Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Nové terapeutické perspektivy pro neuroprotekci, stárnutí a neurozánět pro moderní dobu 1. část

Abstraktní:

Alzheimerova a Parkinsonova choroba jsou dvě nejčastější formy neurodegenerativních onemocnění. Přesná etiologie těchto poruch není dobře známa; v patogenezi těchto onemocnění však hrají hlavní roli vlivy prostředí, molekulární a genetické.

Vztah mezi nemocí a pamětí je velmi znepokojivé téma. S narůstajícím stárnutím populace jsou problémy s pamětí, se kterými se potýkají starší lidé, stále vážnější. Paměť lidí přitom mohou ovlivnit i některá běžná onemocnění. Musíme se však na tento problém podívat zpříma, protože existuje mnoho způsobů, jak zlepšit paměť a předejít problémům s pamětí.

Za prvé, dobré zdraví je klíčem k udržení dobré paměti. Některá onemocnění mohou ovlivnit fyzické zdraví lidí a tím ovlivnit jejich paměť. Například chronická onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a cukrovka, mohou ovlivnit průtok krve, což má za následek nedostatečné prokrvení mozku a ovlivnění paměti. Proto musíte udržovat své tělo zdravé, kontrolovat své stravovací a pohybové návyky a předcházet výskytu chronických onemocnění.

Za druhé, léky související s nemocemi mohou mít dopad na naši paměť. Mnoho typů léků, jako jsou léky používané k léčbě deprese a úzkosti, může ovlivnit paměť. Lidé, kteří jsou léčeni drogami, by si měli pečlivě přečíst pokyny, porozumět vedlejším účinkům a opatřením léku, aktivně komunikovat s lékařem a minimalizovat dopad léku na paměť.

Některé nemoci samy o sobě navíc mohou ovlivnit paměť lidí, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. U těchto onemocnění by jim měli pacienti i rodinní příslušníci aktivně čelit a vyhledat odbornou lékařskou pomoc. Pacienti by zároveň měli dodržovat pravidelnou životosprávu a cvičení a aktivně komunikovat s rodinou a přáteli, aby oddálili progresi onemocnění a zlepšili kvalitu života.

Stručně řečeno, vztah mezi nemocí a pamětí existuje, ale kvůli tomu nemůžeme ztratit svůj optimistický přístup. Udržováním dobrého zdraví, snižováním vlivu léků na paměť, včasnou léčbou nemocí a udržováním pravidelného životního stylu a cvičení můžeme předejít problémům s pamětí a zachovat duševní jasnost a šťastný život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Při použití Alzheimerovy choroby (AD) jako archetypu zahrnují patologické nálezy agregaci peptidů Amyloid Beta (A ), mitochondriální dysfunkci, synaptickou degradaci způsobenou zánětem, zvýšené reaktivní formy kyslíku (ROS) a cerebrovaskulární dysregulaci.

Tento přehled zdůrazňuje neurozánětlivou a neuroprotektivní roli epigalokatechin-3-galátu (EGCG): léčivé složky zeleného čaje, známého nutraceutika, které se ukázalo jako slibné v modulaci progrese AD díky svým antioxidačním, protizánětlivým schopnostem a schopnostem proti stárnutí.

Tato zpráva rovněž přehodnocuje současnou literaturu a poskytuje inovativní přístupy k použití EGCG jako preventivního opatření ke zmírnění AD a dalších neurodegenerativních poruch.

Klíčová slova: Alzheimerova choroba (AD); zánět; oxidační stres; mikroglie; stárnoucí andepigalokatechin-3-gallát (EGCG).

1. Úvod

Globální zátěž neurodegenerativních onemocnění se zvyšuje v důsledku stárnutí populace, delší délky života a měnícího se prostředí. Světová zdravotnická organizace (WHO) ukázala, že neurologická onemocnění tvoří 12 % celkové celosvětové úmrtnosti a podílejí se na 16,8 % celkových úmrtí v zemích s nižší střední a 13 % v zemích s vysokými příjmy [1]. Do roku 2030 budou neurologická onemocnění, AD a další demence přispívat 38 % k celosvětové invaliditě, počítané jako roky života ztracené v důsledku invalidity [1].

