Zvýšený lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou je spojen se závažností poškození ledvin a špatnou prognózou pacientů s COVID-19--Část II

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Katherine Xul a kol

Kliknutím sem získáte část I tohoto článku

VÝSLEDEK

Subjekty Analyzovali jsme vzorky moči od 444 pacientů s ED sCOVID-19přijat do lůžkové péče. Vzorky byly odebrány prospektivně ve střední denní době {{0}} (nástup do nemocnice, mezikvartilní rozmezí: 0–2 dny), do 1 dne od pozitivního výsledku SARS-CoV-2 test u 70 procent pacientů (obrázek 1). Skupina byla různorodá ve věku, pohlaví, rase, etnickém původu (43,9 procenta ženy, 20,5 procenta Afroameričana, 54,1 procenta Latinské Ameriky) a již existujících komorbidit (tabulka 1). Ze studie byli vyloučeni 4 pacienti s terminálním onemocněním ledvin a 69 pacientů mělo neúplné záznamy SCr a byli označeni jako „neznámí“ a analyzováni samostatně (obrázek 1).

CISTANCHE MŮŽE BÝT ANTIBAKTERIÁLNÍ A COVIDNÍ-19

Asociace UNGAL s AKI

Vstupní hladiny uNGAL byly zvýšeny u pacientů, kteří následně splnili kritéria AKI založená na SCr (uNGAL: 267 - 301 vs. 96 -139 ng/ml, P < 0.0{{13="" }}01)="" a="" mezi="" pacienty="" s="" saki="" (trvání="" $72="" hodin;="" saki;="" ungal:="" 332-="" 324="" vs.="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{20}="" }.0001)="" ve="" srovnání="" s="" těmi,="" kteří="" neměli="" důkazy="" o="" aki="" (obrázek="" 2a,="" logaritmicky="" transformovaná="" data="" v="" doplňkovém="" obrázku="" s1).="" hladiny="" ungal="" se="" zvyšovaly="" postupně="" se="" zvyšujícím="" se="" stádiem="" akin="" (p="">< 0,0001)="" (obrázek="" 2b,="" logaritmicky="" transformovaná="" data="" na="" doplňkovém="" obrázku="" s1).="" podobně="" se="" plocha="" pod="" křivkou="" provozních="" charakteristik="" přijímače="" pro="" ungal="" progresivně="" zvyšovala="" s="" vyššími="" stádii="" akin="" (0,70–0,93;="" obrázek="" 2c).="" ungal="" měl="" 80%="" specificitu="" a="" 75%="" senzitivitu="" k="" diagnóze="" akin="" fáze="" 2="" nebo="" 3="" při="" limitní="" hladině="" 150="" ng/ml="" (tabulky="" 2="" a="" 3).="" naproti="" tomu="" u="" ungal="" bylo="" zjištěno="" menší="" zvýšení="" u="" pacientů,="" kteří="" prodělali="" přechodnou="" aki="" (187="" -257="" vs.="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< 0,05)="" nebo="" stadium="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" vs.="" 96="" -139="" ng/ml,="" p="">< 0,01)="" ve="" srovnání="" s="" pacienty="" bez="" zvýšení="" scr="" (obrázek="" 2a="" a="" b).="" ve="" skutečnosti="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">

Asociace uNGAL s primárními výsledky byla nezávislá na věku, pohlaví, rase, etnickém původu, výchozím kreatininu a dalších komorbiditách a byla také nezávislá na proteinurii měřené ve stejném vzorku moči (doplňková tabulka S1).

Provedli jsme analýzu podskupin 198 pacientů sCOVID-19kteří neměli důkazy o AKI při prezentaci na ED (stav AKIN {{0}}). Hladiny uNGAL byly vyšší u pacientů s AKIN 0, u kterých se následně vyvinula AKIN stadia 1 až 3 během 7 dnů od přijetí (n ¼ 51, průměr 158 - 237 ng/ml), ve srovnání s těmi, u kterých se AKI nerozvinula ( n ¼ 147, průměr 74 - 65 ng/ml, P < 0,05).="" v="" této="" podskupině="" zůstala="" asociace="" úrovně="" přijetí="" ungal="" s="" následným="" rozpoznáním="" aki="" významná="" v="" našem="" multivariabilním="" modelu="" (upravený="" or="" [95="" procent="" ci]:="" 1,68="" na="" sd="" ungal="" [1,06–2,80],="" p=""><>

Hladina uNGAL měřená pomocí nové rychlé semikvantitativní měrky v místě péče20 nasazené na lůžko korelovala s měřeními ELISA (Spearmanova korelace r ¼ 0,84, P < 0,0001) a reprodukovala všechny asociace uNGAL se stádii AKI, sAKI a AKIN (obrázek 3a a b a doplňkový obrázek S2).

