Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Nové terapeutické perspektivy pro neuroprotekci, stárnutí a neurozánět pro moderní dobu 2. část

Ve světle těchto skutečností jsou terapeutické strategie většinou symptomatické léčby nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), u kterých bylo prokázáno, že snižují riziko AD a zpomalují progresi, ale pouze v prospektivních observačních studiích zastavením cyklooxygenázy2 (COX-2) nebo receptor prostaglandinu E2, aktivující fagocytózu mikroglií, spouštění receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-) a selektivní snížení A 42 [19].

V posledních letech lidé stále více dbají na ochranu své paměti. Mnoho lidí věří, že dlouhodobé užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) může poškodit paměť. Existující výzkumy však naznačují, že tato obava může být neopodstatněná.

NSAID jsou třídou léků široce používaných k úlevě od bolesti, horečky a zánětu, jako je aspirin, ibuprofen a naproxen. Fungují tak, že blokují enzym v těle, což následně snižuje zánětlivou reakci. Některé rané výzkumy naznačovaly, že tyto léky mohou mít určitý negativní vliv na paměť, ale existující rozsáhlé randomizované kontrolované studie tento účinek nenalezly.

V nadnárodní studii vědci zkoumali vztah mezi perorálními NSAID a rizikem kognitivní poruchy. Zkoumali 2721 lidí ve věku 65 až 96 let, kteří absolvovali testy kognitivních schopností po dobu pěti po sobě jdoucích let. Výsledky ukázaly, že perorální NSAID, zejména léky tlumící bolest, byly spojeny s nižšími kognitivními riziky. Naproti tomu, když vědci analyzovali inhibitory učení a jiná analgetika odděleně, nebyly nalezeny žádné významné korelace.

Vědci poukázali na to, že vzhledem k terapeutickým účinkům NSAID může dlouhodobé užívání těchto léků snížit riziko pacientů trpících chronickými zánětlivými onemocněními. Zánět je spojen se sníženou funkcí mozku, takže NSAID mohou pomoci chránit paměť snížením zánětu. Navíc v této studii výzkumníci nenašli souvislost mezi NSAID a rizikem Alzheimerovy choroby nebo jiných demencí.

Celkově vědecký výzkum plně nepotvrdil negativní vztah mezi NSAID a pamětí. Pokud užíváte dlouhodobě perorální nesteroidní protizánětlivé léky ke zmírnění fyzického nepohodlí, nemusíte se obávat nepříznivých účinků na vaši paměť. Přesto vám doporučujeme, abyste se při užívání tohoto typu léků obrátili na svého lékaře a řídili se jeho radami. Pokud jde o ochranu paměti, je stejně důležité dodržovat zdravý životní styl a vytvořit si pozitivní návyky, jako je každodenní přiměřené cvičení, přiměřená strava a společenské aktivity, zlepšení sebeuvědomění a učení se novým dovednostem atd. Chraňme a rozvíjejme své paměťové schopnosti společně. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválil inhibitory acetylcholinesterázy (AChEI) (rivastigmin a donepezil) a antagonisty receptoru NMDA (memantin) ke zmírnění cholinergní a glutamátergní dezintegrace/excitotoxicity, což vede k synaptickému narušení způsobenému patologií AD [ 32–34]. Současná terapeutika jsou činidla modifikující onemocnění zaměřená hlavně na propagaci A, ale v klinických studiích selhala [35].

Dalšími cílenými strategiemi jsou sirtuiny (SIRT), které byly v poslední době spojovány s nemocemi souvisejícími s věkem, a kaspázy, které se podílejí na apoptóze a autofagii [36]. V poslední době se více studií zaměřuje na prevenci rizikových faktorů a komorbidit, zejména diety a obezity [37], cerebrovaskulárních systémů (systém mozkového renin-angiotenzinu (RAS) [38]) a energetické dysregulace [39].

2.3. Agregace proteinů v AD: Role amyloidu Beta (A)

Rozsáhlý výzkum spojil APP s patogenezí AD [40]. Adheze k APP se vyskytuje dvěma jedinečnými způsoby: -sekretáza, proteolytický enzym, který spouští neamyloidogenní dráhu, která vede ke spojení APP v oblasti A, což vede ke generaci A. Adherence APP pomocí -sekretázy generuje -sekretovaný APP (sAPP) a zbylý fragment C terminálu (-CTF).

Druhá cesta zahrnuje BACE-katalyzované připojení APP podporující tvorbu A a amyloidogenní dráhu. BACEcleavage produkuje -sekretovaný APP (sAPP) a c-terminální fragment -CTF APP. C-terminální zbytky (a CTF) jsou substráty pro -sekretasu, univerzální multimerní proteázu. Vazba -CTF na -sekretázu poskytuje zkrácený neamyloidogenní peptid (p3).

Přilnavost -CTF však podporuje šíření A. A je důkazem hlavního proteinového zbytku amyloidních plaků v mozku AD [41]. Intracelulární doména APP (AICD) je generována v amyloidogenní i neamyloidogenní dráze spojením -sekretázy. Většina zbytků amyloidu-beta má délku A 40; nejvíce patogenní je však prodloužená varianta A 42.