Světová zdravotnická organizace uvedla, že v roce 2015 byly mezinárodní náklady spojené s demencí odhadovány na 818 miliard USD (přibližně 1,1 % celosvětového HDP) [2]. Neurodegenerativní onemocnění, jako je Huntingtonova choroba (HD), Parkinsonova choroba (PD), roztroušená skleróza (MS), amyotrofická laterální skleróza (ALS) a Alzheimerova choroba (AD), jsou způsobeny různými etiologickými faktory, včetně environmentálních, molekulárních a genetických faktory.

Mezi různé charakteristické determinanty patogeneze neurodegenerativních onemocnění patří zánět, zvýšené množství reaktivního kyslíku (ROS), stárnutí a epigenetická nestabilita. Alzheimerova choroba byla poprvé identifikována v roce 1906 německým lékařem a patologem Aloisem Alzheimerem, který byl schopen identifikovat tvorbu plaku a neurofibrilární spleti inhis. 51-letá pacientka.

Přesto až o 70 let později bylo zjištěno lepší pochopení jeho příčin, procesů a vlastností [3]. Nervový systém je vysoce náchylný k neurodegeneraci, protože je anatomicky izolovaný, vyžaduje značnou energii ke svému fungování a svou neregenerační schopnost. A konečně, neurotransmise je primárním zdrojem biologické komunikace [3].

Gliové buňky, primárně astrocyty a mikroglie, jsou hlavními progenitory neurodegenerace díky své roli při poskytování imunoregulační neuroprotekce. Alzheimerova onemocnění vykazují běžnou patologii specifického nesprávného skládání proteinů, které se částečně rozvine za fyziologických podmínek a představuje intramolekulární zkříženou beta vrstvu konformace, která vytváří toxické nerozpustné fibrilární struktury [4].

Tato toxicita může pocházet z následujícího: (1) ztráta funkce, protože konverze na chybně složenou konformaci zmenšuje zásobu funkčního proteinu; (2) neuspořádané buněčné membrány; (3) dysfunkční mitochondriální funkce a tvorba ROS; a (4) zatížené regulační sítě proteinové homeostázy [4].

Bylo prokázáno, že chybné skládání a agregace proteinů v důsledku stárnutí zesilují zánětlivé mediátory, tj. prozánětlivé cytokiny/chemokiny, oxid dusnatý a mikroglie, které se podílejí na zánětu vedoucím k neurodegeneraci.

Fytochemikálie se ukázaly jako slibné při modulaci podmínek toxicity nesprávného skládání proteinů díky jejich roli jako antioxidantů, protizánětlivých látek a chelátorů železa [5]. Jednou z těchto fytochemikálií je EGCG, která inhibuje agregaci amyloidu přímou interakcí s chybně poskládanými proteiny. Také se předpokládá, že EGCG může zlepšit transformaci amyloidních fibril [4,6].

Potenciál EGCG jako neuroprotektivní fytochemikálie může být potenciálně prospěšný při zmírňování neuroimunologických mechanismů spojených s progresí AD. Kromě toho může být EGCG schopen zmírnit progresi AD omlazením imunosenescence a snížením metabolického stresu (tj. cukrovky a obezity), který může zhoršit progresi AD.

2. Neurodegenerace: Vyšetření dvou prevalentních neuroregresivních poruch

Patologie neurodegenerativních chorob se skládá z mnoha molekulárních faktorů, jak ukazuje obrázek 1: (a) zvláštní dynamika proteinů spojená s chybnou degradací a agregací proteinů, (b) oxidační stres a vývoj volných radikálů, (c) nedostatečná bioenergetická a mitochondriální dysfunkce a (d) podřízenost na toxicitu kovů a pesticidy [7]. Pokles neuronů se zvyšuje s věkem a je značný u starších jedinců, což se projevuje v mnoha neuropatologiích.

2.1. Parkinsonova nemoc (PD)

Nejrozsáhleji studovanými neurodegenerativními onemocněními byly PD a AD. PD je rozšířená ve stárnoucí populaci (jedinci starší 65 let) a je na druhém místě za AD ve svém výskytu. Zahrnuje neuronální smrt v substantia nigra, což má za následek instriatální deficit dopaminu a Lewyho tělíska: intracelulární zbytky obsahující fragmenty alfa-synukleinu (S; -synuklein) [8].