Obrázek 2. UNGAL souvisí s trváním a závažností akutního tubulárního poranění u pacientů sCOVID-19: (a) UNGAL, ale ne uKIM-1, bylo spojeno se sAKI (splňující kritéria AKIN za 72 hodin) u pacientů sCOVID-19. Žádné AKI a přechodné AKI (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19s AKIN fází {{0}} (bez elevace SCr). (c) ROC křivky foruNGAL (odstíny červené) a uKIM-1 (odstíny modré) vzestupnou závažností AKI (AKIN 1–3 vs. 0, AKIN 2–3 vs. {{10 }}–1, AKIN 3 vs. 0–2). (d) V ne-COVID-19Biopsie AKI, mRNA NGAL (LCN2) je exprimována v distálním nefronu včetně AQP2 plus sběrných kanálků (horní panel), zatímco KIM-1 (HAVCR1) je exprimován v proximálních tubulech a nikoli v AQP2 plus sběrných kanálcích (spodní panel) . Tyče ¼ 50 mM. (E)COVID-19– pozitivní biopsie ledvin s rozsáhlým akutním tubulárním poškozením (80 procent – ​​100 procent tubulů) měly rozsáhlou expresi NGAL v nekanonické distribuci v LRP2þ a KIM-1þ proximálních tubulech (horní panely), zatímco COVID{{4} }ledvinabiopsie s omezenou ATI (30 procent tubulů) vykazovaly omezené překrytí NGAL-KIM-1 (pravý dolní panel). KIM-1 byl vyjádřen pouze v AQP2- proximálních tubulech (levý dolní panel). Tkáňové řezy byly kontrastně obarveny hematoxylinem. Tyčinky ¼ 20 mM. AKI, akutníledvina zranění, AKIN, AkutledvinyZraněníSíť; ATI, akutní tubulární poranění; NS, nevýznamné; ROC, provozní vlastnosti přijímače; sAKI, přetrvávající akutníledvinazranění; SCr, sérový kreatinin; uKIM-1, močový KIM-1; uNGAL, lipokalin spojený s močovou neutrofilgelatinázou

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENÍ FUNKCE LEDVIN

Asociace UNGAL s kritickou nemocí

Kromě metrik AKI byla úroveň přijetí uNGAL spojena s následným zahájením akutní dialýzy (upravený OR [95 procent CI]: 3,59 [1,83–7,45] P < 0.0{{28}="" }1),="" výskyt="" šoku,="" úmrtí="" v="" nemocnici="" (upravený="" or="" [95procentní="" ci]:="" 1,51="" [1,10–2,11],="" p="">< 0,05)="" a="" delší="" celková="" délka="" hospitalizace="" pobyt="" (obrázek="" 4a),="" nezávisle="" na="" demografii,="" komorbiditách,="" výchozí="" renální="" funkci="" a="" proteinurii="" (doplňková="" tabulka="" s1).="" podobná="" souvislost="" mezi="" úrovní="" přijetí="" ungal="" a="" následným="" zahájením="" dialýzy="" a="" úmrtím="" (minimálně="" upravený="" or="" [95="" procent="" ci]:="" 2,43="" [1,47–4,29],="" p="">< 0,01="" a="" plně="" upravený="" or="" [95="" procent="" ci]:="" 2,35="" [1,39–4,23="" ],="" p="">< 0,01)="" byl="" patrný="" i="" u="" pacientů="" s="" normální="" hladinou="" scr="" při="" prezentaci="" (akin="" 0).="" naproti="" tomu="" pacienti="" s="" nižšími="" přijatými="" hladinami="" ungal=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">

In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) oba odhalily nižší pravděpodobnost přežití, od 86,3 procenta do 71,2 procenta a od 81,8 procenta do 66,7 procenta, v tomto pořadí, při srovnání nejnižších a nejvyšších tertilů (obrázek 4b a c).

V doplňkovém obrázku S3 a doplňkové tabulce S2 jsme shrnuli sekundární srovnání výsledků pro podskupiny pacientů definované kombinací hladin uNGAL (marker tubulárního poranění) a úrovně SCr (marker funkčního AKI). Tyto analýzy ukazují, že vysoké hladiny uNGAL (150 $ ng/ml) poskytují další prognostické informace nad rámec kritérií AKIN AKI, v souladu s naší primární analýzou.

