Způsobují inhibitory protonové pumpy CKD a progresi CKD?: PRO

Úvod

Inhibitory protonové pumpy (PPI) patří mezi nejčastěji předepisované léky ve Spojených státech, přičemž v posledních dvou desetiletích se jejich užívání zvyšuje. Tři PPI jsou dostupné bez lékařského předpisu a třída je považována za obecně bezpečnou. Celkový podíl uživatelů PPI se zvýšil ze 6 procent v letech 2002–2003 na 7 procent v letech 2016–2017 (1). Údaje z Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) zjistily, že 19 procentům dialyzovaných pacientů ve Spojených státech byly předepsány PPI (2). Z pacientů na dialýze po dobu kratší než 1 rok dostávalo 54 procent PPI (2). PPI pacienti často užívají nevhodně dlouhou dobu. Lee a kolegové zjistili, že medián trvání užívání PPI byl 120 dnů (interkvartilní rozmezí 63–273 dnů) u pacientů s CKD stadia 3–4 a 106 dnů (interkvartilní rozmezí 56–266 dnů) u pacientů s CKD stadia 5 (3). V sérii případů byla hlášena akutní intersticiální nefritida (AIN) [4]. Několik populačních studií zkoumalo souvislost mezi užíváním PPI a AKI, CKD nebo ESKD. V tomto přehledu prozkoumáme důkazy podporující riziko incidentního CKD nebo progrese CKD s předpisem PPI.

Velké části pacientů na dialýze po dobu jednoho roku nebo méně byly předepsány PPI (54 procent) nebo antagonisté histaminového-2 receptoru (H2RA; 36 procent) ve srovnání s pacienty na dialýze po delší dobu.

Pro nákup klikněte zdeDoplňky Cistanche

Kritéria pro kauzální asociace

Velké observační kohortové studie představují hlavní publikovaný zdroj dat pro zkoumání souvislosti mezi užíváním PPI a incidentem CKD, progresí CKD a incidentem ESKD. Pro zobecnění zjištění z takových observačních studií na péči o naše pacienty by kliničtí lékaři měli zvážit Bradford-Hillova kritéria pro kauzální souvislosti (5). Údaje z pozorovacích studií by měly mít interní platnost a neměly by být zkreslené. Typické zdroje zkreslení v těchto studiích zahrnují (1) zkreslení informací vyplývající z neznámé expozice léku nebo frekvence měření funkce ledvin a (2) zkreslení vyplývající z konkurenčních rizik. Kritéria, jako je temporalita, biologická věrohodnost, konzistence asociace a důkaz účinku dávka-odpověď, podporují průkaz kauzálního vztahu (5).

Herba Cistanche a extrakt z Cistanche

Populační studie

Lazarus a kolegové hodnotili míru výskytu CKD na základě diagnostického kódování u 10 482 účastníků ve věku 45–64 let s eGFR 0,60 ml/min na 1,73 m2 z kohorty Atherosclerosis Risk in Communities, kteří sami uvedli použití PPI nebo H2RA ( 6). Zjistili, že četnost incidentů CKD je 14,2/1000 osoboroků u uživatelů PPI oproti 10,7/1000 osoboroků u uživatelů H2RA (6). Autoři pokračovali v replikaci nálezů u 248 751 ambulantních pacientů s ambulantním eGFR 60 ml/min na 1,73 m2 ze zdravotního systému Geisinger. Zde autoři definovali CKD podle kritérií GFR (tj. 60 ml/min na 1,73 m2) a zjistili, že četnost incidentů CKD je 20,1/1000 osoboroků v PPI oproti 18,3/1000 osoboroků u uživatelů H2RA (6). . U uživatelů PPI bylo zjištěno 3% zvýšení jejich 10-ročního rizika CKD (tabulka 1) (6).

