Důkaz pro dlouhou paměť v trvání ohniskového záchvatu

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt Cíl: Hlavním zdrojem zdravotního postižení u lidí s epilepsií je nejistota ohledně načasování a závažnosti záchvatů. Ačkoli pacienti často uvádějí, že po dlouhých intervalech bez záchvatů následují závažnější záchvaty, existuje jen málo experimentálních důkazů podporujících toto pozorování. O optimální charakterizaci závažnosti záchvatů se diskutuje; délka záchvatu je však spojena s typem záchvatu a může být kvantifikována v elektrografických záznamech jako omezený ukazatel závažnosti klinického záchvatu. Zde pomocí chronické intrakraniální elektroencefalografie (cEEG) vyšetřujeme vztah mezi interseizure intervalem (ISI) a délkou trvání následného záchvatu. Metody: Provedli jsme retrospektivní analýzu 14 subjektů s implantovaným responzivním neurostimulačním zařízením (RNS System), které poskytuje cEEG, včetně časových razítek elektrografických záchvatů. Zjišťovali jsme trvání záchvatů pro izolované záchvaty a pro reprezentativní záchvaty z klastrů určených nekontrolovanými metodami. Pro každý subjekt byl medián ISI předcházející dlouhotrvajícím záchvatům, definovaný jako horní kvintil trvání záchvatů, porovnán s mediánem ISI předcházejících záchvatům s trváním ve zbytkových kvintilech. Ve skupinové analýze byla porovnána střední doba trvání záchvatů a podíl dlouhotrvajících záchvatů napříč kategoriemi ISI představujícími různé délky. Výsledky: U 5 ze 14 subjektů (36 procent) byl medián ISI předcházející dlouhotrvajícím záchvatům významně vyšší než medián ISI předcházející kratším záchvatům. Ve skupinové analýze, kdy byl ISI kategorizován podle délky, byl podíl dlouhotrvajících záchvatů v kategorii s vysokým ISI významně vyšší než v kategorii s nízkým ISI (P < 0,001).="" význam:="" využitím="" ceeg="" a="" zohledněním="" shluků="" záchvatů="" jsme="" zjistili,="" že="" pravděpodobnost="" dlouhotrvajících="" záchvatů="" pozitivně="" koreluje="" s="" délkou="" isi="" u="" podskupiny="" jedinců.="" tato="" zjištění="" potvrzují="" neoficiální="" klinická="" pozorování="" a="" podporují="" existenci="" kondenzátorového="">dlouhá paměťprocesy řídící dynamiku fokálních záchvatů.

Klikněte na Cistanches a Cistanche pro paměť

KLÍČOVÁ SLOVA kapacitní efekt, chronické EEG, interval mezi záchvaty, responzivní neurostimulace

Joline M. Fan, Sharon Chiang, Vikram R. Rao

Neurologické oddělení a Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA

1. ÚVOD

Nepředvídatelnost záchvatů je jedním z nejvíce zneschopňujících faktorů u epilepsie.1 Nepředvídatelnost souvisí nejen s načasováním záchvatů, ale také se závažností záchvatů.2–4 Například jeden prodloužený křečovitý záchvat může způsobit větší nemocnost než shluk krátkých fokálně vědomých záchvatů . Ačkoli se objevují metody pro předpovídání načasování záchvatů,5 metody předvídání závažnosti záchvatů stále chybí.6,7

Společným klinickým pozorováním pacientů je, že delší období bez záchvatů zřejmě vede k závažnějším záchvatům.6 Pokud doba od posledního záchvatu skutečně informuje o závažnosti budoucích záchvatů, modely prognózy záchvatů by mohly potenciálně poskytnout informace o pravděpodobné nemocnosti. budoucích záchvatů. Experimentální důkazy na podporu tohoto pozorování však byly omezené kvůli potřebě přesných kvantitativních měření závažnosti záchvatů. Ačkoli bylo vyvinuto více indexů pro zachycení zátěže záchvatů agregované v průběhu času,2,8–11 kvantifikace závažnosti jednotlivých záchvatů zůstává náročná. Bylo prokázáno, že trvání záchvatů souvisí s typem záchvatu12–16 – fokální vědomé, fokální zhoršené vědomí nebo fokální až bilaterální tonicko-klonické – a shluky záchvatů.17 Vzhledem k těmto souvislostem může trvání záchvatu poskytnout pohled na základní fyziologii a závažnost individuálních záchvatů, a co je důležité, lze je kvantitativně zkoumat prostřednictvím chronických záznamů.

