením; proto se zdá, že hlavním stimulem stárnutí keratinocytů je expozice UV záření [33] Protože proliferace keratinocytů je primárním mechanismem přispívajícím k obnově epidermis, akumulace neproliferujících senescentních epidermálních buněk a prodloužená expozice SASP souvisejícím se senescentními buňkami způsobují poruchy regeneraci epidermis starších jedinců a přispívají k rozvoji neoplazie a zhoršenému hojení ran [34].
2.2.Fibroblasty
Fibroblasty jsou nejhojnější buňky dermis a jejich dysfunkce sig; významně přispívá ke stárnutí pleti. Mezi hlavní rysy stárnutí fibroblastů patří akumulace zlomů dvouřetězcové DNA, oxidativní poškození DNA, chromozomální a epigenetické aberace, zkrácení nebo oxidace telomer a narušení opravných mechanismů DNA. Dalším rysem stárnutí fibroblastů je ztráta homeostázy buněčného proteomu, která se projevuje jako aberantní syntéza; post-translační modifikace; degradace proteinů; a změny v syntéze a sekreci lipidů, nukleových kyselin a dalších metabolitů. Při stárnutí lidské kůže se senescentní fibroblasty hromadí hlavně v dermis. Ve srovnání s nesenescentními buňkami se senescentní fibroblasty vyznačují sníženou extracelulární matrix a zvýšenou produkcí MMP. Je zajímavé, že senescentní kožní fibroblasty mohou přenášet extracelulární vezikuly (EV) obsahující bioaktivní mikroRNA a složky SASP do buněk v prostorové blízkosti (např. keratinocyty), aby rozšířily své senescentní rysy [35]. Na rozdíl od keratinocytů je UVA záření díky své hlubší penetraci hlavním stimulem vyvolávajícím stárnutí fibroblastů in vivo [18,19], zatímco bylo prokázáno, že všechny typy UV záření a rentgenového záření stimulují stárnutí fibroblastů in vitro [36,37 ]
2.3.Melanocyty
I když melanocyty tvoří 5-10 procent buněk v bazální vrstvě epidermis, významně ovlivňují stárnutí kůže. Melanocyty obsahují specializované organely lysozomové linie zvané melanosomy určené k syntéze a ukládání melaninu, fotoprotektivního pigmentu, který chrání pokožku před UVB, UVA a viditelným modrým světlem. Melanozomy obsahující melanin mohou být přeneseny z melanocytů do okolních keratinocytů, které společně tvoří melanoepidermální jednotku. Melanin působí jako redoxní činidlo pohlcující UV záření a tímto způsobem přímo zabraňuje poškození DNA epidermálních buněk. Melanin však přispívá k ochraně DNA také nepřímo vychytáváním reaktivních forem kyslíku (ROS) vznikajících během oxidačního stresu v kůži indukujícího UV záření [38]. Stárnutí je spojeno s několika změnami v pigmentovém systému kůže, které lze urychlit vystavením UV záření, což vede ke strukturálním změnám melanocytů a jejich hyperaktivitě. Ektopická up-regulace melanocytů přispívá k tvorbě senilních lentiginů/lentigů a dalších hyperpigmentačních poruch souvisejících s věkem a může vést k rozvoji melanomu – nejsmrtelnějšího ze všech typů rakoviny kůže – jehož incidence roste s věkem [39]. .Čistota proti stárnutíNavíc se ukázalo, že médium ze senescentních melanocytů způsobilo snížení proliferace fibroblastů, když se přidalo do fibroblastové buněčné kultury, což naznačuje, že složky SASP vylučované těmito melanocyty zprostředkovávají nepříznivé parakrinní účinky [40] Kromě toho keratinocyty v přítomnosti senescentních melanocytů mají zvýšila expresi markerů stárnutí a snížila proliferaci. Je zajímavé, že odstranění starých melanocytů senolytickým lékem ABT737 způsobilo inhibici stárnutí a ztluštění epidermis. Podobné výsledky byly získány s antioxidantem MitoQ zaměřeným na mitochondrie, což ukazuje na kritickou roli oxidačního stresu při stárnutí kůže. Senescentní melanocyty také přispívají k epidermální atrofii související s věkem, indukují poškození telomer a stárnutí v okolních keratinocytech a fibroblastech [4]. 2.4.Langerhansovy buňky
Stárnutí zavádí několik změn v imunitním systému kůže, včetně sníženého počtu Langerhansových buněk, snížení antigen-specifické imunity a zvýšené regulační populace (např. regulačních T buněk). Tyto změny mají za následek sníženou imunitu u starších osob, což vede ke zvýšené náchylnosti k rakovině a infekcím. Langerhansovy buňky od starších dárců mají navíc sníženou kapacitu migrovat do lymfatických uzlin[42] a exprimovat méně lidského b-defensinu-3, antimikrobiálního peptidu[43].
