Extraoseální kalcifikace u onemocnění ledvin

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKTNÍ

Důsledkem chronického a konečného onemocnění ledvin je vyšší riziko ukládání vápníku v jiných místech než v kostech. Autoři tohoto přehledu nastiňují současné chápání patogeneze, prezentace, diagnostiky a léčby této skupiny poruch.

KLÍČOVÉ BODY

Extraoseální kalcifikace je široký pojem, který zahrnuje vaskulární kalcifikaci, kalcifikaci měkkých tkání a kalcifylaxi, které jsou všechny pozorovány u pacientů v konečném stádiunemoc ledvin.

Patogeneze mimokostní kalcifikace je aktivní proces zahrnující komplexní souhru abnormálních hladin elektrolytů, buněčnou diferenciaci a dysregulaci mnoha biochemických drah.

Cévní kalcifikace je diagnostikována převážně náhodně, zatímco kalcifikace měkkých tkání a kalcifylaxe jsou diagnostikovány na základě radiografického a klinického obrazu, někdy vyžadující biopsii.

Léčba je založena na důkazech nízké kvality a zahrnuje udržování neutrální rovnováhy vápníku, úpravu hyperfosfatémie a kontrolu komorbidit. Chirurgické a jiné nelékařské terapie mohou poněkud pomoci při zvládání kalcifylaxe a projevů měkkých tkání.

NHRONICKÉ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN, DEFINOVANÉ jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 60 ml/min/1,73 m² nebo strukturální poškození ledvin trvající déle než 3 měsíce, celosvětově narůstá. Odhaduje se, že postihuje 2 až 17 procent všech dospělých a Spojené státy americké jsou na horní hranici tohoto rozsahu prevalence.

Jak chronické onemocnění ledvin postupuje, vede k vyššímu výskytu minerálního onemocnění kostí, což je systémová porucha zahrnující následující:

●Anormality sérových hladin vápníku, fosfátu, parathormonu (PTH) a vitaminu D

● Poruchy kostního metabolismu (renální osteodystrofie)

● Usazování vápníku v cévách i měkkých tkáních.

Pacienti s terminálním onemocněním ledvin jsou vystaveni vysokému riziku komplikací z poruch kostního metabolismu, které jsou silně spojeny se zvýšeným výskytemkardiovaskulárnía úmrtnost ze všech příčin.

■ JMÉNA A PREZENTACE

Kalcifikace cizí tkáně může zahrnovat jak vaskulární tkáně (tepny a srdeční chlopně), tak měkké tkáně. K jeho popisu byla použita řada termínů na základě umístění a typu postižené tkáně (tabulka 1), ale přesné podtřídění a studium jeho prevalence je náročné, protože jeho prezentace je heterogenní.

REGULACE VÁPNÍKA A FOSFÁTU Hladiny vápníku a fosfátu v séru jsou udržovány pod přísnou kontrolou regulačními hormony uvolňovanými různými orgány se složitými mechanismy zpětné vazby (obrázek 1).

Je zajímavé, že jak vápník, tak fosfát jsou regulovány stejným hormonem, tj. PTH.75 Když jsou hladiny vápníku v séru nízké a hladiny fosfátu v séru vysoké, příštítná tělíska uvolňují více PTH, který působí v několika orgánech tak, že zvyšuje vápník a celkově, aby se snížily hladiny fosfátů.

V ledvinách PTH přímo zvyšuje reabsorpci vápníku v distálním tubulu a Henleově kličce a zvyšuje vylučování fosfátů inhibicí jeho reabsorpce v proximálním tubulu. Také v ledvinách PTH upreguluje produkci 1 alfa-hydroxylázy. což vede ke zvýšené přeměně aktivního vitaminu D (1,{4}}dihydroxycholekalciferol) z jeho prekurzoru, 25-hydroxycholekalciferolu. Ve střevě aktivní vitamin D zvyšuje vstřebávání vápníku a v menší míře fosfátu a v kostech má přímé účinky na osteoblasty i osteocyty, podporuje zrání, expresi kosterních hormonů, jako je fibroblastový růstový faktor 23 (FGF-23) a správnou mineralizaci.