V této studii používáme systém RNS k charakterizaci vztahu mezi ISI a trváním záchvatu. Počáteční studie využívající datový soubor NeuroVista ke zkoumání vztahu mezi trváním záchvatů a ISI6,23 prokázaly u některých subjektů odlišné skupiny trvání záchvatů a ISI; u dvou z patnácti subjektů byly krátkodobé záchvaty statisticky spojeny s krátkou ISI.6 Jiné studie, včetně modelů psí epilepsie,24 naznačují, že vztah mezi předchozí ISI a trváním záchvatu se u jednotlivých subjektů liší. Tato variabilita může souviset s účinky shluků záchvatů, které nebyly v těchto analýzách zohledněny, a může zakrývat rozsah, v jakém trvání záchvatu ukazuje „PaměťZde jsme se snažili objasnit vztah mezi předchozí ISI a trváním záchvatu tím, že jsme (a) využili odlišný datový soubor zahrnující dlouhodobý cEEG ze systému RNS, (b) zohlednili shluky záchvatů a (c) poskytli klíčová další metrika pravděpodobnosti dlouhodobého záchvatu Na základě klinických pozorování jsme předpokládali, že délka ISI předpovídá trvání záchvatu.

2 METODY

2.1 Výběr předmětu

Pro tuto studii bylo zvažováno 45 subjektů sledovaných v lékařském centru Kalifornské univerzity v San Francisku (UCSF) pro lékařsky refrakterní fokální epilepsii a implantovaným systémem RNS pro čistě klinické indikace mezi 8/2014 a 2/2018. Sběr dat byl schválen IRB v UCSF a od všech subjektů byl získán písemný informovaný souhlas.

2.2 Sběr dat

Časová razítka a trvání dlouhých epizod (LE), trvalé detekce epileptiformní aktivity překračující předem stanovenou prahovou dobu trvání, byly získány od společnosti NeuroPace, Inc. Aby bylo možné určit, do jaké míry LE představuje elektrografické záchvaty, byla provedena vizuální kontrola elektrokortikogramů systému RNS (ECoG) obsahujících LE. prováděné zkušeným epileptologem (VRR), jak bylo popsáno dříve.18 Během každé epochy stabilního nastavení detekce zařízení byly zkontrolovány všechny uložené ECoG obsahující LE.18 Bylo identifikováno 25 subjektů, pro které byla LE spolehlivým indikátorem elektrografického záchvatu pozitivní prediktivní hodnota (PPV) vyšší než 75 procent. Subjekty s méně než 15 izolovanými záchvaty nebo shluky nebo s frekvencí záchvatů vyšší než 1 za den byly vyloučeny kvůli omezené variabilitě délky ISI, takže do této studie bylo zahrnuto celkem 14 subjektů. Časová razítka a doby trvání LE byly získány z nejdelšího období stabilního nastavení detekce pro každý subjekt. Identifikace období se stabilním nastavením detekce je nezbytným krokem, aby se zabránilo variabilitě vyplývající pouze ze změn prahu nebo kritérií detekce epileptiformní aktivity.

2.3 Zpracování údajů

Pro analýzu byl použit MATLAB R2019a. Shluky záchvatů byly definovány pomocí dočasného shlukování bez dozoru pomocí analýzy bodu změny s bootstrapováním. Tento přístup umožňuje detekci shluků záchvatů bez dozoru a zároveň umožňuje úpravy tak, aby splňovaly klinická kritéria.25 Prahová hodnota bodu změny je ručně nastavený parametr, který zohledňuje rozdíly ve frekvenci záchvatů ovlivňující definici smysluplných shluků záchvatů. Práh bodu změny byl titrován pro každý subjekt na základě dvou kritérií: (a) Maximální ISI uvnitř klastru byla mezi 6 a 24 hodinami a (b) střední ISI uvnitř klastru byla nejblíže 1,5 hodině, aniž by překročila 1,5 hodiny, v závislosti na směru. titrace (tj. pokud byla střední hodnota ISI uvnitř seskupení nižší než 1,5 hodiny, byla hodnota zvýšena na maximální hodnotu nižší než 1,5 hodiny a naopak, pokud byla vyšší než 1,5 hodiny). Ačkoli v současné době neexistuje žádná standardizovaná metoda pro úpravu prahu změny bodu, tato titrační metodologie umožnila individualizovanou identifikaci shluků tak, že nižší prahy byly použity pro subjekty s téměř denními záchvaty a vyšší prahy byly použity pro subjekty s řídčími záchvaty. Všechny identifikované shluky záchvatů byly ručně zkontrolovány (JMF). Průměrná ISI v rámci klastru se pohybovala od 1,11 do 2,78 hodin, s výjimkou subjektu 8, který vyžadoval delší ISI v rámci klastru k zachycení klastrů kvůli nízkému počtu LE (<5) involved="" in="" seizure="" clusters="" with="" relatively="" higher="" intracluster="" isis="" (table="" 2,="" figure="">

Pro každý izolovaný záchvat nebo počáteční záchvat shluku byla ISI vypočtena jako doba trvání mezi záchvatem a posledním izolovaným záchvatem nebo koncem shluku záchvatů. Pro srovnání mezi subjekty ve skupinové analýze byly ISI lineárně škálovány na standardizovanou hodnotu od 0 do 100. Lineární multiplikátor byl stanoven vydělením 100 maximálním ISI pro každý subjekt. Pro shluky záchvatů bylo reprezentativní trvání shluku záchvatů nastaveno na maximální trvání záchvatu v shluku záchvatů a doba shluku byla nastavena na čas prvního záchvatu v seskupení.

