Účinná léčba renální fibrózy: Farmakologická inhibice STAT6 s AS1517499

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ČÁST Ⅱ: Farmakologická inhibice STAT6 zlepšuje aktivaci myeloidních fibroblastů a alternativní polarizaci makrofágů u renální fibrózy

Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou a Yanlin Wang

Charakteristickým znakem chronického onemocnění ledvin jeledvinovéfibróza, což může mít za následek progresivní ztrátu funkce ledvin. V současné době neexistuje účinná terapieledvinovéfibróza. Proto je naléhavě nutné identifikovat potenciální cíle pro drogyledvinovéfibróza. V této studii jsme zkoumali účinek selektivníSTAT6inhibitor,AS1517499o aktivaci myeloidních fibroblastů, polarizaci makrofágů a vývojiledvinovéfibrózave dvou experimentálních myších modelech. Prozkoumat účinekSTAT6inhibice aktivace myeloidních fibroblastů, polarizace makrofágů a fibrózy ledvin byly u myší divokého typu

podrobeny unilaterální ureterální obstrukci nebo podávání kyseliny listové a léčenyAS1517499. Myši ošetřené vehikulem byly použity jako kontrola. Na konci experimentů byly odebrány ledviny pro analýzu aktivace myeloidních fibroblastů, polarizace makrofágů aledvinovéfibrózaa funkce. Vyvolána jednostranná ureterální obstrukce nebo podávání kyseliny listovéSTAT6aktivace v intersticiálních buňkách ledviny, která byla významně zrušenaAS1517499léčba. Myši ošetřenéAS1517499akumulovaly méně myeloidních fibroblastů a myofibroblastů v ledvinách s ureterální obstrukcí nebo nefropatií způsobenou kyselinou listovou ve srovnání s myšmi léčenými vehikulem. Navíc,AS1517499významně potlačila polarizaci makrofágů M2 v poraněné ledvině. Kromě toho AS1517499 výrazně snížil hladiny exprese proteinů extracelulární matrix a rozvoj fibrózy ledvin a dysfunkce. Tato zjištění tomu nasvědčujíAS1517499brzdíSTAT6aktivaci, potlačuje aktivaci myeloidních fibroblastů, snižuje polarizaci M2 makrofágů, zeslabuje produkci proteinů extracelulární matrix a zachovává funkci ledvin. Proto cíleníSTAT6sAS1517499je nový terapeutický přístup pro chronické onemocnění ledvin.

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ

cistanches herbaproledvina

DISKUSE

Renálnífibrózaje klíčovým patologickým rysem chronického onemocnění ledvin. V současné době neexistují žádné účinné léčby nebo specifické léky pro prevenci a/nebo zvráceníledvinovéfibrózapostup. Studie prokázaly, že hlavní zdroj myofibroblastů pochází z fibroblastů pocházejících z kostní dřeně, které jsou odvozeny z monocytárních subpopulací prostřednictvím diferenciace monocytů na fibroblasty (9, 23, 30, 31). Molekulární mechanismy, které jsou základem přechodu monocytů na fibroblasty v poraněné ledvině, však nejsou plně objasněny. V této studii jsme zkoumali účinek aSTAT6- specifický inhibitor,AS1517499o přechodu monocytů na fibroblasty, polarizaci makrofágů M2 a vývojiledvinovéfibrózana dvou myších modelech chronického onemocnění ledvin vyvolaného obstrukcí močovodů nebo kyselinou listovou. Naše výsledky ukazují, že léčba sAS1517499u myší s obstrukční nefropatií nebo FA nefropatií potlačuje akumulaci myeloidních fibroblastů, snižuje polarizaci M2 makrofágů a transformaci myofibroblastů, snižuje produkci proteinu ECM a ukládání kolagenu v ledvinách a zabraňuje dysfunkci ledvin.

Ukázali jsme, že IL4Ro/JAK3/STAT6signální dráha hraje důležitou roli v aktivaci myeloidních fibroblastů a rozvojiledvinovéfibróza(15). Genetické narušení IL4R, farmakologická inhibice JAK3 nebo genetická deleceSTAT6snižuje akumulaci a aktivaci myeloidních fibroblastů v ledvinách jako odpověď na obstrukční poškození nebo poškození kyselinou listovou (15,16).AS1517499je silný a selektivníSTAT6inhibitor s IC50 21 nM (21). Chiba a kolegové to hlásíAS1517499inhibuje antigenem indukovanou hyperreaktivitu u myšího modelu astmatu(22). V této studii zkoumáme účinek farmakologické inhibiceSTAT6sAS1517499na aktivaci myeloidních fibroblastů v experimentálních modelechledvinovéfibrózavyvolané obstrukcí ureteru nebo kyselinou listovou. Naše výsledky to ukazujíSTAT6je fosforylován v ledvinách v reakci na obstrukční poškození nebo poškození kyselinou listovou. ÚroveňSTAT6fosforylace v ledvinách je výrazně inhibovánaAS1517499správa. Tyto údaje tomu nasvědčujíAS1517499brzdíSTAT6aktivace v ledvině s poraněním. Za zmínku, celkemSTAT6hladiny v ledvinách jsou zvýšené po ureterální obstrukci nebo podání kyseliny listové, která je poté poněkud sníženaAS1517499léčba. To může souviset sSTAT6proteinová stabilita/degradace nebo snížená expreseSTAT6jako důsledek regulace negativní zpětné vazby způsobené inaktivacíSTAT6signalizace. K objasnění přesných mechanismů jsou zapotřebí další studie. Pozorovali jsme toAS1517499léčba inhibuje akumulaci a aktivaci myeloidních fibroblastů v ledvinách s poraněním. Tyto výsledky podporují důležitou roliSTAT6při aktivaci myeloidních fibroblastů v ledvinách.