Xie a kolegové hodnotili četnost incidentů CKD (definovaná kritérii eGFR) v PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) a kontrolních (N5173,321) kohortách ze zdravotního systému pro záležitosti veteránů (7). Autoři použili pro skupiny porovnávání skóre sklonu a provedli analýzy citlivosti, kontrolovali počet měření eGFR na subjekt, poměr albumin-kreatinin v moči, sérový bikarbonát a použití nesteroidních protizánětlivých léků, inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo angiotensinu. blokátory receptorů. Prokázali, že uživatelé PPI měli poměr rizik (HR) 1,28 (95procentní interval spolehlivosti [CI], 1,23 až 1,34) pro incident CKD s přisouditelným rizikem 1 procento, což bylo konzistentně prokázáno, dokonce i po spárování sklonů (tabulka 1) (7). Riziko ESKD nebo 0,50procentního poklesu eGFR bylo zvýšené u pacientů léčených PPI (HR51,47; 95% CI, 1,38 až 1,57). Autoři dokumentovali odstupňovanou souvislost mezi nepříznivými výsledky ledvin a delším trváním užívání PPI (tj. 0,30 dnů ve srovnání s 30 dny) (7).

Aby bylo možné dále zhodnotit mechanismus rozvoje CKD z PPI, Xie a kolegové vyhodnotili, zda intervence do AKI moduluje riziko CKD s použitím PPI. Incidentní uživatelé PPI měli zvýšené riziko incidentního CKD (1,26; 95 procent CI, 1,20 až 1,33), pokles eGFR 0,30 procenta (1,22; 95 procent CI, 1,16 až 1,28) a pokles ESKD nebo eGFR ,50 procent (1,30; 95 procent CI, 1,15 až 1,48) (tabulka 1) (8). Podíl účinku PPI zprostředkovaného AKI byl 45 procent, 46 procent a 47 procent u incidentního CKD, s poklesem eGFR o 0,30 procenta a ESKD nebo 0,50 procenta s poklesem eGFR (8). Autoři prokázali, že užívání PPI bylo spojeno se zvýšeným rizikem následků souvisejících s CKD, a to i při absenci intervenujícího AKI (8).

K odhadu rizika nežádoucích příhod souvisejících s ledvinami hlášených u uživatelů PPI a H2RA jsme použili data z postmarketingového sledování z databáze hlášení nežádoucích účinků Food and Drug Administration (FDA). Celkem 42 537 hlášení PPI a 8 309 hlášení H2RA bylo použito k odhadu hlášených poměrů pravděpodobnosti (ROR) pro nežádoucí příhody související s ledvinami (9). Pro výsledek CKD byla odpovídající ROR 28,4 (95% CI, 12,7 až 63,5) a nejvyšší riziko bylo spojeno s omeprazolem (ROR518,1; 95% CI, 7,9 až 41), esomeprazolem (ROR529,9; 95 procento CI, 13 až 67) a lansoprazol (ROR5154,9; 95 procent CI, 49 až 490) (tabulka 1) (9). Tyto velké ROR byly statisticky významné podle běžně používaných 95procentních rozsahů CI a infinitezimálních hodnot P.

Cistanche tubulosa

Klíčovou otázkou zůstává, jaké je riziko progrese CKD u pacientů s CKD. Cholin a kolegové hodnotili riziko progrese CKD u pacientů s CKD pomocí dat elektronických zdravotních záznamů. Hodnotili riziko úmrtí, ESKD se smrtí jako konkurenční riziko a úmrtí s ESKD jako konkurenční riziko u pacientů bez léčby antacid (N515,961), uživatelů PPI (N58646) nebo uživatelů H2RA (N5848) (1{ {17}}). Po 4 letech se kumulativní incidence ESKD s úmrtím jako konkurenčním rizikem mezi skupinami statisticky nelišila (uživatelé PPI: 2 procenta [95 procent CI, 1,7 až 2,4]; uživatelé H2RA: 1,5 procenta [95 procent CI, 0,8 až 2,8 a žádné užívání léků: 2 procenta [95procentní CI, 1,4 až 1,9]; P50,22) (10). Kumulativní výskyt úmrtí s ESKD jako konkurenčním rizikem se také mezi skupinami statisticky nelišil.