2.4 Statistiky

K hodnocení vztahu mezi ISI a trváním záchvatů u jednotlivých subjektů byly použity dvě samostatné metody. Za prvé, pro každý subjekt byl Wilcoxonův test použit k vyhodnocení významného rozdílu v délce ISI mezi dlouhotrvajícími záchvaty, definovanými jako záchvaty v horním kvintilu trvání záchvatů, oproti kratším záchvatům, definovaným jako záchvaty ve zbytkových kvintilech. (dolních 80 procent) trvání záchvatů. Statistická významnost byla stanovena s kontrolou míry falešného objevu (FDR) 0.15. Za druhé, kmeans plus plus bylo použito ke shlukování škálovaných délek ISI do K=3 skupin odpovídajících „nízkým“, „středním“ a „vysokým“ délkám ISI. Centroidy klastrů byly inicializovány pomocí 25., 50. a 75. percentilů ISI a transformovány přirozeným logaritmem, aby umožnily dostatečné vzorkování pro všechna seskupení ISI. Výsledné "nízké", "střední" a "vysoké" ISI skupiny jsou znázorněny na obrázku S2. Dodatečně byla provedena citlivost seskupení kmeans plus plus ke shlukům K=2 a K=4. Jednocestná ANOVA byla použita k vyhodnocení významného rozdílu v podílu dlouhotrvajících záchvatů a průměrné délce trvání záchvatů mezi kategoriemi ISI. Post hoc párová statistická významnost byla korigována pro vícenásobná srovnání s FDR 0,05.

3 VÝSLEDKY

3.1 Demografické charakteristiky a kvantitativní elektrografická metrika

Tabulka 1 ukazuje demografické charakteristiky a charakteristiky systému RNS pro studijní vzorek. Průměrný věk implantovaných subjektů byl 41,3 ± 15,1 let. Průměrný počet dnů se stabilním nastavením detekce byl 710 ± 276 dnů (rozsah, 287-1385 dnů). Subjekty reprezentovaly širokou škálu lokalizací svodů systému RNS, včetně bilaterálních hipokampálních, neokortikálních a smíšených (meziálních temporálních a neokortikálních). Šest subjektů mělo fokální záchvaty při vědomí (FAS) nebo fokální záchvaty s poruchou vědomí (FIAS) bez sekundární generalizace a devět subjektů mělo FAS a/nebo FIAS s fokálními až bilaterálními tonicko-klonickými záchvaty (FBTCS). Tabulka 2 ukazuje charakteristiky identifikovaných elektrografických záchvatových shluků, včetně průměrného počtu elektrografických záchvatů (LE) na shluk, střední ISI mezi a uvnitř shluku, maximální intraklastrové ISI a průměrné trvání shluků záchvatů. Průměrný počet záchvatů na shluk byl 3,0 ± 3,8 záchvatů (rozsah 1-15; tabulka 2a). Průměrná interklastrová ISI, tj. ISI mezi izolovanými záchvaty nebo shluky záchvatů, se pohybovala od 2 do 32 dnů, což odráží širokou variabilitu frekvence záchvatů od téměř denních po měsíční záchvaty (tabulka 2b). Průměrná intraklastrová ISI byla<3 hours="" (except="" for="" subject="" 8,="" see="" methods;="" figure="" s1)="" with="" a="" maximum="" intracluster="" isi="" between="" 6.4="" and="" 22.4="" hours="" (table="" 2d).="" the="" average="" of="" all="" maximum="" duration="" seizures="" within="" each="" cluster="" and="" isolated="" seizures="" is="" shown="" in="" table="" 2e.="" consistent="" with="" prior="" studies,12–14="" subjects="" with="" fas,="" for="" example,="" subjects="" 4="" and="" 5,="" tended="" to="" have="" short-duration="" seizures,="" whereas="" those="" subjects="" with="" fbtcs="" (subjects="" 3,="" 4,="" 6-9,="" 13,="" and="" 14)="" tended="" to="" have="" long-duration="">

