Dynamika epidemických nemocí bez zaručené imunity

Abstraktní

Pandemie těžkého akutního respiračního syndromu Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) naznačuje nový typ dynamiky šíření onemocnění. Zde studujeme případ, kdy se infikovaní agens zotaví a vyvinou imunitu pouze v případě, že jsou nepřetržitě infikováni po určitou dobu τ. Pro velké τ je model onemocnění popsán statistickou teorií pole. Fáze základní teorie pole tedy charakterizují dynamiku onemocnění: (i) fáze pandemie a (ii) režim odezvy. Statistická teorie pole poskytuje horní hranici pro maximální míru infikovaných agens.

Respirační syndrom je častým onemocněním, zejména v obdobích měnících se teplot. V posledních letech se s nárůstem různých škodlivin zvyšuje i výskyt respiračního syndromu. Měli bychom porozumět vztahu mezi respiračním syndromem a imunitou a posílením imunity tomuto onemocnění předcházet a zmírňovat ho.

Imunita je první linií obrany těla proti virům a bakteriím. Jakmile je imunita organismu oslabená, lidé jsou náchylní k infekcím a objeví se i respirační syndrom. Proto musíme přijmout opatření na posílení imunity, včetně dbát na stravu, umírněného cvičení a udržování dobrého postoje.

Strava hraje zásadní roli při posilování imunity. Konzumace většího množství ovoce a zeleniny může doplnit vitamíny a stopové prvky potřebné pro tělo, a tím posílit imunitu organismu. Méně nebo nejíst příliš kořeněná a tučná jídla přitom může do určité míry snížit zátěž organismu a zlepšit imunitu.

Mírné cvičení je také účinný způsob, jak posílit imunitu. Může nejen zlepšit odolnost těla vůči nemocem, ale také podpořit zdraví kardiovaskulárního systému. Je však také nutné dbát na to, aby množství cvičení nebylo příliš velké, jinak to povede k poklesu imunity.

Udržování dobrého postoje je také důležitým faktorem při posilování imunity. Emočně stabilní lidé si s větší pravděpodobností udrží dobré zdraví, protože emoční nestabilita může vést k nerovnováze ve vylučování hormonů v těle, a tím ke snížení obranyschopnosti organismu.

Imunita je zkrátka jedním z klíčových faktorů respiračního syndromu. Měli bychom přijmout opatření na posílení naší imunity, jako je posílení fyzického cvičení, zlepšení stravovacích návyků, udržení dobrého postoje atd., která mohou předcházet respiračnímu syndromu a také předcházet respiračnímu syndromu. Dokáže účinně zmírnit příznaky a zlepšit účinek léčby. Věřím, že se nám díky těmto opatřením podaří udržet si pevné tělo a zdravý život. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože popel z masa obsahuje celou řadu biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, dvě houby, Huang Li atd. Tyto složky mohou stimulovat imunitní systém Různé typy buněk v systému, zvyšují jejich imunitní aktivitu.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

Účinná kontrolní strategie se musí zaměřit na udržení onemocnění v režimu reakce (žádná „druhá“ vlna). Model je testován na kvantitativní úrovni pomocí idealizované sítě chorob. Model výtečně popisuje šíření epidemie SARS-CoV-2 ve městě Wuhan v Číně. Zjistili jsme, že pouze 30 procent získaných agens má vyvinutou imunitu.

Klíčová slova:

Infekční choroby; Koronavirus; SARS-CoV-2; Numerická simulace.

1. Úvod

Rychlé šíření nemoci v určitém regionu nebo regionech (epidemie) nebo globální propuknutí nemoci (pandemie), viz Porta [17], může mít škodlivý vliv na zdravotnické systémy, místní a globální ekonomiky včetně finančních trhů a socioekonomické interakce, od města až po mezinárodní úroveň. Opatření ke snížení šíření pandemie zahrnují omezení interakcí mezi infikovanými a neinfikovanými částmi populace a snížení nakažlivosti nebo vnímavosti členů veřejnosti, viz např. Ferguson et al. [5].

