Úvodník: Přeprogramování imunitní buněčné linie u rakoviny

klíčová slova:

Nádorová imunita, regulační T-buňky, pomocné T-buňky, makrofágy spojené s nádorem, přirozené zabíječské buňky, epigenetická regulace, přeprogramování linií a imunoterapie rakoviny.

Vyhýbání se imunitě při rakovině, jako výsledek výrazné imunosuprese, je hlavní překážkou účinné protinádorové imunity a imunoterapie. Adaptivní i vrozené imunitní buňky u rakoviny prokázaly fenotypovou a funkční nestabilitu přeprogramováním do různých buněčných podskupin nebo stavů, které ovlivňují růst, progresi nebo metastázy nádoru. Naše výzkumné téma přilákalo 18 příspěvků od 145 autorů, kteří společně vrhají do značné míry kompletní obrázek o našem současném chápání přeprogramování imunitních buněk a souvisejících mechanismů u rakoviny, s terapeutickými zásahy nebo bez nich.

S globální pandemií nového koronaviru se lidé stále více obávají o svou imunitu. Imunita označuje odolnost těla vůči cizím patogenům, včetně obranných systémů, jako jsou buňky, tkáně, orgány a biochemické látky v těle. V boji s novým koronavirem mají lidé se silnější imunitou vyšší odolnost vůči viru.

Studie prokázaly, že dostatek spánku, zdravá strava, střídmé cvičení, omezení stresu a odvykání kouření a omezení alkoholu může posílit imunitu těla, a tím zlepšit schopnost těla odolávat virům. Imunitu si proto můžeme zlepšit jednoduchými úpravami životního stylu, které nám mohou pomoci lépe se vyrovnat s novým korunovým virem.

Kromě toho vědci vyvíjejí a studují vakcíny, které mohou zvýšit imunitu těla proti novému koronaviru. I když sami silnou imunitu nemáme, očkování posílí náš imunitní systém a sníží riziko infekce.

Závěrem lze říci, že mezi novým koronavirem a imunitou existuje významný vztah. Zdravým životním stylem a očkováním můžeme posílit naši imunitu v boji proti virům a zůstat zdraví a v bezpečí. Je vidět, že musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože polysacharidy v Cistanche mohou regulovat imunitní odpověď lidského imunitního systému, zlepšit stresovou schopnost imunitních buněk a zvýšit baktericidní účinek imunitních buněk.

Klikněte na doplněk cistanche deserticola

REPROGRAMOVÁNÍ ADAPTIVNÍCH IMUNITNÍCH BUNĚK U RAKOVINY

Jako jeden z hlavních protinádorových cytotoxických T lymfocytů (CTL) CD8 plus T-buňky obecně sídlí v nádoru s vyčerpanými a dysfunkčními stavy (1). Vyčerpání CD8 plus T-buněk je sporným tématem v oblasti výzkumu rakoviny, protože jsou navrženy dva modely pro vysvětlení tohoto vzniku: jeden, opotřebování efektorových buněk po chronické stimulaci antigenem, a dva, časná bifurkace vyčerpané linie v tumorigenezi. (1, 2).

Použitím dvou odlišných modelů transgenních a transplantovatelných nádorů T-buněčného receptoru (TCR) Sullivan et al. demonstrují, že ačkoli jak nádorově specifické, tak nádorově nespecifické přihlížející CD8 plus T-buňky cestují do solidních nádorů prostřednictvím chemokinového receptoru CXCR3, první buňky jsou vyčerpány, zatímco druhé buňky ve stejném nádorovém mikroprostředí (TME) si zachovávají paměť a funkční aktivitu , což podporuje názor, že chronická stimulace TCR je hlavním hnacím motorem vyčerpání T-buněk.

Naproti tomu Busselaar a kol. poskytují novou perspektivu, že časná aktivace bez CD4 plus T-buněk pomáhá diferencovat CD8 plus T-buňky do dysfunkčního stavu, aby exprimovaly transkripční faktor TCF-1 a koinhibiční receptory, jako je PD-1 (3 ). Následná antigenní stimulace řídí jejich diferenciaci na TCF-1− terminálně vyčerpané buňky závislé na transkripčním faktoru TOX (4, 5).

Důležité je, že blokáda PD-1 spolu s kostimulací CD27 a dalšími alternativními přístupy, které rekapitulují pomoc CD4 plus T-buněk, by mohly plně zachránit dysfunkční stav, což naznačuje nové strategie pro imunoterapii rakoviny. Zajímavé je, že pozorovatelé paměti CD8 plus T-buňky uváděné Sullivanem et al. nevyjadřují vysoké hladiny PD-1.