3.2 Odvození metrik na příkladu předmětu

Časové řady záchvatů u jednotlivých subjektů odhalily, že záchvaty se vyskytují jako izolované události a jako shluky (obrázek 1A). Na rozdíl od dřívějších pozorování shluků klinických záchvatů17 časové shluky identifikované technikami bez dozoru (viz Metody) odhalily, že záchvat s maximální dobou trvání v rámci shluku nebyl nezbytně terminální událostí. Mezi subjekty bylo procento shluků záchvatů, u kterých maximální trvání záchvatu připadlo na terminální záchvat shluku, 42 ± 18 procent (rozmezí 15 až 83 procent). Aby se zohlednilo proměnlivé umístění maximální doby trvání záchvatu v klastru, byl klastr záchvatů reprezentován dobou nástupu prvního elektrografického záchvatu a maximální dobou trvání záchvatu v klastru (obrázek 1B, červené kroužky). Při zohlednění jak izolovaných záchvatů, tak shluků záchvatů je na příkladu pacienta ukázána pozitivní souvislost mezi ISI a trváním záchvatů (obrázek 1C). Obrázek 1C dále poskytuje ilustraci ISI seskupení podle délky a prahové hodnoty používané pro dlouhotrvající záchvaty, definované jako horní kvintil trvání záchvatů.

3.3 Porovnání délek ISI mezi déletrvajícími a kratšími záchvaty

Aby bylo možné určit, zda dlouhotrvající záchvaty byly spojeny s delší ISI, distribuce ISI předcházejících dlouhotrvajícím záchvatům ve srovnání s distribucí kratších záchvatů, tj. zbytková distribuce, pro každý subjekt. Jak je vidět na obrázku 2, u pěti ze čtrnácti subjektů (36 procent) byl medián ISI předcházející dlouhotrvajícím záchvatům významně delší než medián ISI předcházející kratším záchvatům v průměru o 17,6 ± 14,8 dnů. Distribuce, průměr a medián představující všechny subjekty jsou znázorněny na obrázku S3 a tabulce S1.

3.4 Skupinové srovnání trvání záchvatů pro vysoké, střední a nízké ISI

Dále, aby bylo možné provést skupinovou analýzu pacientů s vysoce variabilními distribucemi ISI, byly ISI pro každý subjekt lineárně škálovány na standardizovanou hodnotu ({{0}}) a kategorizovány podle délky do „nízkých“, „ střední a „vysoké“ kategorie ISI. V podskupině subjektů (5/14), u kterých dlouhá ISI předcházela dlouhým záchvatům, byla průměrná doba trvání záchvatů 53,1 ± 16,2 sekund, 63,19 ± 19,1 sekund a 83,4 ± 21,5 sekund pro kategorie s nízkou, střední a vysokou ISI. (Obrázek 3A). Doba trvání záchvatu se mezi skupinami ISI významně nelišila (P=0.072, jednosměrná ANOVA) (obrázek 3A). Vzhledem k tomu, že rozdíly v pravděpodobnosti dlouhotrvajících záchvatů nemusí být odhaleny pouze délkou záchvatu kvůli jeho nerovnoměrnému rozložení6, zeptali jsme se, zda se podíl dlouhotrvajících záchvatů lišil napříč kategoriemi ISI. U stejné podskupiny pacientů (5/14) byl identifikován významný rozdíl mezi podílem dlouhotrvajících záchvatů a třemi skupinami ISI (P < 0,001,="" jednocestná="" anova).="" testování="" párových="" hypotéz="" odhalilo="" významně="" nižší="" podíl="" dlouhotrvajících="" záchvatů="" ve="" skupinách="" s="" nízkým="" a="" středním="" isi="" ve="" srovnání="" se="" skupinami="" s="" vysokým="" isi="" (p="">< 0,001;="" obrázek="" 3b).="" rozdíl="" v="" podílu="" dlouhotrvajících="" záchvatů="" nebyl="" statisticky="" významný="" mezi="" kategoriemi="" s="" nízkým="" isi="" a="" středním="" isi="" (p="0.12)." výsledky="" byly="" robustní="" vůči="" shlukům="" k="2" a="" k="4" (obrázek="">

Pro srovnání, průměrná doba trvání záchvatů a podíl dlouhotrvajících záchvatů pro skupiny "nízké", "střední" a "vysoké" ISI jsou uvedeny pro celkovou skupinu 14 subjektů na obrázku 3C-D. Mezi třemi skupinami ISI v celkovém vzorku nebyl přítomen žádný významný rozdíl v průměrné délce trvání záchvatů (P=0,591) ani v podílu dlouhotrvajících záchvatů (P=0,064). Tato zjištění potvrzují, že spojení vysokého ISI s delší dobou trvání záchvatů je patrné pouze u podskupiny subjektů.