Dvě hlavní strategie, které vlády používají k řešení epidemie, jsou zpomalení propuknutí (zmírnění) nebo přerušení šíření nemoci (potlačení). Vzhledem k tomu, že každá z těchto intervencí nese značná rizika pro společenský a ekonomický blahobyt, je zásadní porozumět účinnosti těchto strategií (nebo jakékoli jejich hybridy).

Matematické metody poskytují zásadní vstup pro vládní rozhodování, které je zaměřeno na kontrolu epidemie. Mezi ně patří statistické metody, Unkel et al. [22], Becker a Britton [2], deterministické stavové modely, Brauer a kol. [3] se svým prototypem vyvinutým Kermackem a spol. [12] a řada složitých síťových modelů, např. Hwang et al. [10], Shirley a Rushton [19].

Různé matematické přístupy mají různé cíle: Významná aplikace statistických metod se často zaměřuje na včasnou detekci propuknutí onemocnění, jak popsal Unkel et al. [22], zatímco modelování se buď snaží vyvinout model co nejrealističtější pro dané ohnisko, nebo navrhnout zjednodušený model, který však odhaluje určitou univerzální pravdu o dynamice ohniska.

V nejjednodušší verzi tzv. kompartmentální modely (viz Kermack et al. [12], Hethcote [9]) uvažují zlomek populace, který je buď citlivý (S), infikovaný (I) nebo odstraněný (R). ze sítě nemocí. Spřažené diferenciální rovnice zachycují dynamiku onemocnění, která určují časovou závislost S, I a R. Rozšíření přidávají další kompartmenty k modelu SIR (Susceptible Infected Removed), jako je exponovaný (E).

Například model SEIR (Susceptible Exposed Infected Removed) použili Lekone a Finkenstädt [15] pro popis vypuknutí eboly v Demokratické republice Kongo v roce 1995. K popisu nedávného SARS-CoV byly použity kompartmentové modely{101} {3}} ohnisek. Vybrané publikace jsou Giordano et al. [7], Krishna a Prakash [13], Tagliazucchi a kol. [21], Lin a kol. [16], Anastassopoulou a kol. [1], Wu a kol. [23]. Například propracovaný model od Giordana et al. používá celkem 8 kompartmentů – vnímavých (S), infikovaných (I), diagnostikovaných (D), nemocných (A), rozpoznaných (R), ohrožených (T), vyléčených (H) a zaniklých (E) – k popisu Epidemie COrona VIrus Disease 2019 (COVID-19) v Itálii.

Kompartmentové modely rozšířili Dureau et al. [4] k zachycení stochasticky neznámých vlivů, jako je změna chování. Tyto modely nedávno použili k analýze epidemie COVID-19 ve Wu-chanu Kucharski et al. [14]. Nový rozšířený epidemický model SEIR, který bere v úvahu sociálně-politickou klasifikaci různých intervencí, navrhl Proverbio et al. [18] pro posouzení hodnoty několika přístupů potlačení.

Kompartmentové modely se zabývají globálními veličinami, jako je podíl vnímavých jedinců, a předpokládají, že rovnice heuristické rychlosti mohou popsat dynamiku onemocnění. V případech silně nehomogenní (sociální) sítě, např. zohledňující různé hustoty obyvatelstva, se výše uvedený předpoklad nejeví vždy jako oprávněný. V těchto případech lze prostorové vzory šíření nemocí popsat stochastickým síťovým modelem se simulacemi Monte-Carlo, které jsou běžnou volbou pro simulaci.