3. Vliv senescentních buněk a SASP na funkci kůže
Prodloužená přítomnost senescentních buněk ve tkáních a jejich sekretom přispívají k úbytku tkáně souvisejícímu se stárnutím a kancerogenezi. Senescence a SASP však tvoří ochranný mechanismus zabraňující transformaci poškozených buněk na nádorové buňky a hrají zásadní fyziologickou roli při hojení ran.
3.1. Buněčné stárnutí a hojení ran
Senescentní buňky hrají komplexní roli při normálním hojení ran a u chronických ran. Výzkum provedený Demaria et al. prokázali, že senescentní buňky se hromadí během hojení ran a vylučují destičkový růstový faktor AA (PDGF-AA), aby indukovaly diferenciaci a zrání myofibroblastů potřebné pro uzavření rány [44]. Eliminace senescentních buněk snižuje počet myofibroblastů, zpomaluje hojení ran a zvyšuje fibrózu [45]. Naproti tomu senescentní buňky ve starší kůži zabraňují uzavření rány, což má za následek chronické rány. V kůži vystavené záření navíc akumulace senescentních buněk podporuje tvorbu radiačních vředů a jejich eliminace (např. léčbou dasatinibem a kvercetinem) urychluje proces hojení[46].
Tento jev lze částečně vysvětlit existencí dvou typů senescentních buněk." Krátkodobé" buňky působí jako pozitivní regulátory hojení ran, protože podporují tvorbu granulační tkáně, remodelaci tkáně a zabraňují hyperproliferaci potenciálně premaligních resp. maligní buňky. Naopak „dlouhověké“ neboli chronické senescentní buňky tkáně významně oddalují proces hojení tím, že vytvářejí tkáňové prostředí s chronickým zánětem, které podporuje degradaci kolagenu [26,48]. 3.2. Stárnutí kůže a kancerogeneze
Senescence buněk zabraňuje nekontrolované proliferaci buněk a inhibuje tvorbu nádorů. Produkce SASP je klíčová pro nábor imunitních buněk s protinádorovou aktivitou. Senescentní buňky a SASP však mohou také přispět k rozvoji rakoviny [49]. Chronická expozice SASP může vytvořit nádorově příznivé tkáňové mikroprostředí, které podporuje maligní fenotypy in vitro a in vivo [34]. Například, zatímco několik složek SASP produkovaných fibroblasty je nezbytných pro remodelaci a opravu kůže, některé (např. IL-6, IL-8 a určité mikroRNA) mohou přispívat k migraci a růstu rakovinných buněk. , invaze, angiogeneze a případně metastázy[50-52]. Je zajímavé, že nesenescentní fibroblasty spojené s rakovinou mají sekreční vzor podobný SASP, což naznačuje, že cílení SASP může zvýšit účinnost terapie rakoviny [53].
4. Terapeutické strategie zaměřené na stárnutí pleti
Kvůli škodlivým účinkům senescentních buněk a komponent SASP na mnoho problémů se v současnosti zkoumají strategie zaměřené na selektivní indukci smrti senescentních buněk nebo inhibici SASP bez ovlivnění selektivní indukce smrti okolních buněk [54]. Odstranění senescentních buněk ze stárnoucích tkání je považováno za slibnou anti-aging terapii. Za určitých okolností však mohou i takové kožní buňky sehrát pozitivní roli[55]. Modifikace SASP a zachování prospěšných vlastností stárnutí buněk se proto jeví jako racionálnější terapeutický přístup než odstranění senescentních buněk.