4. DISKUZE

Tato studie ukazuje, že u podskupiny subjektů je vysoký ISI spojen se zvýšenou pravděpodobností dlouhotrvajících záchvatů. Použitím chronických záznamů ze systému RNS a využitím trvání záchvatů jako zástupné hodnoty závažnosti záchvatů12,14 tato zjištění potvrzují neoficiální klinická pozorování, že dlouhá období bez záchvatů mohou u některých jedinců vést k závažnějším záchvatům.

U pěti ze čtrnácti subjektů bylo zjištěno, že mají vysoké ISI, které odpovídají dlouhotrvajícím záchvatům. Kromě toho bylo zjištěno, že podíl dlouhotrvajících záchvatů je citlivější metrikou a zvýšil se s ISI ve srovnání s průměrnou dobou trvání záchvatů. Jiné studie6,24,26,27 využívaly alternativní přístupy ke studiu vztahu mezi trváním záchvatu a délkou předcházející ISI. Stochastické modely u hlodavců27 podpořily asociaci a ukázaly, že trvání záchvatu lze modelovat jako funkci ISI, což bylo dále prokázáno jako funkce trvání předchozího záchvatu. Na psích modelech byl pozorován komplexní vztah mezi trváním záchvatů a ISI, přičemž jeden ze šesti psů vykazoval pozitivní korelaci.24 Zatímco ve studii Gregg et al byly označeny olověné a skupinové záchvaty, meziklastrové ISI zůstaly z definice spojeny pouze s vodítkem. záchvat.

Cook et al popsali komplexní unimodální nebo bimodální distribuci elektrografických záchvatů v lidských chronických záznamech a identifikovali dva subjekty, u kterých byly krátkodobé záchvaty pravděpodobněji spojeny s krátkou ISI.6 Současná studie podporuje a posouvá předchozí studie tím, že zohledňuje záchvaty. shluky, které by jinak značně změnily výklad ISI s ohledem na jednotlivé události. Pokud se například neuvažují seskupení záchvatů, může být dlouhodobý záchvat uvnitř seskupení přisuzován krátkému ISI, měřeno v rámci shluku, spíše než vhodnější měření z předchozího shluku nebo izolovaného záchvatu vzdáleného od aktuálního shluku. Kromě toho by intercluster ISI byl spojen pouze s hlavním záchvatem, spíše než aby byl vhodně zvážen pro zvážení celého clusteru záchvatů. Bez zohlednění shluků záchvatů má souvislost mezi ISI a trváním tendenci se zmenšovat.

Na rozdíl od předchozích studií17 jsme pozorovali, že maximální trvání záchvatu v rámci shluku záchvatů se vyskytlo v různých pozicích uvnitř shluku, což je kompatibilní se zjištěními z jiných studií používajících chronické intrakraniální záznamy.6,24 Kvůli těmto pozorováním je maximální trvání záchvat v klastru, spíše než svod nebo terminální záchvat, byl použit k vyjádření trvání záchvatu pro klastr. Rozdíl v těchto zjištěních ve srovnání s hypotézou vlastního spouštění17 se může týkat rozdílů v metodách shlukování nebo environmentálních faktorech. Spíše než ambulantně byla studie Ferastraoaru et al17 provedena na lůžkové video-EEG monitorovací jednotce, kde se léky často denně mění.

Bylo zjištěno, že pravděpodobnost dlouhotrvajícího záchvatu je alternativní a potenciálně citlivější souhrnnou statistikou závažnosti záchvatu. Toto zjištění podporuje předchozí zjištění, že trvání se lineárně neprodlužuje6, protože trvání záchvatů není rovnoměrně rozloženo, ale spíše je často multimodální6 a odrážejí jednotlivé typy záchvatů.12–16 Seskupení ISI do dvou až čtyř skupin ukazuje, že tato zjištění jsou nezávislá počtu seskupení. Vzhledem k tomu, že déle trvající záchvaty jsou spojeny s FBTCS, toto zjištění naznačuje, že delší ISI mohou zvýšit pravděpodobnost FBTCS. Zatímco trvání záchvatu poskytuje určitý pohled na typ záchvatu,12,14 spojení typu záchvatu s ISI není v rozsahu studie a bylo by zajímavé pro další práci. Důležité je, že definice dlouhotrvajícího záchvatu byla specifická pro pacienta; jak je vidět na obrázku S2, horní kvintil byl definován na základě individuálního pacienta. V tomto smyslu relativní metrika mluví přímočařeji ke klinickému pozorování popsanému pacienty, kteří jsou nejlépe obeznámeni s vlastní dynamikou záchvatů. I když je to mimo rámec této studie, zkoumání korelace mezi tím, jak pacienti vnímají závažnost záchvatů a skutečným trváním záchvatů, hodnocené pomocí cEEG, by bylo zajímavé pro budoucí práci. Další analýza klinických fenotypů podskupiny pacientů, u kterých existovala souvislost mezi ISI a dlouhotrvajícími záchvaty, neodhalila žádné zjevné společné rysy v demografických charakteristikách nebo charakteristikách systému RNS, včetně umístění elektrody nebo typu záchvatu.

