Diagnostická užitečnost FGF-23 u minerálních kostních poruch během chronického onemocnění ledvin

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKTNÍ

Naše data potvrzují, že koncentrace intaktního fibroblastového růstového faktoru 23 (iFGF-23) je zvýšená u pacientů schronické onemocnění ledvin (CKD) a že se zvyšuje s progresí onemocnění (stádia IV). Proto by iFGF-23 mohl být považován za časný biomarker v průběhu chronického onemocnění ledvin-porucha minerálních kostí (CKD-MBD), který má několik aspektů, které jej činí potenciálně užitečným v klinické praxi. Dostupnost automatizované metody pro iFGF-23 stanovení může představovat přidanou hodnotu v léčbě pacienta s CKD-MBD již od časných stadií onemocnění, před zvýšením rutinně používaných laboratorních parametrů, 1-84 příštitná tělíska hormon (PTH) a 25-OH-vitamín D(25-OH-vitD), které se vyskytují v pokročilejších stádiích onemocnění.

Klíčová slova: hustota kostí, CKD, FGF-23

Kliknutím sem se dozvíte o organické cistanche a jejích výhodách

Úvod

Termín "chronické onemocnění ledvin-minerální kostní porucha" (CKD-MBD) je definován jako systémová porucha metabolismu kostí a minerálů způsobená CKD, která se vyskytuje v přítomnosti jednoho nebo při kombinaci následujících stavů: změny laboratorních parametrů (kalcémie, fosforamid, parathormon, vitamin D); abnormality v obratu, mineralizaci, objemu, lineárním růstu nebo síle kostí; vaskulární kalcifikace nebo kalcifikace měkkých tkání sekundární k CKD (1). Tři změny přítomné u CKD-MBD mají u pacientů různou prevalenci; to znamená, že metabolické změny se objevují jako první, následované kostními alteracemi a vaskulárními kalcifikacemi.

V poslední době molekuly, které jsou produkovány kostí aledvinabyl identifikován. Tyto dráhy hrají klíčovou roli v mechanismech kostních a kardiovaskulárních změn během CKD-MBD. Fibroblastový růstový faktor 23(FGF-23)/osa Klotho má kromě osy parathormon (PTH)/vitamin D klíčovou roli v patofyziologii CKD-MBD, protože se podílí na vápníku a fosforu a homeostáze kalcitriolu, stejně jako v mechanismech buněčného stárnutí.

FGF-23 je glykoprotein o 252 aminokyselinách (32 kDa), kódovaný homonymním genem umístěným na chromozomu 12. FGF-23 uplatňuje svou biologickou aktivitu prostřednictvím interakce s jedním ze čtyř specifických receptorů (FGFR {{ 5}})parakrinním mechanismem(3). FGF-23 je metabolizován na své neaktivní C-terminální a N-terminální fragmenty a intaktní FGF-23 (iFGF-23) představuje jeho biologicky aktivní formu(4). Na buněčné úrovni působí FGF-23 tak, že se váže na komplex FGF-23-FGFR s Klotho. Ačkoli jsou receptory exprimovány všudypřítomně, exprese Klotho je omezena primárně na úrovni renálních tubulů, příštítných tělísek a choroidálního plexu, což určuje tkáňovou specificitu FGF-23.

FGF-23 působí na úrovni renálních tubulů snížením reabsorpce fosforu a inhibicí exprese kotransportéru sodík/fosfát (Npt2a a Npt2c) na buněčné membráně v proximálním tubulu. Snižuje také konverzi 25-OH-vitamínu D (25-OH-vitD) na jeho aktivní formu 1,25(OH) inhibicí exprese 1 -hydroxylázy a zvyšuje její degradaci zvýšením aktivity 24-hydroxylázy.

U CKD dochází k progresivnímu zvýšení hladin FGF-23 spojenému se sníženímfunkce ledvin. K tomuto jevu může přispívat několik faktorů, jako je hyperfosfatemie. hyperkalcémie, sekundární hyperparatyreóza a Klotho deficit. Sérové ​​hladiny FGF-23 se zvyšují v časných stádiích CKD jako kompenzační mechanismus k prevenci nástupu hyperfosfatemie a sekundární hyperparatyreózy. Dokonce i přechodné zvýšení fosforamidu v raných stádiích CKD stimuluje produkci FGF-23, která pak má tendenci normalizovat fosforemii, ale zároveň způsobuje snížení 1,25(OH)vitD, což má za následek zvýšení parathormonu syntéza a sekrece.

Extrarenální projevy FGF-23u CKD mohou být Klotho-dependentní a/nebo Klotho-nezávislé, receptorové působení FGF-23, které nevyžaduje přítomnost membránového koreceptoru. Klotho-nezávislé účinky FGF-23 u CKD se projevují na srdeční úrovni s hypertrofií myocytů levé komory a na úrovni jater se zvýšenou syntézou prozánětlivých cytokinů.