Produkci SASP řídí komplexní signální dráhy. Nukleární faktor k-light-chain enhancer aktivovaných B buněk (NF-kB) je rozhodujícím transkripčním faktorem pro indukci SASP. Nicméně reakce na poškození DNA (DDR), p38 mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK), CCAAT/enhancer-binding protein b (C/EBPb), mechanistický cíl rapamycinu (mTOR), fosfoinositid-3-kináza (PI3K ), Janusova kináza/převodník signálu a aktivátor transkripce (JAK/STAT), proteinkináza LD1 a několik dalších faktorů se také účastní regulace produkce SASP senescentními buňkami[56].
Různé léky specificky blokují signály spojené se senescentní buněčnou sekrecí. Například glukokortikosteroidy mohou snižovat sekreci SASP a zánět indukovaný senescentními buňkami a SASP díky jejich schopnosti snižovat transkripční aktivitu NF-kB [2]. Nicméně několik nežádoucích vedlejších účinků léčby glukokortikoidy (např. ztenčení kůže a zhoršené hojení ran) omezuje jejich použití jako kožních senolytik [57]. Dalšími schválenými regulátory SASP jsou antidiabetikum metformin (1,1-dimethylbiguanid) a antibiotikum a imunosupresivum rapamycin, které obě interferují s drahami NF-KB a mTOR a zpomalují proces stárnutí[23]. Existuje stále více důkazů, že flavonoidy mohou zabránit stárnutí pokožky tím, že se zaměří na buněčné dráhy klíčové pro regulaci buněčného stárnutí a produkci SASP.
5. Flavonoidy jako senostatická a senolytická strategie
Flavonoidy jsou přírodní látky s proměnlivou fenolickou strukturou obsahující 15 atomů uhlíku. Skládají se ze dvou benzenových kruhů spojených krátkým tříuhlíkovým řetězcem. Jeden z uhlíků v tomto řetězci je připojený uhlík v jednom z benzenových kruhů, buď přes kyslíkový můstek, nebo přímo za vzniku třetího středního kruhu [58], obrázek 1. K dnešnímu dni bylo identifikováno přes 8000 různých flavonoidů [59].
Flavonoidy se dělí na různé podtypy: flavony, flavonoly, isoflavony, flavanony, anthoxantiny, antokyany a chalkony. Jsou přítomny v ovoci, zelenině, obilí, květinách, čaji a víně a jsou známé pro své příznivé účinky na zdraví. Flavonoidy jsou nepostradatelnou složkou různých farmaceutických, lékařských a kosmetických aplikací díky svým antioxidačním, protizánětlivým, antimutagenním a antikarcinogenním vlastnostem spojeným s jejich schopností modulovat kritické funkce enzymů. Všechny tyto vlastnosti dělají z flavonoidů vynikající kandidáty na terapie proti stárnutí.
Zvýšená vazba NF-kB na jadernou DNA je jedním z charakteristických znaků stárnutí a je pozorována v několika tkáních. NF-kB je kritickým transkripčním faktorem zapojeným do produkce SASP a patogeneze mnoha poruch souvisejících s věkem, včetně zánětlivých a metabolických onemocnění[60]. Několik flavonoidů může narušit aktivaci NF-kB a souvisejících drah, včetně signální dráhy kinázy 1 spojené s IL-1 receptorem (IRAK1)/IkBo a IkBL, který blokuje SASP in vitro [61]. Strukturální analýzy pomocí syntetických flavonů odhalily, že hydroxylové substituce na C-2,3,4,5' a 7 jsou zásadní pro inhibici produkce SASP [62]. Kromě toho mají flavonoidy ochranný účinek na zvířecích modelech poruch souvisejících s věkem tím, že zabraňují zvýšené produkci IL-1 a faktoru nekrózy nádorů (TNF)- [63].