Mechanismus (mechanismy), který je základem vztahu mezi ISI a trváním záchvatu, není znám, ale může se týkatdlouhodobá paměťprocesy epileptické sítě.26 U zvířat a lidí se záchvaty nevyskytují náhodně; mají tendenci se shlukovat v čase28–31 a praskat v cyklických rytmech,18,23,32,33 což znamená, že epileptická síť máinherentní paměťpředchozích událostí.23 Jednotlivé záchvaty a shluky byly spojeny s dlouhými obdobími bez záchvatů,34 z nichž se mělo za to, že souvisejí s dlouhým trváním postiktální suprese.35 Nedostatečná postiktální inhibice17,36 nebo nadměrná excitace37 se také podílejí na shlucích záchvatů. . Mechanismy, které jsou základem inhibiční a excitační rovnováhy, která řídí načasování a inherentní záchvatysíťové pamětipředpokládá se, že hrají možnou roli v „kapacitním efektu“, který zde vidíme. Konkrétně, s delšími obdobími volnosti záchvatu v jinak nezměněné síti může zvýšená excitace, která nahrazuje slábnoucí inhibici, časem vést k síti, která podporuje šíření záchvatu, čímž se prodlužuje doba trvání následného záchvatu.

Tato studie má omezení. Systém RNS není čistě záznamové zařízení; spíše aplikuje elektrickou stimulaci v reakci na detekci epileptiformní aktivity. Důsledky časté stimulace zůstávají neznámé, ale dlouhodobé účinky neuroplasticity jsou pravděpodobné.38 Například subjekt 6 prokázal progresivní snížení frekvence záchvatů bez jakýchkoli identifikovatelných behaviorálních nebo farmakologických intervencí (obrázek S5), což pravděpodobně odráží neuromodulační účinky chronické stimulace . V důsledku toho se delší ISI u tohoto subjektu vyskytovaly v pozdějších obdobích. Seskupení s vysokým ISI proto nakonec odráží časové období, kdy subjekt dosáhl lepší kontroly záchvatů. Zlepšená kontrola záchvatů může ovlivnit data zvýšením tendence k vyšším ISI a kratším trváním záchvatů.

Dalším omezením je zobecnění těchto zjištění. Konkrétně zde studovaná kohorta s cEEG představuje vybranou podskupinu pacientů s medicínsky refrakterní fokální epilepsií. Například pacienti s primárně generalizovanou epilepsií nebo lékařsky kontrolovanou epilepsií nejsou do této studie zahrnuti, a proto nelze odvodit, do jaké míry se podobná dynamika vyskytuje v širší populaci lidí s epilepsií. Za účelem řešení dalších aspektů závažnosti záchvatů, jako je vnímání pacientů, by budoucí studie mohly zkoumat elektronické deníky záchvatů. Je třeba poznamenat, že hlavní zjištění v této studii – souvislost mezi vysokým ISI a pravděpodobností dlouhotrvajících záchvatů u podskupiny pacientů – nepomáhá předpovědět načasování záchvatů. Tato zjištění spíše doplňují probíhající snahy o předpovídání výskytu záchvatů39,40 tím, že poskytují informace, které mohou pomoci předvídat další dimenze dynamiky záchvatů.

Kromě toho existují důležitá omezení používání délky záchvatu jako zástupné hodnoty závažnosti záchvatu, která má mnoho objektivních a subjektivních determinant, včetně typu záchvatu, frekvence, ztráty vědomí a vnímání pacientem a/nebo pozorovatelem.2,3,{{ 2}} Trvání elektrografického záchvatu, objektivní měřítko, je zde použito ke zkoumání jednoho aspektu závažnosti záchvatu. Mezi další úvahy patří možnost, že se pacienti mohou po delších obdobích bez záchvatů více uklidnit, což vede k nedodržování medikace nebo zapojení do rizikového chování, které může vyvolat závažnější záchvaty. Přestože jsme se zaměřili na ISI jako na možný prediktor trvání záchvatů, další potenciální prediktory, které nebyly zkoumány, zahrnují základní stav sítě41 a cykly interiktální aktivity,18 které oba ovlivňují riziko záchvatů, a tudíž mohou ovlivnit také trvání záchvatů.