FGF-23 je důležitý kosterní hormon, který snižuje hladiny fosfátu tím, že podporuje jeho plýtvání (tj. potlačuje jeho reabsorpci) v ledvinách, potlačuje jeho absorpci ve střevě a v negativní zpětné vazbě snižuje PTH a 1, 25-produkce dihydroxychol-kalciferolu.3Klotho, protein, který má četné účinky v mnoha tkáních, usnadňuje vazbu FGF-23 na receptor FGF 1 v ledvinách, což vede k menšímu počtu fosfátových receptorů v proximálních stočených tubulech, více fosfátů se vylučuje močí a nižší hladiny fosfátů v séru. Čistým účinkem těchto interakcí je homeostatická rovnováha hladin vápníku a fosfátu v séru.

PORUCHY OSY VÁPENATÝCH-FOSFOREČNOVÝCH

vchronické onemocnění ledvinnefrony se postupně ztrácejí. Mezi nepříznivé účinky patří vyšší hladina fosfátů, která zase zvyšuje produkci FGF-23 osteocyty a osteoblasty a vede k onemocnění kostních minerálů (obrázek 1). Onemocnění kostních minerálů může začít časně v průběhu chronického onemocnění ledvin, kdy eGFR může stále dosahovat až 69 ml/min/l1,73 m. Mezitím je produkce klotho downregulována, takže se na jeho receptor v ledvinách váže méně FGF.23, méně se produkuje 1 alfa-hydroxyláza a aktivní vitamín Dare a více fosfátu se reabsorbuje v proximálním stočeném tubulu.

Jak chronické onemocnění ledvin postupuje do konečného stadia, hladiny FGF-23 se stále zvyšují a toto zvýšení je doprovázeno dalšími poruchami osy vápníku a fosforu, jako je nadměrné uvolňování PTH, snížení 1,25-dishy-hydroxy cholekalciferol a zvýšený sklerostin (inhibitor tvorby kostí). Společně tyto poruchy vedou ke klinickým projevům popsaným níže.

Cévní kalcifikace

Cévní kalcifikace je aktivní proces zahrnující dediferenciaci buněk hladkého svalstva cév. Začíná amorfním vývojem nanokrystalů fosforečnanu vápenatého ve spojení s dalšími proteiny regulujícími vápník ve stěně tepny.2 Ukládání těchto nanokrystalů může začít v intimě tepny v blízkosti míst hromadění cholesterolu, a to buď postupujícím do média nebo počínaje samotnými médii, z nichž poslední je nejspecifičtější pro onemocnění ledvin.

V konečném stádiu onemocnění ledvin dochází k progresi vaskulární kalcifikace dříve než při normálním stárnutí a je pravděpodobně způsobena hyperfosfatemií, pozitivní bilancí vápníkuzáněta dysregulace mezi prokalcifikačními a antikalcifikačními regulačními faktory. Hloubková diskuse o patogenezi vaskulární kalcifikace přesahuje rámec tohoto článku a lze ji nalézt jinde.

Kalcifikace měkkých tkání

Kalcifikace měkkých tkání je poměrně častá u chronického a konečného onemocnění ledvin, ale jen u malého počtu pacientů se rozvine nádorová kalcinóza, charakterizovaná masivní depozicí fosforečnanu vápenatého v periartikulárních lokalizacích predisponovaných k mikrotraumatům.

Tumorální kalcinóza je dobře popsána v rodinách s autozomálně recesivní dědičností pramenící z řady genů, včetně mutace se ztrátou funkce FGF23 a missense mutace alfa-Klotho, přispívající k hyperfosfatemii. Hyperfosfatemie je pravděpodobně nezbytným přispěvatelem k těmto familiárním formám nádorové kalcinózy, ale může také vysvětlovat jejich přítomnost v chronickém a konečném stádiu onemocnění ledvin, které pramení z produkce lokální tkáně nebo z exogenní retence fosfátů.