Na rozdíl od těchto zjištění Grant a kolegové zjistili zvýšené riziko progrese CKD mezi uživateli PPI. Provedli retrospektivní observační studii 3824 pacientů s CKD léčených nefrologem, z nichž 1195 byl předepsán PPI, hodnotící riziko závažných nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami (tj. zdvojnásobení sérového kreatininu nebo ESKD) s úmrtím jako konkurenční riziko (11). Použití PPI bylo spojeno s vyšším rizikem progrese CKD (HR51,13; 95% CI, 1,02 až 1,25, P50,02) v kauzálně specifické analýze rizika HR, která zohledňovala krevní tlak, eGFR, proteinurii a komorbidity srdeční selhání a diabetes (tabulka 1) (11).

Tyto observační studie se zdají být konzistentní a dostatečné pro stanovení kauzálního vztahu. Studie používaly srovnávací léky, jako jsou H2RA, které kontrolují matoucí faktory založené na indikaci léku, zohledňovaly časovou posloupnost událostí při pečlivé konstrukci zařazovacích kritérií pro expozici, prokázaly gradient rizika s delšími expozicemi a zohledňovaly konkurenční rizika. nebo matoucí. Navíc byla tato asociace konzistentně replikována v mnoha velkých studiích. Biologický mechanismus poranění však dosud nebyl plně identifikován, protože experimentální studie objasňující dráhy poranění je obtížné provést, vzhledem k chronicitě poranění. Xie a kolegové prokázali, že intervenující AKI nebo AIN odpovídaly za přibližně 46 procent incidentů CKD a progrese CKD, což naznačuje další cesty pro chronické poškození ledvin spojené s PPI (8,12). FDA uvádí, že odhaluje snížené hladiny hořčíku, vápníku, draslíku a sodíku (10), zatímco kliničtí lékaři poukazují zejména na hypomagnezémii, což je dobře zdokumentovaná nežádoucí příhoda spojená s užíváním PPI (13) a může hrát roli v progresi CKD (14).

Cistanche prášek

Závěr

Velké observační studie konzistentně prokazují malé absolutní riziko incidentu CKD, progrese CKD a incidentu ESKD u pacientů, kterým byly předepsány PPI. Tato rizika vyžadují pečlivé zvážení indikace léčby a délky užívání s cílem předepisovat, aby se minimalizovalo riziko.

Reference

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Národní trendy v užívání a výdajích inhibitorů protonové pumpy na předpis ve Spojených státech v letech 2002–2017 [publikováno online před tiskem 22. října 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Velké rozdíly v předepisování gastrointestinálních léků u hemodialyzovaných pacientů na třech kontinentech: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) jsou vystaveni více inhibitorům protonové pumpy (PPI) ve srovnání s pacienty bez -Pacienti s CKD [publikovaná oprava se objevuje v PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Inhibitory protonové pumpy a akutní intersticiální nefritida: Zpráva a analýza 15 případů. Nephrology (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: Životní prostředí a nemoc: asociace nebo příčinná souvislost? Proč R Soc Med 58: 295-300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Použití inhibitoru protonové pumpy a riziko chronického onemocnění ledvin. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Inhibitory protonové pumpy a riziko incidentu CKD a progrese do ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Dlouhodobé výsledky ledvin mezi uživateli inhibitorů protonové pumpy bez intervenujícího akutního poškození ledvin. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Analýza údajů o bezpečnosti po uvedení na trh pro inhibitory protonové pumpy odhaluje zvýšený sklon k poškození ledvin, abnormalitám elektrolytů a nefrolitiáze. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Použití inhibitoru protonové pumpy vs. použití blokátoru H2-receptorů a celkové riziko progrese CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Použití inhibitoru protonové pumpy a progrese k závažným nežádoucím renálním příhodám: Analýza konkurenčního rizika. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Inhibitory protonové pumpy a ledviny: Důsledky současných důkazů pro klinickou praxi a kdy a jak předepisovat. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Souvislost mezi užíváním inhibitorů protonové pumpy a rizikem hypomagnezémie: Systematický přehled a metaanalýza. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hypomagnezémie u diabetické nefropatie typu 2: Nový prediktor konce - stádium onemocnění ledvin. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu a Ruben Abagyan