V tomto přehledu jsme se zaměřili na vybrané zástupce flavonů, flavonolů, isoflavonů a flavanonů, jejichž protizánětlivý potenciál v kontextu stárnutí kožních buněk byl prokázán in vitro nebo in vivo (obrázek 1). Je však třeba zmínit, že několik dalších sloučenin ze skupiny flavonoidů (např. kurkumin) je testováno na své senolytické a hemostatické vlastnosti v souvislosti s kožními poruchami [64].
5.1. Flavony
Flavony se vyskytují v široké škále ovoce, zeleniny a obilných zrn ve formě glykosidů. Stejně jako u jiných flavonoidních glykosidů v potravinách musí být flavony hydrolyzovány na aglykony, aby byly absorbovány. Poté jsou metabolizovány na glukuronidované nebo sulfatované formy předtím, než se dostanou do systémové cirkulace. Hlavními flavony ve stravě jsou apigenin a luteolin; za zmínku však stojí i některé další sloučeniny (např. baicalin a wogonin)[65].
5.1.1. Apigenin
Apigenin, flavon přítomný ve vybraném ovoci, zelenině a bylinkách, může indukovat apoptózu a inhibovat proliferaci a angiogenezi v několika rakovinných buněčných liniích [66]. Protirakovinné aktivity apigeninu vyplývají z jeho schopnosti interagovat s dráhami PI3K/proteinkináza B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK a Wnt/-catenin [67. Interference se signalizací mTOR je dominantním mechanismem, kterým apigenin inhibuje rozvoj a progresi rakoviny kůže [68]. Navíc má apigenin antioxidační a protizánětlivé vlastnosti a může obnovit správnou funkci kůže (např. opravu DNA a životaschopnost lidských keratinocytů a dermálních fibroblastů) po poškození způsobeném vystavením UVA a UVB záření [69-71] . Molekulární mechanismy, které jsou základem těchto jevů, zahrnují schopnost apigeninu inhibovat expresi cyklooxygenázy-2 (COX{10}}) a dráhu NF-kB, která řídí zánět způsobený UVA a UVB zářením [66] . Interakce mezi apigeninem a NF-KB dráhou se také zdá být klíčovým mechanismem pro snížení sekrece několika faktorů SASP (např. IL-6 a IL-8) v lidských fibroblastech indukovaných stárnutím bleomycin [62]. Kromě toho lokální podávání apigeninu myším vystaveným UVB záření snížilo kožní zánět indukcí exprese trombospondinu 1 (TSP-1) a potlačením hladin IL-6 a IL-12 a zánětlivých infiltrátů [72] .
Stárnutí je spojeno se zvýšenými hladinami interferonem-y-inducible protein 10 (IP10), které mohou vyvolat abnormální imunitní reakce u starších osob [73]. Je zajímavé, že apigenin inhibuje produkci IP10, složky SASP vylučované senescentními fibroblasty. IP10 a další chemokiny (CXCL9 a CXCL11) podporují reakci na poškození buněk Apigenin chrání pokožku před UVA a UVB zářením indukovanou destrukcí kolagenové matrice, která způsobuje ztrátu elasticity a suchost pokožky, snížením aktivity MMP{{10 }}. Indukuje také syntézu kolagenu typu a III de novo v dermálních fibroblastech in vitro a zvyšuje tloušťku kůže a ukládání kolagenu v dermis in vivo u myší [74,75]. Tyto účinky apigeninu proti stárnutí byly potvrzeny v klinických studiích; jeho topická aplikace zlepšuje markery stárnutí kůže, jako je pevnost, elasticita a jemné vrásky, a udržuje hydrataci [70,76].