V tomto článku se zabýváme dynamikou onemocnění, u níž trvání (závažnost) onemocnění závisí na míře expozice. Pomocí elementární (sociální) sítě hledáme univerzální mechanismy popisující šíření pandemie. Odhalíme souvislost se statistickou teorií pole, což nám umožní charakterizovat ohnisko pomocí nástrojů kritických jevů. Budeme diskutovat o dopadu těchto zjištění na zásady omezování epidemie a uzavřeme epidemii COVID-19 ve Wu-chanu v provincii Chu-pej v Číně.

2 Modelování

2.1 Základy modelu

Každý komunikuje se čtyřmi „sousedy“ sociální sítě. Šíření nemoci je popisováno jako stochastický proces. V každém časovém kroku (řekněme „den“) závisí pravděpodobnost, že se jedinec nakazí (nebo se uzdraví), na stavu sousedů v sociální síti. Zde studujeme pouze jednoduchý případ homogenní sítě se čtyřmi sousedy pro každé místo. Zvažujeme také periodické okrajové podmínky, abychom minimalizovali okrajové efekty.

2.2 Imunita

Studujeme dva úzce související scénáře.

(i) Neexistuje žádná imunita. Každý jedinec může být znovu infikován a může se zotavit pouze proto, aby byl znovu vnímavý (model citlivých infikovaných (SIS)).

(ii) Jednotlivci mohou být znovu infikováni a uzdraveni. Pouze pokud jedinci zůstanou infikovaní po dobu τ po sobě jdoucích dnů, jsou považováni za imunní.

V případě (ii) jsou místa imunitních jedinců odstraněna ze sítě onemocnění.

2.3 Dynamika onemocnění

Je-li x místem sítě nemocí, je v každém časovém kroku s pravděpodobností náhodně vybrán stav ux ∈ {0, 1}

kde xy je elementární odkaz na mřížce spojující místa x a y, a tedy n je počet infikovaných sousedů a Nx =1 plus exp{4 nx plus 2h} je normalizace. Parametr h je spojen s pravděpodobností nákazy nemocí mimo síť. Pokud není nikdo v síti infikován (nx=0, ∀x), pravděpodobnost p, že kterýkoli jednotlivec onemocní chorobou h, p=exp{2h} 1 plus exp{2h} .

Parametr popisuje nakažlivost onemocnění. Pravděpodobnost, že se kterýkoli jedinec nakazí (UX=1), se monotónně zvyšuje s 4 nx plus 2 h. Parametr tedy popisuje, jak citlivá tato pravděpodobnost závisí na expozici, tj. počtu nx infikovaných sousedů.

Pokud mřížka obsahuje N jedinců (tj. lokalit), říká se, že jednorázový krok je dokončen, pokud jsme zvažovali N náhodně vybraných lokalit pro aktualizaci.

3 Pandemie se rozšířila jako kritický jev

3.1 Maximální míra infekce

Scénář (ii) ukazuje typický časový vývoj epidemie s mírou infekce blížící se nule po dlouhou dobu v důsledku zotavení agens a rostoucího počtu imunních. Naproti tomu scénář (i) má asymptotický stav nezávislý na počátečním stavu a popsaný statistickou teorií pole. Po změně proměnné zx=2ux – 1 je asymptotický stav popsán pomocí rozdělovací funkce Isingova modelu, Isinga [11], Friedliho a Velenika [6]:

s H=h plus 4, což je dobře známá rozdělovací funkce pro Isingovy spiny z ve vnějším magnetickém poli H. Dynamika onemocnění scénáře (i) odpovídá Markovovu řetězci lokálních aktualizací v Isingově modelu s Markovovým časem identifikovaným jako v reálném čase.