Na rozdíl od uNGAL nebyly hladiny uKIM{0}} spojeny s primárními výsledky AKI, sAKI nebo AKIN ve fáziCOVID-19kohorta (obrázek 2, logaritmicky transformovaná data v doplňkovém obrázku S1), ani se sekundárními výsledky včetně 90-denní úmrtnosti (obrázek 4a a doplňková tabulka S1).

Obrázek 4. Vyšší hladiny NGAL v moči jsou spojeny s kritickým onemocněním a smrtí u pacientů sCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 hodin) po úpravě na věk, pohlaví, rasu a etnický původ (minimálně upravený model, modrý) a výchozí SCr a již existující komorbidity (plně upravený model, červený; n ¼ 371). Hladiny NGAL v moči byly také spojeny se sekundárními výsledky smrti, dialýzy, šoku a respiračního selhání u minimálně i plně upravených modelů, N ¼ 440. Naproti tomu hladina uKIM-1 nebyla spojena s AKI ani žádnými sekundárními výsledky kromě respirační selhání. OR a HR jsou vyjádřeny na 1 jednotku SD distribuce biomarkerů; 95 procent CI. (b) Kaplan-Meierova analýza přežití odhaluje rozdíly v přežití podle tertilu hladin NGAL v moči měřených testem ELISA nebo (c) pomocí 3 hladin testu NGAL v moči (neupravené hodnoty P poskytnuté jak pro b, tak pro c; N=440). AKI, akutníledvinazranění; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HR, poměr rizika; NGAL, lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou; OR, poměr šancí; SCr, sérový kreatinin; uKIM-1, urinaryKIM-1

Porovnání kohort COVID-19 (-) a COVID-19 (plus) ED

Abychom zjistili, zda jsou naše zjištění specifická pro COVID 19, vyhodnotili jsme druhou kohortu srovnatelné velikosti (426 pacientů) přijatých prostřednictvím stejné ED (červen 2017–leden 2019)20 předCOVID-19pandemie v New Yorku a analyzovány za použití stejných metod (tabulka 1). TheCOVID-19kohorta byla starší a obohacená o pacienty Latinx, ale zátěž chronickáledvinachorobabyl podobný v obou kohortách. Zejména pacienti sCOVID-19měli 2,6krát vyšší pravděpodobnost výskytu AKI (35,2 procenta vs. 13,6 procenta, P < 0.0001), 3,9krát vyšší pravděpodobnost výskytu sAKI (17,5 procenta vs. 4,5 procenta, P < 0,0001) a 1,8krát vyšší pravděpodobnost, že budete mít závažnější onemocnění (AKIN 2–3, 12,5 procenta vs. 6,8 procenta, p < 0,01) ve srovnání s naší historickou kohortou (tabulka 1), podobně jako u publikovaných údajů .28

Poranění proximálního tubulu u COVID-19

Bez AKI v nemocnici Prezentace Nálezy v moči se lišily vCOVID-19(-) aCOVID-19( plus ) kohorty i v nepřítomnosti AKI. KIM 1 byl zvýšen u případů COVID-19 (plus ) AKIN 0 ve srovnání s historickou kohortou COVID (-) AKIN 0 (uKIM-1: 2).{7} },44 v COVID-19 [ plus ] vs. 1.96 - 2,51 ng/ml vCOVID-19[-], P < 0.01;="" doplňkový="" obrázek="" s4).="" proteinurie="" byla="" také="" zvýšena="" u="" covid-19="" (plus)="" ve="" srovnání="" s="" případy="" covid="" (-)="" akin="" 0="" (p="">< {{10}}.0001;="" doplňkový="" obrázek="" s5).="" kromě="" toho="" hodnocení="" buněčných="" pelet="" vzorků="" moči="" akin="" 0="" odhalilo,="" že="" vylučování="" buněk="" proximálního="" tubulu="" (označené="" genem="" proximálního="" tubulu="" lrp2)="" bylo="" výraznější="" u="" covid-19="" (plus)="" než="" u="" covid{{13="" }}="" (-)="" kohorta="" (n="" ¼="" 40;="" 2,{17}}násobné="" zvýšení="" počtu="" buněk="" lrp2="" plus="" v="" moči,="" p="">< 0,01),="" zatímco="" buňky="" umod="" plus="" byly="" přítomny="" bez="" ohledu="" na="" stav="" covid-19="" (doplňkový="" obrázek="" s6="" ).="" stručně="" řečeno,="" moč="" akin="" 0="" covid-19="" byla="" obohacena="" o="" kim-1,="" proteinurii="" a="" buňky="" proximálního="" tubulu.="" v="" důsledku="" toho="" nebyl="" kim-1="" podstatně="" zvýšen="" s="" progresivními="" stádii="" akin="" v="" kohortě="" covid="" (plus),="" zatímco="" ungal="" byl="" spojen="" se="" stádii="" akin="" v="" kohortách="" covid="" (plus)="" i="" covid="" (-)="" (doplňkový="" obrázek="" s4)="">