5.1.2.Baicalin
Baicalin je flavon izolovaný z kořenů Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin v Číně), který hraje roli v ochraně kůže před fotopoškozením vyvolaným UVB [7]Tato funkce souvisí s jeho protizánětlivými a antioxidačními vlastnostmi prostřednictvím modulace NF-KB. , COX-1 a aktivita indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS) [78]. Inhibicí tvorby fibroblastů ROSin indukované UV zářením baicalin brání aktivaci transkripčních faktorů (např. aktivátorový protein 1, AP-1) odpovědných za transkripci genů kódujících MMP a následnou degradaci kolagenu. Analytické vlastnosti baicalinu nejsou omezeny na jeho účinky na SASP. Tento flavon může také snížit procento buněk pozitivních na galaktozidázu a expresi p16, p21 a p53 v kulturách fibroblastů ošetřených UVB [79]. Navíc ošetření kožních fibroblastů baicalinem snižuje počet zlomů dvouřetězcových DNA indukovaných UVB[79]. Antimutagenní vlastnosti baicalinu byly prokázány také u keratinocytů, kde tento flavon bránil tvorbě oxidačních aduktů indukovaných UVC [21]. Je však třeba zdůraznit, že baicalin neovlivňuje buňky, které nebyly vystaveny UV záření.
5.1.3.Luteolin
Flavonový luteolin je glykosid, který se nachází v květinách, bylinkách, zelenině a koření. Po konzumaci se metabolizuje na aktivní aglykon, který má díky unikátní chemické struktuře luteolinu antioxidační vlastnosti. Dvojná vazba C2-C3 poskytuje vodík/elektron a stabilizuje radikálové druhy a oxoskupinu na C4, která váže ionty přechodných kovů (např. železo a měď), aby se zabránilo oxidačnímu poškození. Snížením produkce ROS luteolin moduluje několik buněčných drah, včetně MAPK a NF-KB, a několik downstream genů (např. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) s protizánětlivým účinkem [80]. Tyto vlastnosti jsou zvláště důležité v souvislosti s fotostárnutím pokožky. Luteolin snižuje produkci ROS indukovanou UV zářením a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů (např. IL-6 a IL-20) z keratinocytů a MMP1 z fibroblastů [81,82]. Snížením produkce ROS zabraňuje luteolin zvýšené degradaci kyseliny hyaluronové, která je spolu s kolagenem hlavní nevláknitou složkou extracelulární matrix dermis a epidermis[83]. Kromě toho může luteolin samotný nebo v kombinaci s apigeninem přímo inhibovat UVB-indukovanou produkci MMP-1 ve fibroblastech inhibicí Calt influxu, který zabraňuje fosforylaci Ca2 plus /kalmodulin-dependentních MAPK a vazbě AP{{23} } transkripční faktor na promotor genu MMP-1 [84,85].
5.1.4. Wogonin
Wogonin je flavon extrahovaný ze Scutellaria baicalensis s prokázanou účinností jako regulátor SASP u rakoviny [86]. Inaktivací signálních drah MAPK/AP-1 a NF-kB/IKBo wogonin snižuje expresi COX-2 a iNOS v kožních fibroblastech a MMP-1 a IL-6 v UVB -indukované keratinocyty [87,8]. Léčba wogoninem navíc účinně obnovuje hladiny prokolagenu typu I a zvyšuje expresi cytoprotektivních antioxidantů (např. hemoxygenáza-1 [HO-1] a NAD(P)H dehydrogenáza[chinon] 1 [NQ- O1]) v keratinocytech aktivací nádorového růstového faktoru (TGF-)/Smad dráhy [88]. Wogonin také snižuje hladiny prostaglandinu E2 (PGE2), TNF-a, intercelulární adhezní molekuly-1 (ICAM1) a IL-1 v dermis u zvířecího modelu zánětu kůže při místní aplikaci [87,89,90 ]. 5.2. Flavonoly
Flavonoly jsou nejvíce všudypřítomné flavonoidy v potravinách, včetně ovoce, zeleniny, červeného vína a čaje, a jsou zastoupeny quercetinem, kaempferolem a fisetinem. Stejně jako ostatní flavonoidy se flavonoly hromadí v rostlinné tkáni v glykosylovaných formách spojených s mono-, di- a trisacharidy. Díky svým antioxidačním, protizánětlivým, protirakovinným a vazodilatačním vlastnostem mají flavonoly mnoho výhod pro lidské zdraví, včetně jejich účinků na stárnutí [91]. 5.2.1.Kvercetin