Pro mizející vnější pole H model ukazuje kritické chování s fázovým přechodem při {{0}} c=ln(1 plus √2)/2 ≈ 0.44 . V uspořádané fázi pro > c spouští malá pravděpodobnost semene p > 0 míru infekce blízkou 100 procentům populace. Model je ve fázi „pandemie“. Pro < c je model ve fázi „odpovědi“, tj. míra infekce odpovídá pravděpodobnosti semene p, ale nedochází k propuknutí. Míru asymptotické infekce lze vypočítat pomocí metod Markov Chain Monte-Carlo (MCMC). Počínaje např. bez infikovaných agens (ux=0 nebo zx=–1), každý krok (viz část 2) vytvoří jeden vzorek šíření nemoci. Každý vzorec onemocnění závisí pouze na předchozím dni a posloupnost dnů tvoří Markovův řetězec.

Po nějaké době, která se ve statistické fyzice nazývá „doba termalizace“, začne denní míra infekce kolísat kolem průměru, tj. asymptotické rychlosti. Asymptotická frekvence je nezávislá na detailech simulace, pokud jsou splněny určité podmínky MCMC.

Mezi nimi je ergodicita snadno narušena v pandemické fázi pro takzvané lokální aktualizační algoritmy, nejvýrazněji Metropolis–Hastings, Hastings [8]. Zde jsme použili nejmodernější klastrový algoritmus Swendsen–Wang, který funguje dobře v obou fázích, viz Swendsen a Wang [20]. Naše numerická zjištění jsou shrnuta na obr. 1, levý panel. Křivka (2) odděluje obě fáze – fázi pandemie a režim reakce.“

3.2 Imunita

Podívejme se nyní na scénář (ii), kde si jednotlivci mohou vyvinout imunitu, pokud jsou infikováni τ po sobě jdoucích dnů. Pro τ > tth je maximální míra infekce míra asymptotického stavu odpovídajícího modelu (i), a proto zdědí fázi klasifikace „pandemie“ nebo „reakce“. To je znázorněno na obr. 1, pravý panel, pro fázi pandemie pro několik hodnot τ. Obrázek 2 ilustruje výrazně odlišné chování šíření nemoci ve fázi pandemie (= 0,41, p=5 procent) a režim reakce (= 0,38, p {{7} } procent ). Výsledky jsou pro síť N=100 × 100 a τ=11. Všimněte si, že křivka pro „infikovaný plus imunní“ (symbol „trojúhelník“) v pandemické fázi neroste monotónně s časem, protože infikovaní jedinci se mohou vrátit do „vnímavého“ stavu, tj. ne každý infikovaný jedinec se stane imunní. Všimněte si, že v režimu odezvy (symbol „kruh“ a „čtverec“) vrchol „pandemie“ zcela chybí. Nevýhodou však je, že se v průběhu času pomalu rozvíjí tzv. „stádová imunita“.

3.3 Porovnání s údaji

Zdůrazňujeme, že modelový předpoklad homogenní (sociální) sítě se „čtyřmi sousedy“ je nereálný. Studie sítě heterogenních chorob je ve vývoji. Znalost sítě základního onemocnění je nezbytná pro kvantitativní předpovědi, např. kritickou hodnotu c nakažlivosti. Zde přistupujeme k jinému přístupu: předpokládáme, že kvalitativní časový vývoj objemových veličin, jako je podíl infikovaných jedinců, je v dosahu modelového scénáře (ii) a používáme je jako vhodné funkce k určení parametrů modelu, jako jsou , p a τ porovnáním se skutečnými údaji. Pro tuto studii jsme použili data z epidemie COVID{0}} v roce 2020 ve městě Wuhan, provincie Chu-pej v Číně, Yu [24] (přístup 16. dubna 2020). Údaje o počtu infikovaných jedinců ukazují skok v 73. den (na libovolném časovém měřítku) o 40 procent, což je způsobeno změnou hlášení.
Předpokládáme, že ke stejnému „nedostatečnému vykazování“ došlo i dny předtím. Na základě skutečnosti, že rozdělení pravděpodobnosti (míra infikovaných) je spojitá funkce, opravili jsme data vynásobením počtu infikovaných (a infikovaných plus obnovených) faktorem 1,4 pro časy t menší nebo rovné 73. Nechť D(t, τ, , p) je zlomek populace infikovaných jedinců jako funkce času t a v závislosti na parametrech τ (doba vyvinutí imunity), (nakažlivost) a p (pravděpodobnost semene) získat infikovaný. Vypočítali jsme D(t, τ, , p) pomocí mřížky N=250 × 250. Ověřili jsme, že výsledek je nezávislý na velikosti mřížky v procentuálním rozsahu pro parametry relevantní pro tuto studii. Pokud Dwuhan(t) kvantifikuje naměřené hodnoty pro počet infikovaných ve Wuhanské epidemii, chceme tato data aproximovat, tzn.