Exprese NGAL RNA koreluje s histopatologií

Abychom prozkoumali reakce různých segmentů nefronů, hodnotili jsme transkriptomické vzorce biomarkerů v biopsiích ledvin od 13 pacientů s COVID-19 23 a 4 kontrol bezCOVID-19s ATI. V bioptických nálezech COVID-19 i non-COVID-19 bylo zjištěno, že KIM-1 je exprimován v proximálním tubulu, zatímco NGAL byl výrazně exprimován v končetinách Henleho a sběrných kanálcích. Distribuce byly potvrzeny současným sondováním pro segmentově specifické markery, LRP2 (proximální tubulus) a AQP2 (sběrný kanál). Překvapivě, kromě své kanonické distribuce, byly transkripty NGAL exprimovány v dalších nefronových segmentech vCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50 procent tubulů), KIM{1}} byl vyjádřen v 27 procentech (3322 z 12 123), zatímco NGAL byl vyjádřen v 65,7 procentech (6580 z 10 111) tubulů, včetně významné koexprese s KIM{11}} v 85 procent COVID-19ledvinya s proximálním markerem LRP2 v 77 procentechledviny(Obrázek 2d ae). Dále bylo zjištěno, že 62,5 procenta tubulů ve vzorcích biopsie s vysokou ATI a 20 procenta tubulů ve vzorcích biopsie s nízkou ATI (P < 0,05)="" mají="" koexpresi="" kim-1="" a="" ngal,="" což="" naznačuje="" závažnost="" vzorování="" disků="" ati="" ngal="" rna.="" potvrzení,="" že="" exprese="" ngal="" koreluje="" s="" histopatologií="" v="" modelech="" poranění="" abychom="" potvrdili,="" že="" vzorování="" ngal="" rna="" ve="" vzorcích="" biopsie="" covid="" (þ)="" odráží="" ati,="" hodnotili="" jsme="" klasický="" model="" ischemicko-reperfuzního="" poškození="" u="" myši.="" podobné="" jako="" u="">ledviny, zvyšující se stupně ATI také vedly k rozšíření exprese NGAL RNA v myších ledvinách (obrázek 5a–f). Při protrahované arteriální ischemii exprimovala NGAL RNA celá kortikomedulární junkce, medulla, papila a KIM-1 plus proximální tubuly. Tato zjištění jsou v souladu s nedávnou zprávou popisující expresi NGAL v buňkách proximálního tubulu jednobuněčným sekvenováním po ischemickém poškození29 a odhalující expanzi NGAL RNA v biopsiích COVID (plus) je reprodukovatelným důsledkem těžkého poškození ledvin.

ÚČINKY CISTANCHE: ZVÝŠENÍ IMUNITY

DISKUSE

Identifikovali jsme kvantitativní spojení mezi uNGAL a oběma funkčnímiledvinaselhání (AKI) andATI u pacientů přijatých do nemocnice sCOVID-19infekce. Hladina uNGAL byla postupně spojena s klinickými metrikami a výsledky AKI, jako je dialýza, zatímco nálezy renální biopsie korelovaly NGAL RNA s těžšími formami ATI. V důsledku toho vstupní měření uNGAL poskytla prognostické údaje relevantní proledvinazraněnía dysfunkce u pacientů s COVID ( plus ).