Není jasné, zda tyto buňky reagují na blokádu PD-1 stejně účinně jako dysfunkční CD8 plus T-buňky. Nicméně tyto studie zdůrazňují plasticitu intratumorálních CD8 plus T-buněk, které by mohly být využity pro imunoterapii rakoviny.

CD4 plus T-buňky nejenže pomáhají CD8 plus T-buňkám optimalizovat odpověď CTL, ale také přímo regulují velikost a kvalitu protinádorové imunity (6). Kromě toho nově vznikající studie prokázaly, že CD4 plus T-buňky pomáhají B-buňkám indukovat protinádorovou humorální protilátkovou odpověď a tvorbu nádorových terciárních lymfoidních struktur, které slouží jako prediktivní a prognostické faktory u pacientů s rakovinou a pacientů užívajících imunoterapie (7, 8).

Akumulace CD4 plus regulačních T-buněk (Tregs) v mnoha nádorech je naopak charakteristickým znakem imunosupresivního TME (9). Všestrannost funkční aktivity CD4 plus T-buněk spočívá v heterogenních podskupinách a stavech těchto buněk, jak uvedli DiToro a Basu, kteří také poskytují komplexní přehled komplexních transkripčních sítí a dynamických odpovědí podskupin CD4 plus T-buněk ve střevech. zánětu a kolorektálního karcinomu. Kromě toho řeší terapeutické cílení prostřednictvím CD4 plus funkční plasticity T-buněk, včetně manipulace s mikrobiotou tlustého střeva.

Ve studii provedené Fraga et al. mají někteří pacienti s orálním spinocelulárním karcinomem (OSCC) zvýšený nádor infiltrující T pomocné buňky (TH) 2-jako a CCR8 plus efektorové T-buňky (Teff) a Tregs, což jsou podskupiny spojené se špatnou prognózou. Testy kokultivace a proteomická analýza sekretomu z OSCC dále identifikovaly důležitou souvislost se zvýšenou produkcí prostaglandinu E2 a aktivovanou signalizací vitaminu D k fenotypu TH 2- jako Treg a Teff a indukci CCR8, ale inhibici cytokinů sekrece v Teffu.

Kromě toho, maligní vzorky OSCC exprimují zvýšený CCL18, ligand CCR8, k podpoře upregulace CCR8 v Teff, čímž se vytváří imunosupresivní zpětnovazební smyčka. Konkrétnější přehled Tregs poskytuje Dixon et al., kteří diskutovali o stabilitě a supresivní funkci nádorových Tregs, včetně podskupiny efektorových Tregs, folikulárních regulačních T (TFR) buněk, které se podílejí na regulaci protinádorových humorální odpověď (10) a terapeutický potenciál cíleným přeprogramováním Treg pro léčbu rakoviny.

PŘEPROGRAMOVÁNÍ VROZENÝCH IMUNITNÍCH BUNĚK U RAKOVINY

Kromě adaptivního imunitního systému přispívají složky vrozeného imunitního systému k růstu nádoru, jeho progresi a odpovědi na imunoterapii.

Existují různé typy vrozených imunitních buněk. Některé vykazují schopnost usmrcovat nádor, zatímco jiné vykazují protumorální vlastnosti. Přirození zabíječi (NK) buňky jsou díky své přirozené cytotoxicitě klíčové při kontrole různých typů rakoviny. Hu a kol. poskytují přehled o tom, jak TME mění fenotyp, funkci, metabolismus a migraci NK buněk, zatímco Xia et al. zaměřit se na epigenetickou regulaci heterogenity NK buněk u rakoviny a diskutovat epiléčiva používaná k cílení protinádorové imunity zprostředkované NK.

Stejně jako supresivní lymfocyty se v mnoha typech nádorů hromadí také vrozené myeloidní buňky, včetně supresorových buněk odvozených od myeloidů (MDSC) a makrofágů spojených s nádorem (TAM). Uvádí se, že několik transkripčních faktorů, jako je C/EBPb a c-Rel, reguluje diferenciaci a funkci MDSC (11, 12), ale regulátor specifický pro linii zůstává nejasný.

Fultang a kol. navrhují c-Rel-C/EBPb enhanceosom obsahující tyto známé transkripční faktory v myeloidních prekurzorech jako jednotný mechanismus pro regulaci podpisových genů MDSC během jejich diferenciace v reakci na aberantní zánětlivé cytokinové signály, což naznačuje potenciální terapeutické strategie prostřednictvím specifického cílení MDSC. Podrobný přehled TAM předkládají oba Ricketts et al. a Pan et al., kteří diskutovali o plasticitě TAM a přístupech zaměřených na TAM pro zlepšení protinádorové reakce.