Dwuhan(t) ≈ NpopD(t – ts, τ, , p)

s vhodnou volbou parametru Npop, ts, a p. Protože offset časové osy ve Wuhanských datech je libovolný, zvolili jsme posun takový, aby se vrcholy simulovaných dat a naměřených dat shodovaly. Všechny ostatní parametry jsou považovány za vhodné parametry. Tyto parametry byly získány přizpůsobením modelu pouze infikovaným datům. Dohromady Npop ≈ 68k, ts ≈ 50, τ ≈ 21, ≈ 0,48, p ≈ 3,3 procenta.

Výsledky pro „vyléčené plus infikované“ a „imunní“ jsou pak modelové předpovědi. První lze porovnat se skutečnými údaji, aby se posoudila životaschopnost modelu.

Modelová data převyšují data v prvních dnech šíření epidemie, což by mohlo souviset s nedostatečným hlášením kvůli omezeným možnostem testování. Je zajímavé pozorovat, že křivka míry infekce je asymetrická: sklon vzestupu na začátku je větší než sklon poklesu po maximu. Zdá se také, že počet infikovaných se vyrovnává na nenulovou hodnotu. V tomto modelu je to vysvětleno následovně: s více činidly, která jsou imunní, je pro citlivá agens těžší být nepřetržitě infikována po dobu delší nebo rovnou τ, a tak si vyvinout imunitu. Také jsme zjistili, že pouze asi 30 procent infikovaných (a uzdravených) si vyvine imunitu.

4 Závěry a interpretace

Navrhuje se nový typ modelu stochastické nemoci: agens se mohou zotavit z infekce a jsou znovu citliví. Imunitu si vytvoří pouze tehdy, pokud jejich infekce trvá déle než charakteristickou dobu τ. Pro τ → ∞ je míra infekce popsána statistickou teorií pole. Pro konečné τ poskytuje míra infekce podle teorie pole horní hranici míry infekce dynamického modelu. To otevírá možnost charakterizovat dynamiku onemocnění ve světle kritických jevů základní teorie pole: šíření pandemie odpovídá uspořádané fázi teorie pole a kritická hodnota pro nakažlivost je hodnota pro fázový přechod. Nemoc je v režimu ovladatelné odezvy, pokud je odpovídající teorie pole v neuspořádané fázi.

Těžký konec poklesu počtu infikovaných, který se ustálí na nenulových hodnotách, je nedílnou součástí modelu a lze jej vysledovat zpět ke skutečnosti, že agenti mohou být znovu infikováni. V síti se značným podílem imunitních činitelů je stále náročnější vyvinout imunitu. Pokud by tyto modelové předpoklady byly podloženy lékařskými výzkumy, bylo by dosažení „imunity stáda“ obtížné. To by mělo ovlivnit rozhodnutí, do jaké míry se úsilí zaměří na vývoj léku nebo vakcíny.

Poděkování

Děkuji Lorenzovi von Smekalovi (Giessen) za diskuse a užitečné komentáře k rukopisu. Jsem vděčný Paulu Martinovi (Leeds) za zajímavé diskuse v rané fázi tohoto projektu.

Financování

Projekt nezískal externí financování.