PREZENTACE A DIAGNOSTIKA Kalcifylaxe je intenzivně bolestivá, na rozdíl od jiných projevů (obrázek 2).27 Nejčastěji se vyskytuje v tkáních s hustotou tuků, ale může se vyvinout centrálně a v apendikulárních oblastech, včetně oblastí genitálií. Kožní léze se mohou lišit od indurace po ulceraci s tvorbou escharů. Jeho diagnóza je převážně klinická. Kožní biopsie do hloubky podkožní tkáně může pomoci při diagnostice, ale představuje významná procedurální rizika, která zahrnují zesílení bolesti, špatné hojení a sekundární infekci.

Kalcifikace měkkých tkání jsou naproti tomu obvykle nebolestivé, pokud se z masového efektu nevyvinou radikulární příznaky. Místo toho obvykle dochází ke snížení rozsahu pohybu postižených kloubů, z nichž 30 (v sestupném pořadí frekvence) jsou nejčastěji postiženy kyčle, loket, rameno, chodidlo a zápěstí (obrázek 3),3 Měkká tkáň kalcifikace mají tendenci být formálně diagnostikovány na základě umístění ukládání vápníku, kromě morfologického popisu, aby se vyloučilorakovinamimikry.

Cévní kalcifikace. Tradiční rizikové faktory, které predikují aterosklerotickou kalcifikaci, plně nevysvětlují vysokou prevalenci vaskulární kalcifikace u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a v konečném stádiu onemocnění ledvin. Ukázalo se, že další potenciálně modifikovatelné rizikové faktory související s onemocněním ledvin nebo jeho léčbou urychlují kalcifikaci (tabulka 2)

LÉKAŘSKÁ TERAPIE

Většina výzkumu se zaměřila na terapie zaměřené na vaskulární kalcifikaci, vzhledem k jejím klinickým důsledkům pro kardiovaskulární dis. snadnost v konečném stádiu onemocnění ledvin. Dietní omezení fosfátů, vazače fosfátů.

Vzhledem k ústřední úloze zvýšeného fosfátu a FGF-23 v patogenezi mimokostní kalcifikace je kontrola hladin fosfátů v séru, nejprve prostřednictvím omezení fosfátů v potravě a poté pomocí střevních vazačů fosfátů, logickou a nízkonákladovou volbou managementu v prevenci kalcifikace.

Nejběžněji používaná intestinální pojiva fosfátů jsou na bázi vápníku (např. uhličitan vápenatý, octan vápenatý) a jsou široce používána u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a v konečném stádiu onemocnění ledvin v mnoha indikacích.

Dřívější studie však prokázaly vztah mezi vyšším příjmem vápníku a vyšší mírou vaskulární kalcifikace a následné studie na tuto souvislost upozornily, což vedlo k doporučením pro použití vazačů fosfátů ve střevech bez vápníku k obnovení normální hladiny fosfátů při současném omezení příjmu vápníku na udržovat normální hladinu vápníku v séru.

Řada randomizovaných studií za posledních 20 let se pokusila urovnat debatu o vazačích fosfátů na bázi vápníku vs. bez vápníku a kardiovaskulárních onemocněních, mnohé z nich používají vaskulární kalcifikaci jako náhradní cíl.

Studie IMPROVE-CKD36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) testovala použití lanthanu u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin （eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Studie Treat-to-Goal7 u pacientů s terminálním onemocněním ledvin na hemodialýze zjistila méně kalcifikace koronárních tepen a aorty a nižší výskyt hyperkalcémie u pacientů randomizovaných k sevelameru ve srovnání s octanem vápenatým. Tyto výsledky mohou korelovat se zlepšenou mírou přežití ze všech příčin u pacientů nově zahájených hemodialýzou, navzdory nižším mírám normofosfatémie při použití sevelameru. rozdíly ve skóre kalcifikace v srdečních hodnotách.

The LANDMARK trial“ (Výsledná studie uhličitanu lanthanitého v porovnání s uhličitanem vápenatým na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze), publikovaná v roce 2021, sledovala pacienty s konečným stádiem onemocnění ledvin v Japonsku, kteří měli rizikové faktory pro vaskulární kalcifikace, kteří byli randomizováni k podávání lanthanu nebo uhličitanu vápenatého. Nezjistila žádné statisticky významné rozdíly

v míře mortality ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod mezi těmito dvěma skupinami, i když četnost příhod byla nízká. Kromě toho má Japonsko ve srovnání se Spojenými státy nižší příjem vápníku ve stravě, vyšší využití arteriovenózních píštělí pro přístup k dialýze a odlišné postupy kardiovaskulárního screeningu, což by mohlo omezit širokou použitelnost výsledků. Stručně řečeno, údaje jsou v rozporu s tím, zda intestinální vazače fosfátů, které nejsou na bázi vápníku, jsou lepší než vazače na bázi vápníku v prevenci vaskulární kalcifikace a kardiovaskulárních příhod.