Quercetin je přítomen v červeném víně, ovoci a zelenině. Může interagovat s proteinkinázou C（PKC） δ a Janus kinázou 2（JAK2） a blokovat UV-indukovanou expresi COX-2 a MMP-1 a degradaci kolagenu v lidské kůži a kožních fibroblastech [92] .JAK2 ki-nase je upstream regulátor STAT3. Dráha STAT3 se podílí na stimulaci zánětlivých reakcí. PKCS je zase regulátorem signálních drah MAPK a Akt a moduluje expresi kolagenových genů v kožních buňkách [93]. Podobná zjištění přinesla studie s kvercetinem povrchově funkcionalizovanými nanočásticemi FegOa (MNPQ) Aktivita 5' AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK) stimulovaná MNPQ v kožních fibroblastech je doprovázena snížením počtu stresem indukovaných senescentních buněk a supresí senescencí související se sekrecí zánětlivých mediátorů IL-8 a interferonu- [94]V keratinocytech kvercetin snižuje UV-indukovanou aktivaci NF-kB, což vede k potlačení exprese IL-1 , IL{ {24}}, IL-8 a TNF-a. Neovlivnil aktivaci ERK, JNK nebo p38 zprostředkovanou UV zářením. Navíc indukce cílových genů AP-1 (např. MMP-1 a MMP-3) není potlačena quercetinem [95]. Kromě toho, že je kvercetin hemostatický, má také senolytické vlastnosti. Kombinace lapatinibu a kvercetinu účinně eliminuje senescentní fibroblasty in vitro a snižuje stárnutí primárních myších embryonálních fibroblastů (MEF) in vivo u chronologicky starých nebo radiaci exponovaných myší a také u modelů progeroidních myší [8].
5.2.2. Kamferol
Flavonol kaempferol se nachází v mnoha jedlých rostlinách nebo rostlinách tradiční medicíny a má antioxidační a protizánětlivé vlastnosti tím, že inhibuje dráhy iNOS, COX-2 a NF-KB[96]. Podávání kempferolu starým (24-týdenním) potkanům snižuje akumulaci konečných produktů pokročilé glykace (AGE) v různých orgánech a snižuje expresi AGE receptoru (RAGE) a AGE-indukovaných reaktivních druhů (RS)
Protože RS jsou silné aktivátory NF-KB, jak fibroblasty ošetřené kempferolem, tak zvířata mají nižší expresi MMP-9, adhezivních molekul (např. ICAM-1) a několika prozánětlivých genů. U senescentních fibroblastů indukovaných bleomycinem a starých potkanů tedy kempferol inhibuje indukci podskupiny SASP mRNA a aktivaci NF-KB dráhy [62].
5.2.3.Fisetin
Fisetin je flavonol s chemickou strukturou podobnou kvercetinu. Je přítomen v mnoha ovoci a zelenině (např. jablka, tomel, hroznové víno, cibule a okurky) v relativně nízkých koncentracích a ve vysokých koncentracích v jahodách. Fisetin prokázal silné senolytické a hemostatické vlastnosti in vitro a in vivo. Podávání fisetinu progeroidním a starým myším divokého typu snižuje markery stárnutí (tj. pl6 a p21), upravuje složení SASP ve více tkáních a obnovuje tkáňovou homeostázu inhibicí drah PI3K/AKT/mTOR a NF-KB a antioxidační aktivity [9].
V souvislosti se stárnutím kůže může fisetin inhibovat TNF- -indukovaný zánět a oxidační poškození vyvolané peroxidem vodíku v lidských keratinocytech [9]. Může také snížit poškození vyvolané UVB inhibicí tvorby ROS a signální dráhy MAPK/AP{4}}/MP a snížením degradace kolagenu a zánětlivé reakce ve fibroblastech lidské kůže [99]. Při místní aplikaci na myši bez srsti fisetin inhibuje iNOS, MMP-1, MMP-2 a COX-2 a zvyšuje kožní expresi filaggrinu a aquaporinů, čímž chrání zvířata před fotozánětmi a vysušování pokožky [10]. V současné době probíhají klinické studie, které mají zhodnotit přínosy léčby fisetinem na několik aspektů stárnutí[101].