Jako diagnostické nástroje mají uNGAL a SCr mnoho různých charakteristik.12 NGAL je vyjádřen během 2 až 3 hodin po poranění,13,30,31 zatímco zvýšení hladiny SCr je zpožděno o 24 až 48 hodin,32,33 v závislosti na mechanismech, které zvyšují jeho vylučování ( renální rezerva) nebo omezit jeho tvorbu.34 Kromě toho je NGAL detekován v moči po malých klínových infarktech13 a jednostrannýchledvinaonemocnění,35 zatímco SCr je necitlivý na fokální nebo mezitotální poškození. Ve skutečnosti jsme zjistili, že zvýšená hladina uNGAL byla spojena s AKI a klinickými výsledky, i když pacienti sCOVID-19předloženo při přijetí bez AKI (AKIN 0), což potvrzuje přijetí úroveň SCr podcenila vývojCOVID-19– přidruženéledvinaonemocnění, odhalující rozdílnou citlivost 2 analytů.

Postupnou asociaci markeru poranění, NGAL, a funkčního markeru glomerulární filtrace, SCr, lze vysvětlit progresivní indukcí NGAL RNA vledvinas větším stupněm histopatologického poškození (obrázek 2). Rostoucí závažnost poranění rozšířila klasické vzorování exprese NGALRNA v končetině Henle a sběrných kanálcích tak, aby zahrnovaly více segmentů nefronu od proximálního tubulu po papilu. Citlivost NGAL RNA na dávku a její vzorování byly reprodukovatelné mimo lidské biopsie, aby zahrnovaly klasické modely poškození tkáně vytvořené ischemicko-reperfuzním poškozením u myší (obrázek 5). Zvýšená hladina uNGAL je skutečně spojena se zánětlivými, ischemickými, toxickými a obstrukčními uropatiemi, které poškozují tubuly, spíše než s reverzibilními hemodynamickými výzvami (např. objemová deplece, diuretika a srdeční selhání), které indukují malou, pokud vůbec nějakou, odpověď různými biomarkery poranění. 12,32,36 Odhalujeme tedy poprvé, že hladina NGAL odráží závažnost ATIin lidských biopsií, včetně těžkých forem ATI vCOVID-19ledviny. Ve světle toho je spojení uNGAL s funkčními stádii AKI pravděpodobně způsobeno jeho kvantitativním spojením s ATI, což u závažných případů omezuje clearance SCr. Progresivní nárůst v oblasti pod křivkami provozních charakteristik přijímače pro uNGAL z {{0}},70 na 0,93 se zvyšujícím se stádiem AKIN zdůrazňuje, že těžká dysfunkce (AKI) se vyskytuje v případech vážného zranění (ATI).

Spojení uNGAL s AKI a ATI poskytuje možnost citlivé diagnostické strategie, která obchází zpoždění a necitlivost SCr. Odhalte přesné testování související s COVID-19ledvinazraněníje možné na ED pomocí rychlých měrek v místě péče.20,37 Měrka NGAL úzce korelovala s měřeními založenými na ELISA (r ¼ 0,84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19přepětí, poskytující prognostické informace v reálném čase.

Také navrhujeme, aby naše diagnostická strategie mohla být dále posílena měřením proteinurie, která je příznačnáledvinazraněníi bez elevace SCr (AKIN 0) a je spojena s řadou nepříznivých klinických výsledků nezávisle na NGAL. Při společném měření mohou NGAL a proteinurie nabídnout komplexní hodnoceníledvinazraněníinCOVID-19 zejména u pacientů, kteří nesplnili kritéria pro stanovení stadia AKIN.

Naše studie má řadu omezení. Podobně jako v předchozích studiích38,39 jsme byli omezeni použitím SCras, zlatého standardu pro AKI. Zejména mnoho pacientů sCOVID-19neměli předchozí zdravotní záznamy, takže bylo obtížné stanovit jejich výchozí hodnoty SCr a detekovat AKI a vypočítat jeho fázi. V důsledku toho jsme nebyli schopni definovat AKI u 69 pacientů (15,5 procenta) s chybějícími měřeními SCr na začátku (žádné záznamy) nebo při sledování (brzké úmrtí nebo propuštění). Nebyli jsme také schopni odebrat vzorky moči v následujících dnech kvůli závažnosti onemocnění, což vylučuje srovnávací studie kinetiky močových biomarkerů, a je možné, že následná měření uNGAL, uKIM-1 a proteinuria mohla poskytnout další prognostické informace Nugent et al.40 navrhl, aby byl důležitý pro pochopení dopaduCOVID-19.