Kostní antiresorpční činidla

Pyrofosfáty (bisfosfonáty), nejběžněji používaná skupina léků pro prevenci kostní resorpce, inhibují aktivitu osteoklastů a některá z těchto léků také indukují apoptózu. Bisfosfonáty jsou buď zadržovány v kosti, nebo jsou vylučovány ledvinami.

Existují robustní údaje pro použití této třídy léků při kostních poruchách u pacientů v časných stádiích chronického onemocnění ledvin (eGFR > 35 ml]min/1,73 m), ale údaje jsou významně omezené u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stádiu 4 nebo 5 nebo s koncem - stádium onemocnění ledvin a existují teoretické obavy o bezpečnost. Bisfosfonáty jsou u těchto populací méně často předepisovány, pravděpodobně kvůli obavám z toxicity, protože tyto léky jsou vylučovány ledvinami. U většiny léků ve třídě bisfosfonátů existují zprávy o zhoršení onemocnění ledvin nebo poškození ledvin, ale větší pozorovací studie zjistily, že perorální bisfosfonáty jsou přiměřeně bezpečné u pokročilého chronického onemocnění ledvin, ačkoli uživatelé bisfosfonátů měli o 14 procent vyšší riziko progrese chronického onemocnění ledvin. .

Kyselina zoledronová, silná intravenózní léková forma, je třeba se vyhnout, pokud je eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m², vzhledem k silnějším souvislostem s přímým tubulárním poškozením,akutní poškození ledvina zhoršené eGFR.s Pamidronát je obecně preferovanou intravenózní formulací pro pacienty s pokročilým chronickým onemocněním ledvin, obvykle podávaný v nižší dávce nebo infuzí po delší dobu. Vzácně se může objevit kolapsová fokální segmentální glomeruloskleróza.

Bylo prokázáno, že bisfosfonáty snižují jak celkovou vaskulární kalcifikaci, tak úmrtnost ze všech příčin u určitých skupin (např. u pacientů s osteoporózou nebo rakovinou), ale ne snižují míru kardiovaskulárních příhod.* Etidronát, bisfosfonát první generace, je nyní kvůli vysoké míře přerušen osteomalacie, byl použit k léčbě kalcifikací měkkých tkání, f-9 dárci Eti také snížili kalcifikaci cév u potkaních modelů chronického onemocnění ledvin, zatímco studie na lidech prokázaly sníženou kalcifikaci koronárních tepen u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin a v konečném stádiu onemocnění ledvin.4-5i Novější bisfosfonáty mají omezené údaje o jejich účincích na vaskulární kalcifikaci v konečném stádiu onemocnění ledvin, přičemž jedna studie alendronátu neprokázala žádné zlepšení skóre kalcifikace koronárních tepen.

Denosumab, inhibitor RANK ligandu (RANK znamená receptorový aktivátor nukleárního faktoru kappa B), který zabraňuje zrání osteoklastů, nebyl studován u kalcifikace měkkých tkání. Malé pilotní studie zkoumaly účinky denosumabu na vaskulární kalcifikaci u lidí a naznačovaly, že může zpomalit kalcifikaci koronárních tepen, ale to bylo zpochybněno v jiných studiích. Ke stanovení klinického významu těchto nálezů je zapotřebí více studií. Nejsou nám známy žádné studie, které by se zabývaly denosumabem při kalcifikaci měkkých tkání nebo kalcifylaxi.

Teriparatid je syntetická formulace PTH. Jediný důkaz pro jeho použití k léčbě nádorové kalcinózy pochází z kazuistik a žádné velké studie se nezabývaly jeho použitím v konečném stádiu onemocnění ledvin k prevenci vaskulární kalcifikace.