Běhemselhání ledvinúčinky FGF závislého i nezávislého na Klotho -23 se místo toho projevují na úrovni centrálního nervového systému, imunitního systému a vaskulárního systému.

Enzymové imunotesty, které se dosud používaly k testování FGF-23, rozpoznávaly jak C-terminální část, tak intaktní formu FGF-23. Současná dostupnost nového automatizovaného chemiluminiscenčního imunotestu (CLIA) pro stanovení intaktní molekuly pouze umožňuje překonat tato metodologická omezení a upřednostňuje rutinní použití testu FGF-23 v klinické praxi ve spojení s již používanými parametry běžně jako parathormon a vitamin D.

Cílem této popisné studie bylo zhodnotit cirkulující hladiny iFGF-23 u pacientů s CKD v různých fázích odborného sledování pomocí testu Liaison iFGF-23.

Metody

Bylo vybráno 63 pacientů (35 mužů a 28 žen ve věku 20-80 let) s diagnózou CKD-MBD; všichni podstoupilitransplantaci ledvin. Pacienti byli hospitalizováni ve Fakultní nemocnici University of Campania „Luigi Vanvitelli“ v Neapoli (Itálie) a při přijetí podepsali informovaný souhlas.

Pacienti ve věku<18 years,="" with="" inflammatory="" bowel="" dis-ease,="" acute="" infectious="" or="" inflammatory="" disease,="" or="" advanced="" neoplasia="" were="" excluded="" from="" the="">

U každého pacienta byly testovány cirkulující hladiny iFGF-23,1-84 PTH, 25-OH-vitD, kreatininu a albuminu.

Vzorky krve byly odebírány v 8 hodin ráno pacientům nalačno, centrifugovány a skladovány při -20 stupni až do testování.

1-84 PTH, 25-OH-vitD a iFGF-23 byly testovány pomocí metod chemoluminiscence (CLIA) na platformě LIAISON XL (DiaSorin spa, Itálie).

Albumin a kreatinin byly testovány kolorimetrickou metodou (Architect Abbott Diagnostics).

Referenční hodnoty pro 1-84 PTH se pohybovaly od 4,6 do 58,1 pg/ml, zatímco pro 25-OH-vitD to bylo<10 ng/ml="" (deficiency),="" 10-30="" ng/ml="" (insufficiency),="" 30-100="">

Referenční rozsah pro ifFGF{{0}} byl 25.{2}},5 pg/ml; pro kreatinin to bylo 0.72-1,25 mg/dl pro muže a 0.57-1,11 mg/dl pro ženy; a pro albumin to bylo 3.5-5,2 g/dl.

Glomerulární filtrát byl odhadnut pomocí clearance kreatininu podle rovnice eGFR-EPI pro klasifikaci pacientů v daném stadiu CKD. Tedy z 63 pacientů s eGFR mezi 16 a 104 ml/min/1,73 m2. 10 mělo stádium, 19 stádium ll, 22 stádium IⅢl, 7 stádium IV a 5 stádium V CKD.

Statistická analýza

Údaje jsou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka (SD), pokud není uvedeno jinak. Srovnání mezi skupinami bylo provedeno pomocí x²testu. Významnost byla předpokládána pro p-hodnoty menší než 0,05.

Výsledek

About 39.7%(25/63)of patients with CKD had iFGF-23 levels above normal (>95.5 pg/mL), 14.3%(9/63) of patients had 1-84 PTH values increased beyond the normal range (>58,1 pg/ml) a 7,9 procenta (5/63) mělo nedostatečné hodnoty 25-OH-vitD(<10>

Tabulka I ukazuje počet pacientů distribuovaných v různých stadiích CKD s hodnotami iFGF-23 a 1-84 PTH nad mezní hodnotou a s deficitem 25-OH-vitD.

Konkrétně 20 procent pacientů ve stadiu I, 26,3 procenta ve stadiu II, 40,9 procenta ve stadiu, 85,7 procenta ve stadiu IV a 60 procent pacientů ve stadiu V s CKD mělo hladiny iFGF-23 nad mezní hodnotou. Mezi stádii CKD nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly (str<>

Hodnoty1-84 PTH nad normálním rozmezím byly pozorovány u 10,5 procenta pacientů ve stadiu II, 18,2 procenta ve stadiu II a u 14,3 procenta a 40 procent pacientů ve stadiu IV a 40 procent pacientů s CKD ve stadiu V. U pacientů s CKD stadia I nebyly zjištěny zvýšené hodnoty 1-84 PTH.

Kromě toho byly nedostatečné hodnoty 25-OH-vitD zjištěny u 9 procent, 28,6 procenta a 20 procent pacientů ve stadiu CKD I, IV a V, v tomto pořadí.

Tabulka II ukazuje procenta pacientů se zvýšenými sérovými hodnotami iFGF-23,1-84 PTH a deficitu 25-OH-vitD rozdělená podle počtu let od transplantace (<10 years,11-20years,="" and="">20 let).