Závěrem lze říci, že velká skupina pacientů sCOVID-19měl vztah uNGAL v závislosti na dávce s ATI a AKI a závažné klinické výsledky, nezávisle na jiných zjištěných rizikových faktorech. Tyto vztahy byly nalezeny i u pacientů, kteří nesplňovali kritéria AKIN založená na SCr v ED. Naopak nepřítomnost zvýšeného uNGAL úrovně v podstatě vyloučily potřebu dialýzy a identifikovaly pacienty s nižším rizikem úmrtí. Užitečnost měrky dále podtrhuje hodnotu uNGAL pro rozhodování o rychlém řazení. Vzhledem k nedávným problémům se zdroji, které pandemie COVID{2}} vytvořila pro pohotovostní oddělení, nefrologii a služby kritické péče,41 může uNGAL pomoci při třídění a likvidaci pacientů bez čekání na opakovaná měření SCr neboledvinabiopsie

ÚČINKY CISTANCHE: POSÍLEJTE FUNKCI LEDVIN

ZVEŘEJNĚNÍ

Columbia University vlastní a licencuje patenty zahrnující NGAL pro BioPorto a Abbott. Dr. Mohan hlásí, že dostává grantové financování a osobní poplatky od AngionBiomedica a osobní poplatky od KI Reports jako zástupce redaktora. Autoři nemají co prozradit.

PODĚKOVÁNÍ

Vzdáváme hold neochvějné službě Oddělení urgentní medicíny na Columbia University IrvingMedical Center během pokračujících nárůstůCOVID-19pandemický. Děkujeme všem pacientům za účast a následujícím členům Biobanky Columbia University COVID-19: Sheila O'Byrne, Renu Nandakumar, AmrithaMenon, Yat So, Danielle Pendrick, Eldad Hod, SoumitraSengupta, Wendy Chung a Muredach Reilly. Kolumbijská univerzitaCOVID-19Biobanka je podporována úřadem Vagelos College of Physicians & Surgeons Office for Research, Precision Medicine Resource a BiomedicalInformatics Resource of Columbia University IrvingInstitute for Clinical and Translation Research (ColumbiaCTSA).

XK je podporován Státním zdravotním ústavem – Národním ústavem pro diabetes a trávicí soustavuledvinyNemociT32 Grant na výzkum v nefrologii (5T32DK108741-05). KK, JB, NS, SK a VD jsou podporoványledvinyProjekt precizní medicíny Národního institutu zdraví – Národního institutu diabetu a onemocnění trávení a ledvin (4UH3DK114926-03). SM a JS jsou podporovány National Institutes of Health-National Institute of Diabetes and Digestive andledvinyNemoci (R01-DK126739). SM je také podporována granty National Institutes of Health R01DK114893, R01MD014161 a U01DK116066. Cena Columbia Clinical and Translational ScienceAward je financována National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, číslo průběžného grantu UL1TR001873. Investoři neměli žádnou roli při formulování hypotéz, sběru nebo analýze vzorků, interpretaci dat nebo přípravě a revizi rukopisu a datových souborů.

AUTHOR CONTRIBUTIONSKK, KX a JB studii koncipovali a navrhli. Kolumbijská univerzitaCOVID-19Biobanka odebrala vzorky zbytkové krve a moči po klinickém testování od všech pacientů s COVID-19 diagnostikovaným v lékařském centru Columbia University Irving Medical Center. KX, JB a UN provedly laboratorní měření včetně měření biomarkerů moči a proteinů a in situ hybridizace. Nimplementoval elektronické definice AKI a analyzoval elektronické zdravotní záznamy, aby definoval klinické výsledky a kovariáty. AL, AC, AY, KX a JB kvantifikovaly distribuci exprese RNA. RVS provedla experimenty na myších. VDA a SK analyzovaly člověkaledvinabiopsie tkáně k diagnostice AKI a kvantifikaci tubulárního poranění. JS a SM přispěly ke srovnávací analýzeCOVID-19– soubor negativních dat. KX a KK provedly statistické analýzy. KX, KK, SM, JB a AMM napsali rukopis. Všichni autoři rukopis recenzovali a upravovali. Drs. Kiryluk, Xu a Barasch měli plný přístup k datům a převzali odpovědnost za integritu a přesnost výsledků. Všechny analýzy dat a výsledky jsou popsány v tomto článku a v doplňkových souborech. Primární deidentifikovaná data jsou k dispozici od příslušných autorů na rozumnou žádost, pokud to schválí Institutional Review Board of Columbia University. Za obsah zodpovídají výhradně autoři a nemusí nutně představovat oficiální názory National Institutes of Health nebo Columbia University.