Symptomy PD jsou klidový třes, rigidita, bradykineze, potíže s chůzí a posturální nestabilita; nemotorické symptomy zahrnují depresi, úzkost, emoční změny, kognitivní poruchy, potíže se spánkem a čichové dysfunkce [9]. Výzkum ukázal, že neurodegenerace v oblasti substantia nigra je způsobena snížením neuromelaninu, jak ukazuje ztráta tmavě šedého pigmentu v této oblasti [10].

Fyziologické změny dopaminergních neuronů v důsledku stárnutí mají za následek snížení hladiny dopaminu a ztrátu exprese dopaminergního fenotypu [11]. Postiženy jsou i další nedopaminergní neurony propojené s dopaminergními neurony, jako jsou cholinergní neurony pedunculopontinního jádra a glutamátergické neurony intralaminárního thalamického jádra.

Spojení PD s mikrogliemi a neurozánětmi zahrnuje hyperaktivní mikroglie, které mohou také uvolňovat nespočetné množství cytokinů a chemokinů, což vede k neurodegeneračnímu stárnutí [12,13]. Nové vědecké výzkumy ukazují, že S má dvojí roli jako patologický progenitor ve své roli při agregaci proteinů, ale také napomáhá normální imunitní funkci [13–15].

PD, podobně jako AD, ukazuje důsledky stárnutí mozku [16]. K neurodegeneraci dosud přispívají i epigenetické změny metylace DNA způsobené stárnutím, které se projevují jak u AD, tak u PD patologií [16]. Patogeneze Parkinsonovy choroby zahrnuje nejen stárnutí a genetiku, ale také faktory prostředí, jako je kouření cigaret a expozice pesticidy [11].

Ty byly spojovány s mitochondriální dysfunkcí vedoucí k patologii PD. Neurotoxiny v mozku mohou mít za následek oxidační stres a stagnaci neurotransmise, což může mít škodlivé účinky na bazální ganglia [17]. K produkci reaktivních druhů kyslíku (ROS) dochází, když jsou hydroxylové radikály generovány z peroxidu vodíku při Fenton Haber Weissově reakci.

Tato reakce může způsobit oxidační stres a neurotoxicitu pro různé buněčné kompartmenty, primárně postihující mitochondrie prostřednictvím hydroxylových radikálů, které reagují na deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), membránové lipidy a proteiny buňky, což přispívá k jejich případné dysfunkci.

Nejnovější dostupnou léčbou je léčba levodopou, která, pokud je kombinována s karbidopou, je slibná jako periferní inhibitor dopadekarboxylázy. Další terapií je použití agonistů dopaminu, inhibitorů katechol-methyl-transferázy (COMT), anticholinergik a inhibitorů monoaminooxidázy (Mao-B). Subtalamická stimulace se doporučuje pouze klinicky a biologicky zdatným [18].

2.2. Alzheimerova choroba (AD)

AD je nejčastější neurodegenerativní onemocnění, které celosvětově postihuje více než 35 milionů (5,5 milionů v USA). Významným rizikovým faktorem je stárnutí, které se každých pět let po 65. roce zdvojnásobuje, a nárůst převahy onemocnění (13,2–16 milionů případů ve Spojených státech) do poloviny století [19].

Afroameričané (AA), Latinoameričané a Hispánci jsou náchylnější ke kognitivním poruchám a opožděnému nástupu ve srovnání s bělochy kvůli prevalenci kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních poruch, genetiky, socioekonomie, andrasové/etnické diskriminace [20]. AD je geneticky komplexní porucha a bylo popsáno více než 100 vzácných mutací [21].

AD má genetické determinanty ve formě časného nástupu (EOAD) nebo familiární AD (FAD), která zahrnuje mutaci jednoho ze tří genů, amyloidního prekurzorového proteinu (APP), presenilin 1 (PSEN1) nebo presenilin 2 (PSEN2). Tyto genetické změny umožňují časný rozvoj AD (30–50 let věku).