Možný závěr je, že kontinuální sestavování oligomerů A způsobuje synaptické poškození kulminující v neurodegeneraci [3]. Nejnovější výzkumy ukázaly, že A může aktivovat mikroglie a podporovat chronický zánětlivý stav vedoucí k neregulovanému uvolňování prozánětlivých cytokinů, což vede k neurodegeneraci [42,43].

Alasmari a kol. [40] prokázali, že prozánětlivé cytokiny mohou zprostředkovat neurotoxicitu A prostřednictvím homeostázy/metabolismu APP proteinu. A byl také spojován s tím, že způsobuje dyshomeostázu železa, stimuluje oxidační stres v mikrogliích vedoucí k neurodegeneraci [44,45].

2.4. Tau protein: Neurofibrilární spleti a agregace u AD

Tau souvisí s rodinou proteinů asociovaných s mikrotubuly (MAP), které sídlí hlavně v neuronech, fungují jako podpora mikrotubulů a napomáhají správnému přenosu buněk a cytoskeletu pro buňky. Tau protein přispívá k tvorbě neurofibrilárních tangencií v důsledku zhoršené oxidativní fosforylace nebo apoptotické funkce [46].

Tau se stává patologickým v důsledku hyperfosforylace, ke které dochází v důsledku nestabilní kinázy a fosfatáz působících na protein tau [47]. Fosforylace tau je spojena s N methyl D aspartátovým receptorem (NMDAR) na postsynaptických místech, což může souviset se synaptickou nestabilitou, ke které dochází u PD [48].

Mechanismus agregace vláken, ke kterému dochází u tau, se stále zkoumá. Jako jeden z mechanismů byl postulován proces fibrilogeneze (podobný procesu jako A fibrilogeneze).

Nejprve dochází k dimerizaci proteinů prostřednictvím uspořádání disulfidových můstků nebo iontových vazeb; poté následuje nukleační fáze, ve které se dimery samy sestavují za vzniku oligomerů; nakonec nastává fáze prodlužování, ve které oligomery houstnou.

Bylo zjištěno, že autozomální dominantní mutace Tau v proteinu asociovaném s mikrotubuly (MAPT), genu kódujícímu tau, způsobují frontotemporální demenci s parkinsonismem (mutace FTPD-17) [49].

3. Role zánětu

Současný výzkum vedl k tomu, že neurozánět je prominentním faktorem v genezi neurodegenerace. Vrozená imunitní odpověď na virovou infekci nebo traumatické poškození mozku indukuje aktivaci gliových buněk, tj. mikroglií a astrocytů, které jsou nezbytné pro imunoregulační homeostázu centrálního nervového systému (CNS) [50].

Tato regulace se provádí v řadě procesů konjunkčně mezi mikroglií a astrocyty, což vede k neurodegeneraci v různých molekulárních intervalech zahrnujících zprostředkování buněčné smrti, synaptickou remodelaci a také regulaci imunitních signálů, tj. (a) apoptózu, (b) nekroptózu, ( c) autofagie, (d) retrográdní degenerace, (e) Wallerova degenerace, (f) demyelinizace a (g) astrogliopatie [51].

Systém komplementu slouží jako klíčová cesta pro regulaci souhry akutního vs. chronického neurozánětu v mikroprostředí CNS a spojuje s porozuměním imunoregulaci CNS [52–54].

Neurozánět je normálně prospěšný pro správnou kontrolu vnějších stresorů. Přesto se může stát škodlivým, když je imunitní odpověď prodloužená (nebo chronická) v důsledku imunosenescenčního stárnutí, což vede k dysregulaci imunitní signalizace vrcholící neurodegenerativní patogenezí [55,56].

De Oliveira a kol. [57] diskutují o narušení přirozené energetické (mitochondriální) homeostázy molekulárními vzory spojenými s poškozením mitochondrií (mDAMP), které mohou vést k receptorem zprostředkované (NOD-like receptor (NLR) a TLR) kaskádě zánětlivé imunologické odpovědi. Pokračující výzkum je zaměřen na vztah mezi chronickým zánětem a AD.

3.1. Mikroglie a vysilující účinky způsobené stárnutím

Mikroglie jsou specializované makrofágy CNS. Mikroglie fungují při sledování mikroprostředí CNS prostřednictvím šesti dělení: (1) proliferace, (2) morfologická transformace, (3) motilita a migrace, (4) mezibuněčná komunikace, (5) fagocytóza a (6) proteostáza. Mikroglie se liší od ostatních gliových buněk, jako jsou astrocyty, svým hematopoetickým původem a hlavní odpovědí na patogenní infekci a poranění [58].

Mikroglia obsahuje mnoho markerů spojených s makrofágy, tj. CD11b a CD14. Tyto buňky jsou aktivovány buď klasickým nebo alternativním systémem komplementu; klasicky se mikroglie aktivují v důsledku invaze patogenu a iniciují hlavní histokompatibilní komplex II (MHC-II), který rekrutuje T buňky a další prozánětlivé mediátory.