DOPLŇKOVÝ MATERIÁLDoplňkový soubor (PDF)

Tabulka S1. Asociace biomarkerů v moči s primárními a sekundárními výsledky (PDF).

Tabulka S2. Asociace stratifikace AKI na základě uNGAL s klinickými výsledky (PDF).

Obrázek S1. Log-transformované úrovně hospitalizovaných pacientů uNGAL a uKIM-1 sCOVID-19(PDF).

Obrázek S2. Porovnání měření NGAL v moči pomocí ELISA nebo měrky (PDF).

Obrázek S3. Srovnání klinických výsledků u pacientů stratifikovaných pomocí uNGAL a SCr-based AKI (PDF).

Obrázek S4. NGAL a KIM-1 v moči u COVID-19–negativních a COVID-19–pozitivních kohort (PDF).

Obrázek S5. Srovnání proteinurie u COVID-19 – negativní aCOVID-19–pozitivní kohorty (PDF).

Obrázek S6. Vylučování buněk LRP2+ proximálního tubulu do močiCOVID-19pouzdra (PDF). STROBE Statement (PDF).

CISTANCHE A CISTANCHE EXTRAKT

Od: „Zvýšený lipokalin spojený s gelatinázou neutrofilů je spojen se závažnostíledvinyZraněnía špatná prognóza pacientů s COVID-19'--byKatherine Xul a kol

---Kidney International Reports (2021) 6, 2979–2992 CLICAL RESEARCH

REFERENCE
1. Zhou F, Yu T, Du R a kol. Klinický průběh a rizikové faktory úmrtnosti dospělých hospitalizovaných pacientů s COVID-19 ve Wuhanu, Čína: retrospektivní kohortová studie [publikovaná oprava se objevuje v Lancet. 2020;395:1038] [publikovaná oprava se objeví v Lancet. 2020;395:1038]. Lanceta. 2020;395:1054–1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL a kol. Charakterizace a klinický průběh 1000 pacientů s koronavirovým onemocněním 2019 v New Yorku: retrospektivní série případů. BMJ. 2020;369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. Mimoplicní projevy COVID-19. Nat Med. 2020;26:1017–1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Prezentace charakteristik, komorbidit a výsledků mezi 5700 pacienty hospitalizovanými s COVID-19 v oblasti New York City [publikovaná oprava se objevuje v JAMA. 2020;323:2098]. JAMA. 2020;323:2052–2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang K, a kol. Onemocnění ledvin je spojeno se smrtí pacientů s COVID v nemocnici-19. Kidney Int. 2020;97:829–838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.

6. Robbins-Juarez SY, Qian L., King KL, et al. Výsledky pro pacienty s COVID-19 a akutním poškozením ledvin: systematický přehled a metaanalýza. Kidney Int Rep. 2020;5:1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. Vysoká míra zotavení ledvin u pacientů, kteří přežili akutní selhání ledvin související s COVID-19 vyžadující renální substituční terapii. PLoS One. 2020;15:e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW a kol. Akutní poškození ledvin u pacientů hospitalizovaných s COVID-19. Kidney Int. 2020;98:209–218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA a kol. Akutní poškození ledvin u COVID-19: objevující se důkazy odlišné patofyziologie. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1380–1383. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040419.
10. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL a kol. Akutní poškození ledvin související s COVID{1}}: konsensuální zpráva 25. pracovní skupiny iniciativy pro kvalitu akutních onemocnění (ADQI) [publikovaná oprava se objevuje v Nat Rev Nephrol. 2020;16:765. Nat Rev Nephrol. 2020;16:747–764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. Prevalence a dopad akutního poškození ledvin na COVID-19: systematický přehled a metaanalýza. Crit Care. 2020; 24:356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P a kol. Diagnostická a prognostická stratifikace na oddělení urgentního příjmu pomocí močových biomarkerů poškození nefronů: multicentrická prospektivní kohortová studie. J Am Coll Cardiol. 2012;59:246–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, a kol. Reportérská myš Ngal detekuje reakci ledvin na poranění v reálném čase. Nat Med. 2011;17:216–222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. Gastrointestinální projevy u COVID-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. Publikováno online 16. března 2021. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D, Kyventidis A, Kourkouni E, Vergoulas G. Rhabdomyolysis aktualizováno. Hippokratie. 2007;11:129–137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolýza. J Am Soc Nephrol. 2000;11:1553–1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, et al. Jedinečné transkripční programy identifikují podtypy AKI. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1729–1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney Injury Molecule-1 (KIM{2}}): nový biomarker pro poškození lidského renálního proximálního tubulu. Kidney Int. 2002;62:237– 244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
19. Bonventre JV. Molekula poškození ledvin-1 (KIM-1): močový biomarker a mnoho dalšího. Transplantace nefrolového číselníku. 2009;24: 3265–3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA, et al. Vyloučit akutní poranění ledvin na pohotovosti močovou měrkou. Kidney Int Rep. 2020;5:1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf A, Haase M, et al. Neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin měřený na platformách Clinical Laboratory pro predikci akutního poškození ledvin a související potřeby dialyzační terapie: systematický přehled a metaanalýza. Am J Kidney Dis. 2020;76:826–841.e1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.