5.3.Izoflavony
Isoflavony jsou neaktivní hydrofilní glykosidy (např. daidzin a genistein v sójových bobech) nebo methylované lipofilní deriváty (např. formononetin a biochanin A v jetele červeném) v rostlinách z čeledi Leguminosae, které jsou hydrolyzovány -glukosidázami v gastrointestinálním traktu. . Tyto bioaktivní aglykony (např. daidzein a genistein vytvořené z daidzinu a genistinu, v daném pořadí) jsou absorbovány přes střevní epitel a metabolizovány na -glukuronidy a sulfátové estery v buňkách střevní sliznice. Tyto metabolity jsou následně vylučovány do plazmy a žluči [102].
Pleiotropní účinky isoflavonů závisí na jejich schopnosti interagovat s několika jadernými receptory, včetně estrogenových receptorů (ER) o a ; receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem (PPAR) o, $ a y; receptor retinoidní kyseliny (RAR); a arylový uhlovodíkový receptor (AhR). Isoflavony však také působí mechanismy nezávislými na jaderných receptorech, včetně inhibice proteinových tyrosinkináz (např. ERK1/2, klíčové pro regulaci buněčné proliferace a diferenciace), snížení hladin ROS, indukce antioxidačních enzymů a inhibice COX{ {4}} a aktivita NF-kB a syntéza tromboxanu A2(TXA2). Všechny tyto funkce přispívají k protizánětlivým vlastnostem isoflavonů [60]. Daidzein a Genistein
Daidzein samotný nebo v kombinaci s genisteinem inhibuje UV-indukovanou expresi MMP-1 a MMP{2}} a degradaci kolagenu ve fibroblastech lidské kůže in vitro a u bezsrstých myší in vivo [103]. UV záření může narušit kolagenovou matrici kůže inhibicí dráhy TGF [94]. Daidzein zvyšuje expresi TGF- a aktivuje jeho receptory (převodník signálu a aktivátor transkripce 2/3—Smad2/3) v kožních fibroblastech. Důležité je, že daidzein neovlivňuje životaschopnost kožních buněk [104]. Kromě toho může daidzein prostřednictvím interakce s RAR v lidských keratinocytech inhibovat expresi MMP-9, metaloproteinázy podílející se na rozvoji chronických vředů u diabetických pacientů [105,106].
Genistein zabraňuje expresi COX-2 závislé na UV záření v lidských keratinocytech in vitro a uvolňování prozánětlivých mediátorů [107]. Topický genistein nebo jeho metabolit equol navíc chrání před UVB-indukovaným oxidačním poškozením DNA (tvorba pyrimidinového dimeru DNA) a produkcí ROS v kůži bezsrstých myší [108]. Podobně jako daidzein i genistein zvyšuje tloušťku kožních kolagenových vláken indukcí exprese TGF a zvýšením hladin tkáňového inhibitoru proteinu metaloproteinázy (TIMP)[109]. Genistein i daidzein mají významné protizánětlivé účinky a podporují opravu genomové a mitochondriální DNA ve fibroblastech lidské kůže vystavených UVB záření (REF). Působí také synergicky a vytvářejí fotoprotektivní účinek [110,11]. Daidzein a genistein navíc stimulují produkci kyseliny hyaluronové v kultuře transformovaných lidských keratinocytů a bezsrsté myší kůži [112].
Existují studie naznačující, že podávání isoflavonů může zvrátit příznaky stárnutí kůže u lidí. Například12-týdenní systémová léčba se 40 mg sójových isoflavonových aglykonů zlepšila jemné vrásky a pružnost pokožky u japonských žen středního věku [113]. 24-Týdenní topické podávání genisteinu však nemělo žádnou převahu nad estradiolem a bylo méně účinné než tento hormon ve zlepšení tloušťky epidermis, počtu dermálních papil, fibroblastů a cév u žen po menopauze [114].