Ačkoli se jedná o vzácnou (postihující méně než 1 % všech případů AD) autozomálně dominantně dědičnou formu AD, zlepšila vědecké znalosti o vývoji a patologii AD (zejména neurofibrilární smotky a hyperfosforylace tau).

APP je nejvíce studován kvůli svému zapojení s amyloidem-beta, ale preseniliny jsou významnými fragmenty atypických aspartylkomplexů, které fungují při štěpení -sekretázy na APP, a PSEN1 je zodpovědný za EOAD [22]. Druhou formou je sporadická nebo pozdní AD (LOAD), která je nedominantní a zahrnuje alelu apolipoprotein ε4 (APOE4), která představuje 95 % ADincidentů [23–25].

APOE ε4 je spojován s vyšším rizikem AD u pacientů s Downovým syndromem, traumatickým poraněním mozku a mrtvicí. Je také spojován s metabolickým rizikem kvůli jeho odpovědnosti za metabolismus cholesterolu/triglyceridů [22].

APOE adheruje k určitým receptorům, tj. LDL receptor-related protein 1 (Lrp1) a velmi-low-density lipoproteinreceptor (VLDLR), které vylučují chylomikronové a VLDL zbytky z oběhu, což umožňuje normální katabolismus lipoproteinů bohatých na triglyceridy [26,27]. Pro původ AD bylo navrženo mnoho hypotéz – cholinergní, A a zánětlivá hypotéza.

Hypotéza amyloidní kaskády naznačuje, že neurodegenerace vzniká v důsledku sledu událostí aktivovaných abnormálním zpracováním amyloid-beta prekurzorového proteinu (APP) [8,28]. Cholinergní hypotéza naznačuje, že cholinergicinstabilita vede k patologii AD. Hypotéza neuronální cytoskeletální degenerace mezitím ukazuje, že příčinou jsou cytoskeletální změny.

Teorie kovů dále předpokládá, že za vznik AD jsou zodpovědné kovové ionty. Zánět navíc souvisí s aktivací mikroglií, reaktivními astrocyty a zvýšenou expresí cytokinů, což vedlo k AD [29]. Teorie za spojením zánětu s AD je, že zánětlivé procesy jednoho systému jsou synonymem pro procesy jiného systému.

Zdá se, že zánětlivé regulátory jsou zesíleny v oblastech s vysokou patologií AD (jako je frontální neokortex a limbikortex). Kromě toho stimulované mikroglie a reaktivní astrocyty agregují v blízkosti fibrilárních plaků. Chronicky stimulované mikroglie uvolňují chemokiny a vedou k řadě dějů poškozujících cytokiny, tj. interleukiny IL-1, IL{1}} a tumor nekrotizující faktor- (TNF- ).

Mikroglie obsahují receptory pro koncové produkty glykace vyšší úrovně, které vážou A, což vede ke zvýšení tvorby cytokinů, glutamátu a oxidu dusnatého (NO). Mikroglie také uvolňují alfa-1-antichymotrypsin (ACT), alfa-2- makroglobulin (A2M) a c-reaktivní protein (CRP), které mohou zesilovat AD [30]. Jedním z hlavních klinických atributů AD je agregace proteinů ve formě extracelulárních plaků amyloid-beta (A ) a intracelulárních neurofibrilárních klubek ( NFT).

Pacienti vykazují dlouhodobý kognitivní úpadek, který se projevuje jako časové prodlevy a zapomnění. Může i nadále ovlivňovat řeč, uvažování vyššího řádu, vizuoprostorové schopnosti a změny chování. V pozdějších stádiích pacient ztrácí úplnou schopnost provádět základní činnosti, jako je jídlo, toaleta a oblékání, což má za následek úplnou závislost na pečovateli.

Současná diagnóza je založena na hodnocení anamnézy pacienta, které hodnotí duševní stav pomocí testu kognitivních funkcí a fyzikálního vyšetření, které zkoumá cévní a neurologické příznaky.

Současná medikamentózní léčba AD je omezená kvůli nedostatku účinných biomarkerů, komplikovaným návrhům klinických studií, neurčitým klinickým měřením, brání diferenciaci od jiných demencí, brání zaměření na léčbu základního původu onemocnění CNS a nedostatku prediktivních zvířecích modelů [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com