Kalcimimetika

Kalcimimetika jsou léky, které se alostericky vážou na receptor citlivý na vápník na buňkách příštítných tělísek, aby potlačily uvolňování PTH pro danou hladinu vápníku v séru.

Cinacalcet, nejběžnější lék v této třídě, byl rozsáhle studován u sekundární hyperparatyreózy ve 2 studiích, EVOLVEs (Evaluation of Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) a ADVANCE (randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low -Dávka vitaminu D na vaskulární kalcifikaci u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří podstupují hemodialýzu). Neprokázalo se zlepšení kalcifikace aorty nebo snížení kardiovaskulárních výsledků nebo mortality ze všech příčin navzdory zlepšení hladin PTH v séru. Naproti tomu novější metaanalýza použití cinakalcetu u konečného stádia onemocnění ledvin zjistila přínos ve smyslu nižší míry mortality ze všech příčin a kardiovaskulární mortality. Jiná kalcimimetika byla studována pouze na zvířecích modelech, a proto jejich klinický účinek u lidí není určen.

Thiosíran sodný

Thiosíran sodný je starší lék santioxidantvlastnosti, které byly léta používány off-label u poruch vápníku, zahrnují. kalcifikace cév a kalcifylaxe. Nedávno byl systematicky přezkoumáván v léčbě kalcifylaxe s protichůdnými výsledky.

V nedávné době prokázala randomizovaná klinická studie snížení kalcifikace ilické tepny a ztuhlosti tepen při použití thiosíranu sodného ve srovnání s placebem u kalcifylaxe. Probíhající prospektivní a randomizované studie snad poskytnou jasnou představu o přínosu thiosíranu sodného při vaskulární kalcifikaci a kalcifylaxi. V malé sérii případů lék prokázal zlepšení symptomové zátěže u kalcifikace měkkých tkání ramene a kyčle s částečnou regresí velikosti.

Vitamín K

Vitamin K je nezbytným kofaktorem pro karboxylaci mnoha proteinů, včetně některých, které inhibují vaskulární kalcifikaci, jako je matrix Gla protein.82 Důkazy, že nedostatek vitaminu K může být zapojen do vaskulární kalcifikace, zahrnují vysokou prevalenci nedostatku vitaminu K v této populaci a zlepšení karboxylačních náhradních markerů suplementací.

Warfarin, antagonista vitaminu K, urychluje kalcifikaci mediálních tepen, zejména u konečného stádia onemocnění ledvin.65 Kromě toho byl warfarin identifikován jako rizikový faktor pro kalcifylaxi a nízké hladiny karboxylace matrix Gla proteinu jsou spojeny s kalcifylaxe v konečném stádiu onemocnění ledvin. Podezřelý mechanismus, kterým může warfarin přispívat ke kalcifylaxi, je inhibice karboxylace matrix Gla proteinu závislé na vitamínu K, proteinu extracelulární matrix vázajícího minerály, který zabraňuje ukládání vápníku v tepnách.

Provádí se několik studií fáze 3, aby se určily výhody suplementace vitaminem K při vaskulární kalcifikaci a kalcifikaci, i když nedávná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve 4. stádiu neprokázala zlepšení vaskulární ztuhlosti suplementací vitaminu K. V současnosti neexistují žádné studie zabývající se nádorovou kalcinózou a suplementací vitaminu K.

Nové terapie, nelékařská léčba SNF472, myoinositolhexafosfát, který inhibuje růst hydroxyapatitu, se v časných klinických studiích ukázal jako slibný při snižování objemu vápníku v koronární arterii, zatímco tkáňově nespecifické inhibitory alkalické fosfatázy jsou v dřívějších fázích vývoje.

Suplementace hořčíkem a vitaminem D u chronického onemocnění ledvin a onemocnění ledvin v konečném stadiu má různý stupeň úspěchu v prevenci vaskulární kalcifikace, i když je zapotřebí více studií k potvrzení jeho klinické užitečnosti.70,7i Se zvláštním významem pro kalcifikaci měkkých tkání je chirurgický debridement a hyperbarické kyslíkové terapie jsou významným příslibem jako doplňkové terapie k výše uvedeným lékařským terapiím.