5.4. Flavanony
Flavanony se nacházejí hlavně v citrusových plodech; nejhojnějším flavanonem je naringenin přítomný v grapefruitech, citronech, mandarinkách a pomerančích. Naringenin má mnoho farmakologických vlastností, včetně antiaterogenních, protirakovinných, antioxidačních a protizánětlivých. V souvislosti se stárnutím kůže může naringenin chránit lidské keratinocyty před UVB-indukovanou karcinogenezí a stárnutím in vitro a oxidativním stresem a zánětem generovaným UVB in vivo [115,116]. Lokální naringenin chrání myši bez srsti před poškozením kůže způsobeným UVB zářením tím, že inhibuje produkci složek SASP (TNF-a, IL-1, IL-6 a IL-10) a lipidových hydroperoxidů, zatímco udržení exprese antioxidačních genů, včetně glutathionperoxidázy 1, glutathionreduktázy a transkripčního faktoru souvisejícího s jaderným faktorem erytroidním 2-faktorem 2 (Nrf2) [117]. Tyto účinky jsou částečně způsobeny schopností naringeninu snižovat hladiny NF-kB, MMP-1 a MMP-3 [118].
Mechanismy hemostatického a senolytického působení různých podtypů flavonoidů v kontextu stárnutí kůže jsou shrnuty v tabulce 1.
6. Shrnutí a závěry
Cílení na senescentní buňky se stalo alternativní terapií pro léčbu různých stavů a nemocí souvisejících s věkem. Tohoto cílení lze dosáhnout na dvou úrovních: specifická eliminace senescentních buněk a inhibice jejich sekrečního fenotypu. Protože senescentní buňky hrají významnou roli ve fyziologii a patofyziologii kůže, jejich eliminace může mít nepředvídatelné nepříznivé účinky. Proto může být modulace SASP bezpečnější strategií pro potlačení stárnutí kožních buněk. Studie in vitro a in vivo naznačují, že lokální i systémové podávání flavonoidů má v tomto ohledu mnoho výhod. Vzhledem k heterogenitě studijních protokolů však nelze tyto preklinické nálezy přímo převést do klinické praxe. Stále nám proto chybí přesvědčivé klinické studie, které by potvrdily účinnost a bezpečnost flavonoidů při léčbě kožních změn a lézí souvisejících s věkem. Je zapotřebí další výzkum k optimalizaci vhodné léčby a posouzení potenciálních nepříznivých účinků aplikací flavonoidů. Klinická hodnocení musí být podpořena solidními předklinickými výsledky získanými na vhodných buněčných a zvířecích modelech. Je také nutné vyvinout léčebné schéma a vhodné buněčné markery pro posouzení účinnosti terapie. Výzkumné protokoly by navíc měly být sjednoceny tak, aby výsledky získané různými výzkumnými modely byly srovnatelné a přeložitelné do klinické praxe.
Vzhledem k potenciálnímu příznivému vlivu flavonoidů na stárnutí pleti by měla být v obecném anti-aging managementu doporučena strava bohatá na zeleninu, ovoce a cereálie, které jsou přirozeným zdrojem těchto sloučenin. Důležité je, že přírodní produkty tvoří směs různých flavonoidů, které mohou působit komplexně a synergicky, a proto jsou účinnější než sloučeniny hodnocené v experimentálních podmínkách. Kromě toho, protože jsou flavonoidy v přírodních produktech přítomny v mírných/středních koncentracích, lze je bezpečně podávat bez rizika předávkování. Kromě toho předklinické studie prokázaly širokou bezpečnou terapeutickou škálu flavonoidů. Nutraceutika a doplňky stravy obsahující jak přírodní flavonoidy, tak i polosyntetické a syntetické sloučeniny s různými substituenty a prokázanou aktivitou lze proto považovat za racionální metodu prevence stárnutí pleti.
Tento článek je převzat z Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms
