Endogenní mechanismy neuroprotekce: Posílit či nebýt součástí 1

Abstraktní:

Postmitotické buňky, stejně jako neurony, musí žít celý život. Z tohoto důvodu se organismy/buňky vyvinuly se samoopravnými mechanismy, které jim umožňují dlouhý život.

Neurony jsou základní jednotky, které tvoří lidský mozek. Přenášejí informace prostřednictvím elektrických signálů a propojují naše myšlení a paměť s vnějším světem. Paměť se týká schopnosti lidí ukládat a vybavovat si vnější informace prostřednictvím vnímání, zkušeností a myšlení a neurony jsou důležitou součástí tohoto procesu.

Jak lidé stárnou, počet a aktivita neuronů postupně klesá, což ovlivňuje úroveň paměti. Proto musíme podporovat zdraví neuronů a paměti udržováním optimistického přístupu a zdravých životních návyků.

Za prvé, udržování optimistického přístupu je účinný způsob, jak zlepšit aktivitu neuronů. Optimistický postoj může stimulovat mozek k uvolňování podobných látek, jako je dopamin a katecholaminy, čímž podporuje neuronální aktivitu a zlepšuje úroveň paměti.

Za druhé, udržování zdravých životních návyků je také nezbytné pro zdraví neuronů. Některá cvičení a cvičení mohou podporovat krevní oběh a zásobování kyslíkem, což pomáhá zlepšit aktivitu a úroveň paměti neuronů. Kromě toho mohou dobré stravovací návyky také poskytnout neuronům dostatečnou výživu a podpořit zlepšení paměti.

Stručně řečeno, vztah mezi neurony a pamětí je neoddělitelný. Udržování optimistického přístupu a zdravých životních návyků jsou účinnými způsoby, jak zlepšit aktivitu neuronů a úroveň paměti. Udržujme si dobré životní návyky, zachovejme si optimistický přístup a budujme spolu šťastný, zdravý a energický život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche dokáže výrazně zlepšit paměť, protože jde o tradiční čínský léčivý materiál s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinek Cistanche pochází z různých aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Pracovní postup objevování neuroprotektorů se v posledních letech zaměřil na blokování patofyziologických mechanismů, které vedou ke ztrátě neuronů při neurodegeneraci.

Bohužel jen několik strategií z těchto studií dokázalo zpomalit nebo zabránit neurodegeneraci. Existují přesvědčivé důkazy, které ukazují, že podpora samoléčebných mechanismů, které mají organismy/buňky endogenně, běžně označované jako buněčná odolnost, může vyzbrojit neurony a podpořit jejich samoléčení.

Ačkoli posílení těchto mechanismů dosud nebyla věnována dostatečná pozornost, tyto cesty otevírají nové terapeutické cesty k prevenci smrti neuronů a zmírnění neurodegenerace. Zde zdůrazňujeme hlavní endogenní mechanismy ochrany a popisujeme jejich roli při podpoře přežití neuronů během neurodegenerace.

Klíčová slova: autofagie; buněčná odolnost; endogenní mechanismy; neuroprotekce; neuronální přežití; rozložená proteinová odpověď.

1. Neurodegenerativní procesy

S rostoucí očekávanou délkou života ve vyspělých zemích se pravděpodobně zvýší frekvence neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD) nebo Huntingtonova choroba (HD), nebo pokles výkonnosti našeho nervového systému související s věkem.

Ačkoli existuje několik linií důkazů, které naznačují, že tyto patologie mají neuronální, astrogliální a mikrogliální složky, pokles denních funkcí je způsoben progresivní ztrátou neuronů.

Kvůli jejich nízkému obratu jsou neurony postmitotické buňky, které musí žít po celý život. Z tohoto důvodu potřebují výkonné vnitřní ochranné stroje, aby se vyrovnaly s vnějšími a vnitřními urážkami, které způsobí jejich zánik.

Těmito vnějšími/vnitřními riziky jsou traumatická poranění nebo excitotoxické sloučeniny, reaktivní formy kyslíku (ROS), proteinové agregáty a další toxické molekuly.

Naštěstí buňky mají vnitřní mechanismy, které blokují smrt aktivací mechanismů odolnosti nebo podporou regeneračních drah. Zatímco mladé neurony správně fungují tyto samoléčebné ochranné mechanismy, stárnutí je narušuje a nechává neurony nechráněné. Ve stejném směru byla dysfunkčnost těchto samoléčebných mechanismů popsána také u neurodegenerativních onemocnění.

Během posledních desetiletí bylo vynaloženo obrovské úsilí na získání nových a účinných neuroprotektivních terapií.

Jsou však určeny k zacílení na patofyziologické mechanismy, které se nakonec promění v urychlení zániku neuronů. Proč tedy neposílit mechanismy, které neurony přirozeně mají, aby dosáhly účinného neuroprotektivního přístupu?

Tato ochranná síť je řízena přeslechy různých buněčných procesů (tj. odpověď na rozložený protein (UPR), autofagie atd.), ale ty se sbíhají do stejného procesu: umožňují buňce přizpůsobit se stresu a přežít [1–3] .

Nedávno jsme zvažovali novinku pro objev neuroprotektiv: dešifrovat, jaké molekulární mechanismy zapojují neurony po dvou různých nervových poraněních s opačnými fenotypy, přežitím nebo smrtí, které sdílejí podobnosti se zdravím a neurodegenerací/stárnutím. K tomu jsme použili dva in vivo modely poranění periferních nervů, které napodobují funkčnost nebo dysfunkčnost endogenních mechanismů ochrany.

Vyvolávají buď smrt motoneuronu (MN) (avulze kořene (RA)) nebo přežití (distální axotomie (DA)), v závislosti na soma-poranění [2]. S pomocí těchto modelů a za použití přístupu založeného na systémové biologii jsme potvrdili, že smrt MN po RA sdílí podobnosti se ztrátou neuronů pozorovanou u neurodegenerativních onemocnění, a také jsme popsali, jaké mechanismy MN používají k přežití po poranění nervu [2 ].

Degenerativními procesy jsou apoptóza, nekróza, anoikis, stres endoplazmatického retikula (ER), nukleolární stres, cytoskeletální přestavby a mitochondriální dysfunkce, přičemž hybateli přežití jsou: správná UPR, reakce na tepelný šok, autofagická dráha, ubikvitin-proteazom systém, chaperonové systémy, ER-asociovaný degradační aparát a antioxidační obrana (tabulka 1).

Je zajímavé, že všechny tyto mechanismy byly již před lety samostatně popsány a označovány jako předkondicionační poranění (viz níže).

Prokázali jsme, že posílení těchto endogenních mechanismů neuroprotekce prostřednictvím farmakologické léčby umožňuje MN přežít v různých scénářích smrti, od různých druhů až po různá stádia vývoje [23,54,55].

2. První důkaz endogenních mechanismů: předkondicionování

Fenotypové účinky endogenních mechanismů ochrany byly popsány před 40 lety. V roce 1986. Murry a kol. popsali, že subletální fyziologický stres, známý také jako předkondicionační poranění, zvyšuje obnovu tkáně v srdci [56]. Odtud byly tyto léčebné mechanismy pozorovány také v mozku a míše (SC) [57].

Tyto buněčné reakce jsou například pozorovány po poranění nervu nebo během regenerace srdce, kdy produkce ROS nebo extracelulárních vezikulů řídí funkční zotavení [58–60]. Překvapivě předkondicionování konkrétního orgánu poskytuje ostatním ochranu před zraněním [61]. Za tyto efekty je zodpovědné několik specifických efektorů.

Po předkondicionačním poranění bude produkce různých mediátorů (oxid dusnatý nebo ROS) aktivovat signální dráhy fosfatidylinositol 3-kinázu (PI3K)/proteinkinázu B (AKT), proteinkinázu C (PKC) a další signální dráhy, které budou modulovat transkripci faktory, jako je hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa (Hif1-) nebo NF-κB.

Ty povedou k produkci syntáz oxidu dusnatého (iNOS), proteinů tepelného šoku (HSP) a cyklooxygenázy-2 (COX-2), které jsou označovány jako „koncové efektory“, a budou podporovat ochranné účinek v tkáni proti budoucím inzultům [61].

Tyto studie společně naznačují, že organismy/buňky mají endogenní ochranné mechanismy a jejich posílení může být účinnou terapeutickou strategií.

3. Endogenní mechanismy neuroprotekce

3.1. Jemné ladění autofagie

Neurony vyžadují neustálou recyklaci intracelulárních materiálů k udržení homeostázy. Makroautofagie, dále označovaná jako autofagie, je vysoce koordinovaná molekulární síť v eukaryotických buňkách, která se snaží recyklovat cytoplazmatický obsah prostřednictvím lysozomální degradace.

I když byl tento degradační mechanismus zpočátku pozorován pouze pod hladověním, nedávné studie ukázaly, že buňky mají základní úroveň autofagie pro regulaci proteinové homeostázy.

Tyto bazální hladiny jsou nezbytné pro axonální udržení a přežití neuronů za normálních podmínek [62,63]. Funkční autofagický tok je proces vysoce koordinovaný různými geny, kinázami a dalšími regulačními proteiny souvisejícími s autofagií (ATG). Všechny pracují společně na organizování správné iniciace, nukleace, elongace, uzavření a fúze autofagozomů s lysozomy za účelem degradace cytosolické zátěže [64].

Během stárnutí je v hipokampu pozorován snížený tok autofagie, zatímco opětovné ustavení jeho úrovní usnadňuje tvorbu nových vzpomínek [65].

Porucha ordysfunkční autofagie v neuronech je spojena s neurodegenerací, zatímco aktivace autofagie vytváří neuroprotekci [5,54]. Změny v proteinech související s počáteční a elongační fází byly pozorovány u amyotrofické laterální sklerózy (ALS) [66,67] a induktory autofagie, jako je rapamycin, uplatňují neuroprotekci po mozkové ischemii, traumatickém poranění mozku (TBI) a AD. [68–70].

Neuron-specificknockout (KO) ATG5 nebo ATG7 způsobuje neurodegeneraci, akumulaci cytoplazmatických tělísek a smrt neuronů [62,71], zatímco jejich overexprese je prospěšná u modelu PD [4].

Konečně p62, který řídí náboj v autofagozomu a hraje klíčovou roli v pozdních fázích tvorby autofagozomů, je neuroprotektivní v modelech much charakterizovaných proteinovými agregáty, což je charakteristickým znakem neurodegenerativních onemocnění [6].

Několik studií ukázalo akumulaci autofagozomů a autolysozomů během neurodegenerace, což naznačuje, že autofagie je nadměrně aktivována a může vyvolat smrt neuronů.

Aberantní akumulace autofagických procesů v cytoplazmě může být způsobena spíše lysozomální dysfunkcí než přeaktivovanou autofagií [72]. Autofagie správně zahájena po TBI, ale autofagozomy nejsou eliminovány kvůli lysozomaldysfunkci, což vede k nevyřešené autofagii, která podporuje neuronální smrt [73].

Tyto nefunkční lysozomální dráhy jsou také pozorovány po poranění míchy (SCI), které brání funkčnímu zotavení [74]. Podobná blokáda v clearance autofagozomů je také popsána u neurodegenerativních onemocnění (tj. lidských mozků AD) [75].

Integrace všech těchto důkazů naznačuje, že zvýšení rozlišení autofagie může přinést ochranu. Platt nedávno zdůraznil terapeutickou cestu zlepšení funkce lysozomálních proteinů k prevenci neurodegenerace [76].

Nadměrná exprese transkripčního faktoru EB (TFEB), který moduluje transkripční síť nezbytnou pro biogenezi a funkci lysozomů, podporuje neuroprotektivní účinky u potkaního modelu PD [7] a modelu AD myší [8].

Indukce autofagie není tak dobrá, jak bychom chtěli. Přestože se jedná o kanonický ochranný mechanismus, jeho aparát nebo nadměrná aktivace může usnadnit buněčnou smrt [77,78].

Inhibice autofagie po expozici lidským prionům snižuje poškození neuronů, což naznačuje, že indukce autofagie také řídí smrt [79] a snížená iniciace autofagie podporuje funkční zotavení po hemisekci SC, zabraňuje apoptóze a snižuje pyramidální smrt po ischemii u neonatálních a dospělých myší [80– 82].

Pokud se zaměříme na axotomizované neurony, blokující autofagie je neuroprotektivní pro rubrospinální [80], zatímco zvýšení hladiny ATG5 chrání páteřní MN [5]. Ke kontroverzi se přidává, že rakovinné buňky léčené chemoterapií aktivují autofagii, aby překonaly apoptotickou smrt vyvolanou léčbou, zatímco autofagie závislá na MN apoptózu inhibuje [54].