První z nich také předložil zajímavé proaktivní otázky poukazem na to, že in vitro experimentální model M1/M2 nemůže přesně reprezentovat intratumorální heterogenitu TAM, zatímco nové technologie, jako je sekvenování jednobuněčné RNA a prostorová lokalizace, by pomohly upřesnit naše chápání. TAMů.

Ačkoli tato sbírka nemůže poskytnout vyčerpávající seznam vrozených imunitních buněk, výše uvedené studie zdůrazňují důležitost vrozené regulace nádorové imunity a potenciál využít plasticitu těchto vrozených imunitních buněk pro léčbu rakoviny.

PŘEPROGRAMOVÁNÍ NÁDOROVÉHO MIKROPROSTŘEDÍ

Rakovina je stále více vnímána jako "nádorový ekosystém", ve kterém nádorové buňky interagují s jinými nádorovými buňkami, stromálními buňkami a všemi druhy imunitních buněk za vzniku imunosupresivního TME, který je hlavní překážkou účinné protirakovinné imunity. Místo toho, aby se zaměřili na konkrétní typ imunitních buněk, Yang a Wang diskutovali o epigenetické regulaci nádorových buněk, intratumorálních imunitních buňkách, přeslechu mezi nádory a imunitou a heterogenitě TME ze systémového pohledu, přičemž navrhli, aby kombinovaná epiléčiva a imunoterapie je účinnou strategií léčby rakoviny.

Tento přehled také stručně představil, jak by signály nebo metabolity odvozené od mikrobioty mohly epigeneticky regulovat TME, otevřenou oblast pro budoucí průzkum. TME vytváří stav, který je nevýhodný pro příjem živin a metabolismus imunitních efektorových buněk. Li Y a kol. diskutovali o tom, jak metabolity odvozené od TME přeprogramují imunitní buňky prostřednictvím epigenetické regulace, což podporuje strategii ke zvýšení účinnosti imunoterapie pomocí metabolických modifikátorů. Přehled TME rakoviny vaječníků od Luo et al. také popsal nádor-infiltrující imunitní buňky, které jsou modulovány genetickými a epigenetickými faktory, zejména nekódujícími RNA, intrinsicky nebo externě z nádorových buněk. Cytokinová signalizace a složky jako JAK-STAT, které zprostředkovávají nádorově-imunitní interakce v TME, jsou také předmětem tohoto přehledu.

Složitost a plasticita TME je ovlivněna genomovou heterogenitou nádorových buněk, kterou lze hodnotit cíleným sekvenováním nové generace. Pomocí této technologie Lin a kol. může definovat prostorovou heterogenitu mnohočetných nádorů resekovaného multifokálního hepatocelulárního karcinomu. Kromě toho cirkulující DNA z odpovídající předoperační periferní krve účinně zachycuje tyto genomové změny a slouží jako slibný nástroj pro informování o progresi rakoviny a potenciálně jako vodítko pro výběr nejlepší léčby, včetně imunoterapie, pro pacienty s rakovinou.

PŘEPROGRAMOVÁNÍ IMUNITNÍCH BUNĚK A TME V ODPOVĚDI NA TErapii rakoviny

Očekává se, že terapie rakoviny, které jsou zaměřeny na přeměnu TME z imunosupresivního (studeného) na imunitní podpůrný (horký), vyvolají přeprogramování linie imunitních buněk, které je potenciálně cílené pro nové terapeutické intervence díky své reverzibilitě. V současné době se na klinice používají různé imunoterapeutické přístupy proti rakovině, z nichž nejslibnější výsledky vykázaly inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) zacílené na PD-1, PD-L1 a CTLA4, přestože celková míra odezvy zůstává na nízkých úrovních u mnoha typů rakoviny, zejména u těch rakovin s vysokými hladinami imunosupresivních buněk v TME nebo nedostatečnou infiltrací efektorových buněk do nádoru.

Na základě této potenciální mechanické vazby by kombinovaná léčba s ICI a inhibitory angiogeneze, které mohou snížit imunosupresi, ale zvýšit infiltraci efektorových buněk do nádorů za účelem přeprogramování TME, mohla zlepšit výsledek terapie založené na ICI (Ren et al.). Tento přehled také shrnuje preklinické a klinické studie použití kombinovaného přístupu k léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, kromě podrobné diskuse o mechanismech signalizace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru při evakuaci a progresi imunity nádoru.