cistanche erektilní dysfunkceoledvina

Th2 cytokiny IL-4 a IL-13 stimulujíSTAT6fosforylaci, která se podílí na polarizaci makrofágů M2(15). Makrofágy M2 jsou charakterizovány expresí Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 (32). Bylo popsáno, že makrofágy M2 podporují tkáňovou fibrózu (33-35). Nicméně, jak M2 makrofágy podporují tkáňovou fibrózu, není jasně pochopeno. Již dříve jsme prokázali, že myeloidní fibroblasty jsou odvozeny z monocytů prostřednictvím polarizace makrofágů M2 (15,24). Nedávno Binnemars-Postma a kolegové uvedli, že inhibiceSTAT6sAS1517499zeslabuje nádorově asociované makrofágy na fenotypy M2 a snižuje nádorový růst a metastázy(36). V této studii ukazujeme, že léčba sAS1517499inhibuje počet CD206 a PDGFR-duálně pozitivních buněk v poraněné ledvině a snižuje hladiny exprese mRNA makrofágových markerů M2, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17. Tyto údaje tomu nasvědčujíSTAT6inhibitor A1517499 potlačuje přechod monocytů na fibroblasty a polarizaci M2 makrofágů v poraněné ledvině během vývojeledvinovéfibróza.

Renálnífibrózaje charakterizována produkcí a ukládáním ECM proteinů vedoucí k destrukci renálního parenchymu a ztrátě funkce ledvin(2). V této studii jsme prokázali, že inhibiceSTAT6sAS1517499snižuje produkci ECM proteinů – fibronektinu a kolagenu I a také ukládání kolagenu v ledvinách ve dvou experimentálních modelech obstrukční nefropatie a nefropatie kyseliny listové. Dále farmakologická inhibiceSTAT6sAS1517499chrání ledviny před dysfunkcí ledvin způsobenou kyselinou listovou. Tyto výsledky tomu nasvědčujíAS1517499může inhibovat rozvoj ledvinové fibrózy a dysfunkce.

Stručně řečeno, naše zjištění tomu nasvědčujíSTAT6je aktivován v poraněných ledvinách, což vede k akumulaci a aktivaci myeloidních fibroblastů, polarizaci M2 makrofágů a rozvoji fibrózy a dysfunkce ledvin. Farmakologická inhibiceSTAT6sAS1517499potlačuje akumulaci a aktivaci myeloidních fibroblastů, snižuje polarizaci makrofágů M2, snižuje produkci proteinu ECM a zmírňuje rozvoj fibrózy a dysfunkce ledvin. Tyto výsledky naznačují, že cíleníSTAT6sAS1517499je slibným terapeutickým přístupem pro léčbu chronického onemocnění ledvin.

cistamcheproledvina

REFERENCE

1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Chronické onemocnění ledvin jako globální problém veřejného zdraví: Přístupy a iniciativy – Stanovisko od onemocnění ledvin Improving Global Outcomes. Kidney Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343

2. Liu Y. Buněčné a molekulární mechanismyRenálníFibróza. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149

3. Nogueira A,Pires MJ, Oliveira PA. Patofyziologické mechanismyRenálníFibróza: Přehled zvířecích modelů a terapeutických strategií. In vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019

4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y. Cílení na fibroblasty odvozené z kostní dřeně proRenálníFibróza.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14

5. Xu J, Kiseleva T. Fibrocyty získané z kostní dřeně přispívají k jaterní fibróze. Exp Biol Med (Maywood)(2015)240:691-700.doi: 10.1177/1535370215584933

6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kiseleva T. Příspěvek fibrocytů získaných z kostní dřeně k jaterní fibróze. Hepatobil Surg Nutr (2015)4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.01.01.2015

7. Sakai N, Wada TT Helper 2 Cytokinová signalizace ve fibroblastech pocházejících z kostní dřeně: Cíl proRenálníFibróza. J Am Soc Nephrol(2015)26:2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469

8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H a kol. Fibrocyty se vyvíjejí mimo ledviny, ale přispívají k tomuRenálníFibrózav modelu myši. Kidney Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84

9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J a kol. CXCL16 rekrutuje prekurzory fibroblastů odvozených z kostní dřeně vRenálníFibróza. J Am Soc Nephrol (2011)22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881

cistanche a tongkat aliproledvina