Vzhledem k tomu, že nepředvídatelnost u epilepsie negativně ovlivňuje kvalitu života, systémy pro předpovídání záchvatů nové generace by ideálně odhadovaly jak načasování, tak závažnost nadcházejících záchvatů. Budoucí neurostimulační zařízení, která obsahují informace o předchozích událostech, by mohla potenciálně optimalizovat klinickou odpověď poskytováním časově proměnlivé, rizikově rozvrstvené terapie přizpůsobenéprocesy vnitřní pamětiv mozkových sítích.

REFERENCE

1 Loring DW, Meador KJ, Lee GP. Determinanty kvality života u epilepsie. Chování při epilepsii. 2004;5(6):976–80.

2. Baker GA, Smith DF, Jacoby A, Hayes JA, Chadwick DW. Byla přehodnocena stupnice závažnosti zabavení Liverpoolu. Záchvat. 1998;7(3):201–5.

3. Smith DF, Baker GA, Dewey M, Jacoby A, Chadwick DW. Frekvence záchvatů, pacientem vnímaná závažnost záchvatů a psychosociální důsledky neřešitelné epilepsie. Epilepsie Res. 1991;9(3):231–41.

4. Schulze-Bonhage A, Khn A. Nepředvídatelnost záchvatů a zátěž epilepsií. In: Schelter B, Timmer J, Schulze-Bonhage A, redakce. Predikce záchvatů u epilepsie. Německo: Wiley-VCH

5. Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008; p. 1–10. Karoly PJ, Cook MJ, Maturana M, sestra ES, Payne D, Brinkmann BH a kol. Předpovědi cyklů pravděpodobnosti záchvatu. epilepsie. 2020;61(4):776–86.

6. Cook MJ, Karoly PJ, Freestone DR, Himes D, Leyde K, Berkovic S, et al Lidské fokální záchvaty jsou charakterizovány populacemi s pevnou dobou trvání a intervalem. epilepsie. 2016;57(3):359–68.

7. Donos C, Maliia MD, Dümpelmann M, Schulze-Bonhage A. Nástup záchvatu předpovídá jeho typ. epilepsie. 2018;59(3):650–60.

8. Baker GA, Smith DF, Dewey M, Morrow J, Crawford PM, Chadwick DW a kol. Vývoj škály závažnosti záchvatů jako výsledného měřítka u epilepsie. Epilepsia Res. 1991;8:245–51.

9. Duncan JS, Sander JWAS. Stupnice závažnosti záchvatů Chalfont. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54:873–6.

10. O'Donoghue MF, Duncan JS, Sander JWAS. Stupnice závažnosti záchvatů v národní nemocnici: Další vývoj stupnice závažnosti záchvatů Chalfont. epilepsie. 1996;37(6):563–71.

11. Cramer JA, French J. Kvantitativní hodnocení závažnosti záchvatů pro klinické studie: Přehled přístupů ke komponentám záchvatů. epilepsie. 2001;42(1):119–29.

12. Jenssen S, Gracely EJ, Sperling MR. Jak dlouho trvá většina záchvatů? Systematické srovnání záchvatů zaznamenaných na jednotce monitorování epilepsie. epilepsie. 2006;47(9):1499–503.

13. Kim D, Cho JW, Lee J, et al Trvání záchvatů určené záznamy subdurální elektrodou u dospělých pacientů s nezvladatelnou fokální epilepsií. J Epilepsie Res. 2011;1(2):57–64.

14. Afra P, Jouny CC, Bergey GK. Doba trvání komplexních parciálních záchvatů: intrakraniální EEG studie. epilepsie. 2008;49(4):677–84.

15. Theodore WH, Porter RJ, Penry JK. Komplexní parciální záchvaty: klinická charakteristika a diferenciální diagnostika. Neurologie. 1983;33(9):1115–21.

16. Chang BL, Leite M, Snowball A, Lieb A, Chabrol E, Walker MC, et al Sémiologie, shlukování, periodicita a přirozená historie záchvatů v experimentálním modelu okcipitální kortikální epilepsie. Dis Model Mech. 2018;11(12):dmm036194.

17. Ferastraoaru V, Schulze-Bonhage A, Lipton RB, et al Ukončení shluků záchvatů souvisí s délkou trvání fokálních záchvatů. epilepsie. 2016;57(6):889–95.

18. Baud MO, Kleen JK, Mirro EA, Andrechak JC, King-Stephens D, Chang EF a kol. Vícedenní rytmy modulují riziko záchvatů u epilepsie. Nat Commun. 2018;9(1):88.

19. Quraishi IH, Mercier MR, Skarpaas TL, Hirsch LJ. Změny rychlosti včasné detekce z neurostimulačního systému citlivého na mozek předpovídají účinnost nově přidaných léků proti záchvatům. epilepsie. 2020;61(1):138–48.

20. Hirsch LJ, Mirro EA, Salanova V, Witt TC, Drees CN, Brown MG, et al Mesial temporální resekce po dlouhodobém ambulantním intrakraniálním EEG monitorování s přímým mozkově reagujícím neurostimulačním systémem. epilepsie. 2020;61(3):408–20.