Na rozdíl od příznivých účinků jsou imunitně podmíněné nežádoucí účinky jedním z hlavních problémů léčby založené na ICI. Kim a kol. uvádí, že IFNg plus IL-17-CD8 plus T a CXCR3 plus CCR6 plus TH17/TH1 buňky byly obohaceny a klonálně expandovány v tekutině bronchoalveolární laváže od 11 pacientů s akutní myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem po terapii založené na ICI, což naznačuje že tyto buňky mohou přispívat k plicním komplikacím souvisejícím s ICI a sloužit jako prediktivní a diagnostické biomarkery pro tyto nežádoucí účinky.

Je zajímavé, že zapojení imunitní regulace je také identifikováno ve standardních léčebných postupech, jako je chirurgická resekce a chemoterapie. Shibuya a kol. identifikovali podskupinu Ym1 plus Ly6Chi monocytů podporující opravu tkáně, která je důsledkem zánětu po resekci primárního nádoru a alespoň částečně podporuje plicní metastázy cirkulujících nádorových buněk prostřednictvím exprese metaloproteinázy-9 a CXCR4. Tato zjištění naznačují, že tato specifická imunomodulační podskupina monocytů je prediktivním biomarkerem metastatické recidivy po primární resekci nádoru.

Je známo, že chemoterapie cisplatinou je široce používána u mnohočetných nádorů, ale má závažné vedlejší účinky včetně neurotoxicity a imunosuprese. K prevenci toxicity a zachování hematopoézy kostní dřeně a periferních imunitních odpovědí je nutná bezpečná a účinná doplňková léčba. Li S a kol. odhalili, že elektroakupunktura může indukovat PAC1-zprostředkovanou neuromodulaci krvetvorby a zmírnit imunosupresi u naivních myší a myší s nádory během léčby cisplatinou. Tato studie může otevřít zajímavou výzkumnou cestu, ve které lze manipulovat s neuroimunitní osou pro léčbu rakoviny a vedlejších účinků souvisejících s terapií.

ZÁVĚRY

Toto výzkumné téma "Přeprogramování imunitní buněčné linie u rakoviny" poskytuje aktuální informace o vlivech přeprogramování imunitní buněčné linie na iniciaci, progresi a výsledky terapie. I když se imunoterapie rakoviny ukázala jako slibná modalita pro pacienty s rakovinou, zbývá se mnohému naučit vzhledem k důležitosti regulace TME, která je komplikována plasticitou a heterogenitou imunitních buněk a nádorových buněk. My (redaktoři) pevně věříme, že každý článek publikovaný v rámci tohoto výzkumného tématu pomůže při objevování nových buněčných a molekulárních kandidátů nebo cest pro vývoj strategií proti rakovině.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

JWL iniciovala a zorganizovala Výzkumné téma. Všichni autoři významně, přímo a intelektuálně přispěli k práci a schválili ji k publikaci.

FINANCOVÁNÍ

JWL je podporován fondy pro začínající fakultu University of Alabama at Birmingham (UAB), DoD W81XWH-18-1-0315 a NIH R01AI148711. XW je podporováno granty Ministerstva vědy a technologie Čínské lidové republiky (2014CB910100) a Národní nadace přírodních věd Číny (81972652). LZS obdržela finanční prostředky na výzkum od V Foundation for Cancer Research (V2018- 023), institucionálního výzkumného grantu American Cancer Society (91-022-19), Varian (společnost Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1 a Start-up fond z Kliniky radiační onkologie UAB.

PODĚKOVÁNÍ

Rádi bychom poděkovali všem autorům za jejich příspěvky k tomuto výzkumnému tématu.

REFERENCE

1.Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. Definice „vyčerpání T buněk“. Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10,1038/ s41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW a kol. Podskupiny vyčerpaných CD8(plus) T buněk diferencovaně zprostředkovávají kontrolu nádoru a reagují na blokádu kontrolního bodu. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10,1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, a kol. Intratumorální Tcf1(plus)PD-1(plus)CD8(plus) T buňky s vlastnostmi podobnými kmenům podporují kontrolu nádoru v reakci na očkování a imunoterapii blokády kontrolních bodů. Imunita (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M a kol. TOX je kritickým regulátorem diferenciace T buněk specifických pro nádor. Příroda (2019) 571(7764):270–4. doi: 10,1038/s41586-019-1324-r

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH a kol. Transkripční faktory TOX a TOX2 spolupracují s transkripčními faktory NR4A, aby vyvolaly vyčerpání CD8(plus) T buněk. Proč Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.{13}}

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4( plus ) T buněčná pomoc v imunologii a imunoterapii rakoviny. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10,1038/s41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Terciární lymfoidní struktury v éře imunoterapie rakoviny. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6): 307–25. doi: 10,1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. B buňky, plazmatické buňky a repertoáry protilátek v mikroprostředí nádoru. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10,1038/ s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com