Zkratky

SARS-CoV-2, těžký akutní respirační syndrom Coronavirus 2; COVID-19, koronavirová nemoc 2019; SIS model, vnímavý infikovaný vnímavý model; Model SIR, model Susceptible Infected Removed; Model SEIR, model Susceptible Exposed Infected Removed; MCMC, Markovův řetěz Monte-Carlo.

Dostupnost dat a materiálů

Data použitá k analýze epidemie ve Wu-chanu jsou veřejně dostupná od Yu [24] (přístup 16. dubna 2020) nebo od autora na vyžádání.

Konkurenční zájmy

Autor prohlašuje, že nemají žádné konkurenční zájmy.

Příspěvky autorů

Rukopis má jediného autora. Všechny příspěvky jsou od tohoto autora. Autor přečetl a schválil konečný rukopis.

Informace autorů

Kurt Langfeld je profesor (předseda) pro teoretickou fyziku a ředitel Matematické školy na University of Leeds ve Velké Británii. Jeho hlavními obory jsou numerické metody pro simulaci kvantových teorií pole a statistické fyziky. Byl oceněn titulem Ph.D. v oboru teoretické fyziky na Technické univerzitě v Mnichově v roce 1991. V letech 1991 až 2006 působil na univerzitě v Tübingenu v Německu jako vědecký pracovník a přednášející. Během dovolené těžil z výzkumných pobytů v mezinárodních institucích: strávil jeden rok na CEA, Saclay, Paříž na výzkumném grantu DFG, a dvakrát byl pozván jako hostující profesor na KIAS, Soul, Jižní Korea. V roce 1999 složil „Habilitaci“ a byl oceněn Venia Legendi.

V roce 2005 se stal profesorem teoretické fyziky na univerzitě v Tübingenu. Jeho výzkum ho přivedl v roce 2006 na Plymouth University ve Spojeném království a v roce 2016 na University of Liverpool jako profesora a vedoucího katedry matematických věd, než začal svou roli v Leedsu. Působil jako recenzent pro Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC), rakouskou radu FWF a Swiss National Supercomputing Center (CSCS). Pravidelně recenzuje rukopisy zaslané do předních časopisů o částicové fyzice a publikoval v těchto časopisech více než 100 prací.

Poznámka vydavatele

Springer Nature zůstává neutrální ohledně jurisdikčních nároků v publikovaných mapách a institucionálních přidruženích.

Reference

Anastassopoulou C, Russo L, Tsakris A, Siettos C. Analýza založená na datech, modelování a prognóza propuknutí COVID-19. PLoS ONE. 2020;15:e0230405. https://journals.plos.org/plosone/article/metrics?id=10.1371/journal.pone. 0230405. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230405.

2. Becker NG, Britton T. Statistické studie výskytu infekčních onemocnění. JR Stat Soc, Ser B, Stat Methodol. 1999;61(2):287–307. https://doi.org/10.1111/1467-9868.00177.

3. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematické modely v epidemiologii. Berlín: Springer; 2019.

4. Dureau J, Kalogeropoulos K, Baguelin M. Zachycení časově proměnných hnacích sil epidemie pomocí stochastických dynamických systémů. Biostatistika. 2013;14(3):541–55. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxs052.

5. Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, Iamsirithaworn S, Burke DS. Strategie pro potlačení vznikající pandemie chřipky v jihovýchodní Asii. Příroda. 2005;437(7056):209–14. https://doi.org/10.1038/nature04017.

6. Friedli S, Velenik Y. Statistická mechanika mřížových systémů: konkrétní matematický úvod. Cambridge: Cambridge University Press; 2017. https://doi.org/10.1017/9781316882603. ,

7. Giordano G, Blanchini F, Bruno R a kol. Modelování epidemie COVID-19 a provádění celopopulačních intervencí v Itálii. Nat Med. 2020;26:855–60. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0883-7. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0883-7.

For more information:1950477648nn@gmail.com