Kromě toho ATG také spouštějí neuronální smrt. ATG5 při štěpení ztrácí své pro-autofagické schopnosti, čímž se jeho aktivita posouvá směrem k indukci buněčné smrti [83–85]. Beclin1 má za normálních podmínek antiapoptotické účinky, ale jeho štěpení na C-konci senzibilizuje buňky na apoptotické signály [9].

Mezi oběma buněčnými procesy proto dochází k přeslechům a buňky je mohou přesměrovat, aby zvýšily své šance na přežití, aby se vyrovnaly s urážkou [83]. Co je tedy důležité pro neuroprotekci? Posílení nebo blokování autofagie?

Řešením je jemné ladění [86]. Indukce jemně vyladěné autofagie přináší příznivé účinky tím, že (i) odstraňuje nefunkční proteiny/organely, (ii) umožňuje buňce znovu se adaptovat na novou situaci a (iii) degraduje škodlivé účinky, jako je zánět nebo apoptotické induktory [87,88] , které zprostředkovávají zánik neuronů.

Tato autofagie však musí být aktivována ve velmi specifickém časovém okně, aby se zabránilo nadměrné degradaci, která vyvolává buněčnou smrt.

Autofagie má také nekanonické/degradativní funkce, jako je modulace zánětlivé odpovědi, tvorba nových vzpomínek [65], udržování synaptické homeostázy [89] a transport nákladu v buňce [90]. Takže jeho úplné zablokování povede k nevratnému poškození nervového systému a/nebo neuronů.

3.2. Vypořádejte se se sexy částí rozvinuté proteinové odezvy

Neurony jsou extrémně citlivé na špatně složené proteiny a agregáty.

ER je odpovědná za buněčnou proteostázu, což je syntéza, skládání a třídění proteinů. Jakákoli změna v její zdatnosti povede k akumulaci chybně poskládaných proteinů, vyvolání ER stresu a aktivaci ER-overload response (ERO), což je reakce spojená s ER degradační (ERAD) dráhy nebo UPR, což je vysoce konzervovaná buněčná odpověď.

Změny v distribuci a morfologii ER a UPR byly pozorovány u neurodegenerativních onemocnění [91–93] a při izolaci neuronu po poranění nervu [16,94].

Vazebný imunoglobulinový protein (BIP), také známý jako GRP78, je chaperon rezidentní v ER, který je hlavním senzorem UPR. V neaktivním stavu zůstává BIP vázán na tři hlavní efektory UPR: RNA-aktivovaná proteinkináza podobná ER kináze (PERK), která indukuje C/EBP homologní protein (CHOP), inositol-vyžadující protein-1alfa ( IRE1), který spojuje mRNA proteinu 1 vázajícího X-box (Xbp1) a aktivačního transkripčního faktoru -6alfa (ATF6) [95,96].

Když BIP detekuje špatně složené proteiny, jsou tyto převodníky aktivovány a řídí změny v genové expresi specifických proteinů (tj. chaperonů, transkripčních faktorů), aby se zvýšila schopnost buňky správně skládat proteiny modulací genové exprese, zvýšením clearance chybně poskládaných proteinů nebo inhibicí proteinu. syntéza, která umožňuje buňce adaptovat se na stres a přežít [97].

Důkazem je, že nadměrná exprese BIP v dopaminových neuronech zvyšuje jejich přežití, zatímco její downregulace indukuje smrt nigrálních dopaminových neuronů [10]. Kromě toho myši BIP +/− vykazují zrychlené šíření patogeneze prionů [98].

Celkově může modulace UPR vykazovat ochranné účinky na neurodegeneraci [94], jak nedávno přezkoumala naše skupina [99]. Aktivace UPR je časnou událostí u neurodegenerativních onemocnění a její přesná modulace má příznivé účinky na progresi patologie [100,101]. Ačkoli UPR může působit jako endogenní mechanismus ochrany buňky, jeho (nad)aktivace podporuje apoptózu [102] (tj. osa PERK má pro- nebo antiapoptotické schopnosti [91]).

Kromě toho nedávné důkazy naznačují, že různé poruchy ER budou aktivovat rozdílně 3 větve UPR, což naznačuje, že jejich koordinovaná koaktivace není vždy přítomna. Buňka má proto specifický program reagovat na konkrétní urážku.