Obsahují také mnoho receptorů, které fungují při dohledu, jako jsou receptory pro rozpoznávání vzorů (Tolllike receptory (TLR)), receptory podobné genu I indukovatelné kyselinou retinovou (RIG-1 podobné receptory) a oligomerizační doména vázající nukleotidy -podobné receptory (NOD-like receptors).

Receptory rozpoznávající proteiny (PPR) snímají molekulární vzory rozpoznávání patogenů (PAMP), zatímco TLR detekují molekulární vzory spojené s poškozením (dAMP) [59,60]. Zdá se, že progrese způsobuje, že mikrogliální buňky jsou méně účinné při degradaci těchto agregátů [61]. .

Mikroglie také obsahují mnoho dalších receptorů, jako jsou iontové kanály, které napomáhají mikrogliálnímu rozpoznávání molekulárních vzorů spojených s onemocněním (DAMP) vyloučených z poškozených nebo nekrotických buněk a slouží jako úloha při odstraňování úlomků a stimulaci opravy tkání po poškození CNS, jako je např. jako purinergní receptor a receptor pro koncové produkty pokročilé glykace (RAGE).

Purinergní P2 purinoreceptory jsou rozděleny do dvou podskupin: ionotropní receptory (P2X receptory), které vytvářejí iontové kanály, které jsou otevřeny adenosintrifosfátem (ATP), a metabotropní receptory (P2Y receptory), které vážou puriny nebo pyrimidiny a iniciují downstream signální události prostřednictvím G-proteinu. spřažené receptory (GPCR) [62].

Nukleosidtrifosfáty (NTP) vyloučené z poškozených buněk se mohou připojit k receptorům P2X nebo Y a stimulovat prozánětlivé transkripční mediátory prostřednictvím transkripčního faktoru, nukleárního faktoru kappa B (NF-KB) a aktivátorového proteinu I (AP1). Bylo také prokázáno, že mikroglie přeslechy s astrocyty a zesilují imunitní odpověď. Mikroglie jsou klíčovým faktorem neurovaskulárního zrání a účastní se angiogeneze [63].

Tato role umožnila rozsáhlý výzkum v souvislosti s různými nemocemi souvisejícími s mozkem, jako je ischemická mrtvice, mozkové nádory a neurodegenerativní poruchy.

Stárnutí způsobuje postupné snižování fyziologických funkcí a behaviorálních schopností, což se projevuje v mnoha fázích organismu, zejména v CNS [64]. Mikroglie procházejí mnoha změnami souvisejícími s věkem, které postupují k podpoře chronického mírného zánětlivého prostředí, tj. zvýšené produkci zánětlivých cytokinů a ROS. Výzkum ukázal, že normální mozková hmota atrofuje o 2–3 % za dekádu po roce50 [64].

Při použití technologie magnetické rezonance (MRT) a morfometrie založené na voxelu byly atrofie přítomny především v objemových změnách šedé a bílé hmoty v prefrontálních, parietálních a temporálních oblastech. Kromě toho se s věkem snižují komplexní funkce učení. Na buněčné úrovni vede stárnutí ke zmenšování telomer a iniciaci tumorsupresorových genů, poškození DNA, oxidačnímu stresu a nerovnováze pro- a inhibiční aktivity zánětlivých cytokinů.

Mosher a Coray [65] učinili důležité prohlášení: "Charakteristické znaky mikrogliálního stárnutí mohou být také někdy charakterizovány jako dysfunkční a dokonce hyperreaktivní reakce." Bylo postulováno, že kumulativní stimulace v reakci na systémové infekce po celý život vede k systémovému zánětu, způsobuje hyperaktivaci buněk a napomáhá neurodegeneraci.

Navíc zvýšení inženýrství ROS prostřednictvím permeability hematoencefalické bariéry (BBB) ​​vede k poškození neuronů a dalších mozkových buněk a zvýšenému systémovému zánětu [65].

Výzkumy prokázaly, že proliferace a sebeobnova mikroglií se zvyšuje s věkem.

Přesto se má za to, že toto progresivní seskupování mikroglií je kompenzačním mechanismem k udržení potřebné úrovně ochrany před celkovou mikrogliální populací, protože jednotlivé buňky se s věkem stávají méně schopné [65]. Morfologické změny u AD ukazují, že mikroglie mají krátké, tlusté a málo rozvětvené výběžky [65]. Mikrogliální motilita se snižuje s věkem a vykazuje snížené reakce na exogenní ATP a laserem indukovaná fokální poranění tkáně.

Starší mikroglie vykazují nadměrnou expresi mnoha prozánětlivých markerů, jako jsou MHCII, antigeny, CD11b/CR3 a CD14. Bylo také prokázáno, že normální mediátory mikrogliální aktivace a zánětlivých odpovědí jsou omezeny v důsledku stárnutí [66].

Mikroglie normálně modulují fagocytotické procesy zapojené do imunitního systému. Stárnutí však tyto procesy omezuje, jak dokazují dysregulované dráhy proteostázy, které zahrnují narušení chaperonem zprostředkovaného skládání a stability proteinů, transport proteinů, rozklad proteinů, autofagii a kompilaci proteinsinu AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com