21. King-Stephens D, Mirro E, Weber PB, Laxer KD, Van Ness PC, Salanova V, et al Lateralizace meziální temporální epilepsie s chronickou ambulantní elektrokortikografií. epilepsie. 2015;56(6):959–67.

22. Chan AY, Knowlton RC, Chang EF, Rao VR. Lokalizace záchvatů chronickou ambulantní elektrokortikografií. Clin Neurophysiol Pract. 2018;3:174–6.

23. Karoly PJ, sestra ES, Freestone DR, Ung H, Cook MJ, Boston R. Výbuchy záchvatů v dlouhodobých záznamech lidské fokální epilepsie. epilepsie. 2017;58(3):363–72.

24. Gregg NM, Nasseri M, Kremen V, Patterson EE, Sturges BK, Denison TJ a kol Cirkadiánní a vícedenní periodicita záchvatů a shluky záchvatů u psí epilepsie. Brain Commun. 2020; 2(1): fcaa008.

25. Chiang S, Haut SR, Ferastraoaru V, Rao VR, Baud MO, Theodore WH a kol. Individualizace definice záchvatových shluků na základě analýzy časového shlukování. Epilepsie Res. 2020;163:106330.

26. Cook MJ, Varsavsky A, Himes D, Leyde K, Berkovic SF, O'Brien T, et al Dynamika epileptického mozku odhaluje procesy dlouhé paměti. Přední Neurol. 2014;5:217.

27. Sunderam S, Osorio I., Frei MG, Watkins JF. Stochastické modelování a predikce experimentálních záchvatů u potkanů ​​Sprague-Dawley. J Clin Neurophysiol. 2001;18(3):275–82.

28. Beggs JM, Plenz D. Neuronální laviny v neokortikálních okruzích. J Neurosci. 2003;23(35):11167–77.

29. Haut SR, Shinnar S, Moshé SL. Shlukování záchvatů: rizika a výsledky. epilepsie. 2005;46(1):146–9.

30. Rose AB, McCabe PH, Gilliam FG, Smith BJ, Boggs JG, Ficker DM, et al Výskyt záchvatových shluků a status epilepticus během hospitalizovaného video-EEG monitorování. Neurologie. 2003;60(6):975–8.

31. Asadi-Pooya AA, Nei M, Sharan A, Sperling MR. Klastry záchvatů u lékově rezistentní fokální epilepsie. epilepsie. 2016;57(9):e187–e190.

32. Pitsch J, Becker AJ, Schoch S, Müller JA, de Curtis M, Gnatkovsky V. Cirkadiánní shlukování spontánních epileptických záchvatů se objevuje po status epilepticus vyvolaném pilokarpinem. epilepsie. 2017;58(7):1159–71.

33. Bortel A, Lévesque M, Biagini G, Gotman J, Avoli M. Trvání konvulzivního status epilepticus jako determinant pro epileptogenezi a tvorbu interiktálního výboje v limbickém systému potkana. Neurobiol Dis. 2010;40(2):478–89.

34. Lim JA, Moon J, Kim TJ, Jun JS, Park B, Byun JI a kol. PLoS One. 2018;13(3):e0194552.

35. Payne DE, Karoly PJ, Freestone DR, Boston R, D'Souza W, sestra E a kol Postiktální suprese a trvání záchvatů: dlouhodobá iEEG analýza specifická pro pacienta. epilepsie. 2018;59(5):1027–36.

36. Osorio I, Frei MG, Sornette D, Milton J. Farmakorezistentní záchvaty: schopnost samospouštění, vlastnosti bez měřítka a předvídatelnost? Eur J Neurosci. 2009;30(8):1554–8.

37. Dudek FE. Epileptogeneze: nový obrat v rovnováze excitace a inhibice. Epilepsie Curr. 2009;9(6):174–6.

38. Kokkinos V, Sisterson ND, Wozny TA, Richardson RM. Asociace neurofyziologických rysů stimulace mozku s uzavřenou smyčkou s kontrolou záchvatů u pacientů s fokální epilepsií. JAMA Neurol. 2019;76(7):800–8.

39. Kuhlmann L, Lehnertz K, Richardson MP, Schelter B, Zaveri HP. Předpověď záchvatu – připravena na novou éru. Nat Rev Neurol. 2018;14(10):618–30.

40. Mormann F, Andrzejak RG, Elger CE, Lehnertz K. Předpověď záchvatu: Dlouhá a klikatá cesta. Mozek. 2007;130(2):314–33.

41. Kramer MA, Hotovost SS. Epilepsie jako porucha organizace kortikální sítě. Neuro vědec. 2012;18(4):360–72.