22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Citlivost a specifičnost jednoho měření na urgentním příjmu lipokalinu asociovaného s neutrofilní gelatinázou pro diagnostiku akutního poškození ledvin. Ann Intern Med. 2008;148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. Nálezy biopsie ledvin u pacientů s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1959– 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Názvosloví pro funkci a onemocnění ledvin: zpráva o onemocnění ledvin: Konsenzuální konference o zlepšení globálních výsledků (KDIGO). Kidney Int. 2020;97:1117–1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. Jason P, Grey RJ. Model proporcionálních rizik pro subdistribuci konkurenčního rizika. J Am Stat Assoc. 1999;94:496–509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. Jak zvládnout úmrtnost při vyšetřování délky hospitalizace a doby do klinické stability. Metoda BMC Med Res. 2011;11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Prohlášení Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): pokyny pro podávání zpráv o pozorovacích studiích. J Clin Epidemiol. 2008;61:344–349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, a kol. AKI u hospitalizovaných pacientů s a bez COVID-19: srovnávací studie. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2145–2157. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040509.
29. Rudman-Melnick V, Adam M, Potter A, et al. Jednobuněčné profilování AKI na myším modelu odhaluje nové transkripční podpisy, profibrotický fenotyp a přeslechy mezi epitelem a stromatem. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2793–2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.

30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin (NGAL) jako biomarker pro akutní poškození ledvin po srdeční operaci. Lanceta. 2005;365:1231–1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. Močové biomarkery zástavy buněčného cyklu jsou opožděnými prediktory akutního poškození ledvin po dětském kardiopulmonálním bypassu. Pediatr Nephrol. 2017;32:2351–2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Kombinace funkčních biomarkerů a biomarkerů tubulárního poškození zlepšuje diagnostickou přesnost pro akutní poškození ledvin po operaci srdce [publikovaná oprava se objevuje v J Am Coll Cardiol. 2015; 65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2753–2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identifikace lipokalinu spojeného s neutrofilní gelatinázou jako nového časného močového biomarkeru pro ischemické poškození ledvin. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2534–2543.
34. Desanti De Oliveira B, Xu K, Shen TH a kol. Molekulární nefrologie: typy akutního tubulárního poranění. Nat Rev Nephrol. 2019;15:599–612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.

35. Sise ME, Forster C, Singer E, et al. Lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou v moči identifikuje unilaterální a bilaterální obstrukci močových cest. Transplantace nefrolového číselníku. 2011;26:4132–4135. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS a kol. Zhoršení renálních funkcí u pacientů s akutním srdečním selháním podstupujících agresivní diurézu není spojeno s tubulárním poškozením [publikovaná korekce se objevuje v Circulation. 2018;137:e853]. Oběh. 2018;137:2016–e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS a kol. Rychlý test moči pro včasné odhalení poškození ledvin. Kidney Int. 2009;76:108–114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Urinární neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin u kriticky nemocných pacientů s onemocněním koronavirem 2019. Crit care Explor. 2020;2:e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000

39. He L, Zhang Q, Li Z a kol. Začlenění lipokalinu souvisejícího s močovou neutrofilní gelatinázou a kvantifikace počítačovou tomografií k predikci akutního poškození ledvin a úmrtí v nemocnici u pacientů s COVID-19. Kidney Dis (Basilej). 2021;7:120–130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu A, Yamamoto Y a kol. Hodnocení akutního poškození ledvin a podélné funkce ledvin po propuštění z nemocnice u pacientů s COVID a bez COVID-19 [publikovaná oprava se objevuje v JAMA Netw Open. 2021;4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021;4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. Kontinuální renální substituční terapie a pandemie COVID. Semin Dial. Publikováno online 11. března 2021. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.