Například blokáda CHOP nebo nadměrná exprese Xbp1 zvyšuje přežití neuronů po poškození nervu, což naznačuje, že každá větev má různou roli při smrti neuronů [16].

Časná aktivace PERK po poranění mozku vyvolává neuroprotekci, zatímco trvalá signalizace prostřednictvím této dráhy zhoršuje buněčnou ztrátu [11]. Nadměrná exprese nebo farmakologická aktivace PERK snižuje patologii Tau [12], zatímco odvrácení její trvalé aktivace snižuje smrt neuronů [13] a zlepšuje věkem podmíněný pokles paměti [14].

Inhibice PERK v astrocytech zpomaluje ztrátu neuronů v modelu prionové choroby in vivo. Zajímavé je, že aktivace PERK v astrocytech narušuje sekretom, mění jeho synaptogenní funkci a způsobuje synaptickou ztrátu [15].

Stejní autoři popsali, že hlavními downstreamovými mechanismy zapojenými do tohoto škodlivého účinku PERK jsou adhezní dráhy extracelulární matrix-buňka, které zesíťují UPR s anoikis (viz níže, část 3.4).

Hladiny aktivačního transkripčního faktoru 5 (ATF5) jsou přímo závislé na aktivaci PERK/eukaryotického translačního iniciačního faktoru 2a (eIF2a). ATF5 byl přímo spojen s těmi neurony, které jsou odolnější vůči smrti u lidské epilepsie [26].

Následné důsledky těchto účinků však nejsou tak jasné. ATF5 indukuje expresi dvou antiapoptotických efektorů (viz níže), B-buněčného lymfomu 2 (Bcl-2) a indukovaného diferenciačního proteinu myeloidleukemických buněk (Mcl-1) [103], které budou inhibovat apoptózu.

ATF5 také moduluje mechanistický cíl rapamycinu (mTOR) v neneuronálních tkáních, což je hlavní modulátor autofagie, který vzájemně souvisí s UPR a autofagií.

Aktivace IRE1 zlepšuje jaterní selhání [17] a jeho downstream efektor Xpb1 podporuje srdeční ochranu [18] a neuroprotekci u AD, PD a po cévní mozkové příhodě [19–21].

Studie s diabetickou a ischemií indukovanou retinopatií překvapivě ukázala, že ochranné účinky UPR jsou zprostředkovány Xbp1 [22]. Chronická aktivace větve IRE1 však povede k fosforylaci faktoru 2 spojeného s receptorem tumor nekrotizujícího faktoru-a (TNF- ) (TRAF2), který různými způsoby spouští apoptotickou buněčnou smrt [104–106].

Ektopická nadměrná exprese Ire1 povede k neuronální smrti závislé na autofagii v modelu PD Drosophila [107]. Proto upravená modulace IRE1 -Xbp1 během určitého okna může vyvolat ochranu [108].

Nedávno jsme popsali, že farmakologická léčba NeuroHeal nebo nadměrná exprese sirtuinu1 (SIRT1) indukuje přežití MN po poranění nervu a zvyšuje přítomnost štěpeného ATF6 a zároveň snižuje fosforylaci IRE1 [23].

Farmakologická aktivace ATF6 indukuje ochranu v různých modelech ischemie aktivací proteostázy [24] a blokáda tohoto transkripčního faktoru má škodlivé účinky.

ATF6 podrobně moduluje expresi proteinů souvisejících s odpovědí na antioxidanty, moduluje hormezu ROS [109]. Nucená exprese ATF6 zlepšuje funkční výsledky po mrtvici a autoři se domnívají, že tento účinek může být zprostředkován indukcí autofagie [25].

Co je tedy terapeuticky zajímavé, aktivovat nebo utlumit UPR? Klíčovým bodem je aktivace konkrétních větví UPR. Přesná aktivace UPR může podporovat ochranné účinky tím, že pomáhá buňce obnovit proteostázu.

Nicméně tento koncept je třeba brát s rezervou, protože pokud stres přetrvává a proteostáza není obnovena, UPR spouští neuronální apoptózu, která je zprostředkována větví PERK nebo IRE1 [110]. Kromě toho je UPR spojena také s autofagií a naopak.

BIP zprostředkovává autofagickou odpověď a podporuje přežití neuronů [111]. A konečně, 3 větve UPR modulují transkripci ATG [112], což naznačuje složité spojení mezi oběma buněčnými procesy.

For more information:1950477648nn@gmail.com