Třicet dva z 63 pacientů podstoupilo transplantaci pro<10 years,="" 20="" for="" 11-20="" years,="" and="" 11for="">21 let.

Values of iFGF-23 beyond the normal range were found in 43.7% of organ transplant patients received less than 10 years, 35% received between 11 and 20 years, and 36%received >20 let.

Zvýšené hodnoty 1-84 PTH byly zjištěny u 18,7 procenta pacientů po transplantaci pod 10 lety, 10 procent pacientů po transplantaci podstoupilo 11-20 let a 9,1 procenta po transplantaci po dobu delší než 20 let.

Deficit 25-OH-vitD existoval u 9,4 procent pacientů, kteří podstoupili transplantaci po dobu kratší než 10 let, a u 10 procent pacientů, kteří podstoupili transplantaci po dobu delší než 11 let. U pacientů, kteří byli transplantováni déle než 20 let, nebyly zjištěny žádné nedostatečné hodnoty 25-OH-vitD.

Diskuse

Zvýšené hladiny FGF-23 v séru od nejranějších stadií CKD představují první indikátor změn v metabolismu minerálů. Zvýšené hladiny FGF-23,1-84 PTH a fosforu se současným snížením sérových hladin aktivního vitaminu D úzce souvisí se sníženou rychlostí glomerulární filtrace (GFR).

Zvýšení koncentrace FGF-23 může být způsobeno abnormální stimulací jeho sekrece vyvíjenou látkami uvolňovanými z poškozeného renálního parenchymu nebo účinky uremického stavu na procesy mineralizace kostí. Jiné střípky důkazů místo toho naznačují klíčovou roli, kterou hraje fosfor v nekontrolované stimulaci sekrece FGF-23(3). Limitací naší studie je rozdělení vzorků podle stádia onemocnění. Z 63 zařazených pacientů mělo 41 CKD stadia Il-I.

Navzdory tomuto omezení naše výsledky ukazují zvýšené hladiny FGF-23 u vysokého procenta pacientů s CKD, což je v souladu s tím, co bylo nedávno hlášeno(12). Naše data navíc ukazují, že procento pacientů s hodnotami iFGF-23 nad referenčními limity se zvyšuje s progresí onemocnění (stadium IV).

V časných stádiích CKD by zvýšení iFGF-23 mohlo představovat kompenzační mechanismus, který zabrání vzniku hyperfosfatemie a sekundární hyperparatyreózy. Počínaje stádiem IV, s dalším snížením reziduální funkce ledvin, jsou také sníženy hladiny Klotho, což vede k periferní rezistenci v důsledku působení FGF-23 a dalšímu zvýšení hladin iFGF-23.

Transplantace ledviny představuje terapii volby u CKD, která umožňuje ve srovnání s dialýzou lepší kvalitu života a prodloužení přežití.

Uvádí se, že po transplantaci ledviny koncentrace FGF-23 rychle klesá. Zde jsme zaznamenali korelaci mezi plazmatickou koncentrací iFGF-23 a roky od transplantace. Hodnoty iFGF-23 nad normální hranicí byly skutečně zjištěny u 43,7 procent pacientů transplantovaných před méně než 10 lety, u 35 procent pacientů s transplantací 10-20 let a u 36 procent pacientů, kteří podstoupili transplantaci před více než 20 let.

Kromě toho byly zvýšené hladiny 1-84 PTH pozorovány u 18,7 procenta pacientů po transplantaci ledvin po dobu kratší než 10 let, zatímco u 10 procent pacientů s transplantací po dobu 10-20 let a u 9 procent pacientů s transplantací více než 20 let. Tyto údaje naznačují, jak bylo zdůrazněno, že po transplantaci ledvin je perzistující hyperparatyreóza spojena se zvýšenými hladinami iFGF-23, ke kterým může docházet při inhibici syntézy aktivní formy vitaminu D, což má za následek přetrvávání zvýšené hladiny 1-84 PTH.

Přetrvávání vysokých hladin iFGF-23 po transplantaci ledviny lze interpretovat jako mechanismus kompenzace a adaptace na novou metabolickou rovnováhu vytvořenou v časných potransplantačních fázích. Faktory, které mohou podporovat přetrvávání vysokých hladin FGF-23 po transplantaci, mohou zahrnovat imunosupresivní léčbu: kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu a inhibitory savčího cíleného rapamycinu (mTOR), které stimulují produkci iFGF-23.

Závěry

Dostupnost automatizované metody pro stanovení iFGF-23 může představovat přidanou hodnotu v léčbě pacienta s CKD-MBD již od časných stadií onemocnění, před zvýšením rutinně používaných laboratorních parametrů, {{ 2}} PTH a 25-OH-vitD, které se vyskytují v pokročilejších stádiích onemocnění.