Přeslechy mezi střevní mikrobiotou a hostitelskou imunitou: Vliv na zánět a imunoterapii(2)
Oct 24, 2023
7.2. Gastrointestinální infekce
V závislosti na kontextu může střevní mikroflóra buď chránit hostitele, nebo zvýšit riziko infekce exogenními patogeny. Role mikrobiomu jako ochranné síly je podpořena výzkumem, který naznačuje, že nezralé mikrobiomy novorozenců jsou náchylnější k invazi patobiontů [222]. Existuje několik různých mechanismů, kterými mohou komenzálové zabránit kolonizaci patogeny a chránit před infekcemi, včetně soupeření o zdroje, uvolňování bakteriofágů a produkce antimikrobiálních metabolitů [237–241]. Naproti tomu metabolity mikrobiomu, jako je kyselina 4-methylbenzoová, kyselina 3,{5}}dimethylbenzoová, kyselina hexanová a kyselina heptanová, prokazatelně zvyšují poškození epitelu tlustého střeva, jak je vidět u enterohemoragické E. coli v modelu organ-on-a-chip [223]. Kromě toho může supernatant odebraný z komenzální Escherichia albertii také zvýšit virulenci diareagenních druhů E. coli, což vede k TLR 5-zprostředkovanému zvýšení IL-8 a celkově zvýšené prozánětlivé odpovědi hostitelských střevních buněk [242]. Přítomnost určitých komenzálů a změny ve složení mikrobiomu jsou spojeny s vnímavostí organismů, jako jsou Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterococcus spp. rezistentní na vankomycin a Citrobacter rodentium [238,239,241,243–245]. Jeden z nejlepších příkladů zahrnuje CDI, kde jsou buňky vrozené imunity stimulovány toxiny C. difficile prostřednictvím inflammasomu a signálních drah TLR4, TLR5 a oligomerizační domény vázající nukleotidy obsahující protein 1 (NOD1) [246,247]. Četné prozánětlivé cytokiny (jako je interleukin (IL)-12, IL-1, IL-18, interferon-gama (IFN-) a tumor nekrotizující faktor (TNF)) a chemokiny (MIP-1a, MIP-2 a IL-8) jsou následně produkovány, což vede ke zvýšené propustnosti sliznice, degranulaci žírných buněk, smrti epiteliálních buněk a neutrofilní infiltraci [248] . Důležité je, že CDI je obvykle výsledkem narušení střevní mikroflóry zprostředkované antibiotiky [249]. Eradikace prospěšných bakterií ve střevě některými antibiotiky, zejména klindamycinem, umožňuje C. difficile rozkvět [250], což má za následek kolitidu a následný průjem [251,252]. Kromě dysbiózy střevní mikroflóry mohou populace imunitních buněk, jako jsou buňky exprimující Th17- a IL-17-, podporovat opakující se CDI [253]. Ve srovnání s tím ILC aktivované IL-33-mohou zabránit CDI [254]. Protože deplece střevní mikroflóry je hlavní příčinou CDI, intervence, které obnovují mikroby, by mohly mít terapeutickou hodnotu. Prebiotika, jako je dietní vláknina a její fermentované vedlejší produkty, tj. SCFA, jsou možnými způsoby léčby CDI. Například dietní vláknina, jako je pektin, dokázala obnovit eubiózu střevní mikroflóry (označovanou zvýšeným výskytem Lachnospiraceae a sníženým počtem Enterobacteriaceae) a zmírnit zánět po kolitidě vyvolané C. difficile [255]. U bakterie Clostridium butyricum produkující butyrát bylo podobně zjištěno, že chrání proti CDI zvýšením počtu neutrofilů, Th1 a Th17 buněk v časné fázi infekce; to bylo nezávislé na signalizaci GPR43 a GPR109a [256]. Jak je uvedeno v části 6.2, CDI lze účinně léčit pomocí FMT [152]. FMT je dále podporována v předchozí studii, která prokázala, že mikrobiální ekosystém Therapeutic, sestávající z 33 bakteriálních kmenů izolovaných z lidské stolice, by mohl léčit kolitidu C. difficile rezistentní na antibiotika [257]. Je třeba poznamenat, že podobná pozorování byla pozorována, když byl přípravek Microbial Ecosystem Therapeutic aplikován na infekci Salmonella typhimurium [258]. Tato zjištění zdůrazňují, že vhodná modulace střevní mikroflóry a imunitních reakcí je nezbytná pro prevenci a boj proti infekci.
účinky cistance-léčit zácpu
7.3. Zánětlivá onemocnění střev
Zánětlivá onemocnění střev (IBD) se vyvíjejí v důsledku defektů různých faktorů, jako je prostředí, střevní mikroby, imunitní systém a genetické faktory. IBD zahrnuje chronický zánět GIT. Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC) jsou dva odlišné klinické stavy IBD založené na histopatologických rysech, lokalizaci onemocnění v GIT a symptomech [259]. U IBD mukolytické bakterie a patogenní bakterie degradují slizniční bariéru a zvyšují invazi patogenů do hlubokých střevních tkání [224,260–262]. Změny ve složení střevní mikroflóry jsou vysoce spojeny s rozvojem a progresí IBD. Pacienti s IBD vykazují sníženou populaci Firmicutes a expanzi Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae a Bilophila [263–265]. Kromě toho je mnoho prozánětlivých bakteriálních druhů potaženo IgA, jak je vidět u pacientů s IBD a myších modelů kolitidy [266,267]. Zdá se, že střevní mikrobi hrají přímou roli ve vývoji IBD na základě důkazů, že bezmikrobní myši jsou chráněny proti kolitidě [268]. To je posíleno objevem, že implantace střevních mikrobů z myší s IBD do bezmikrobních myší vedla k IBD u druhé skupiny [268]. Podobně mohou matky s IBD v podstatě přenést „IBD mikrobiotu“ na potomstvo, u kterých mají mláďata sníženou mikrobiální diverzitu a méně paměťových B buněk s přepínáním třídy a Treg buněk v tlustém střevě [269]. Silná vazba mezi mikrobiotou a IBD posunula kupředu metagenomické přístupy, které pomáhají lépe identifikovat diagnostické a terapeutické cíle [270]. FMT je navržena jako potenciální léčba, kde bylo zjištěno, že léčení pacienti s UC mají zvýšené množství Faecalibateria, které odpovídalo menšímu počtu buněk ROR t + Th17 a většímu množství Foxp3+CD4+Treg buněk [166]. Předpokládá se, že podávání SCFA je také potenciálním terapeutikem pro pacienty s IBD [271]. Podpůrné důkazy zahrnují butyrátem zprostředkovanou inhibici prozánětlivých neutrofilních odpovědí, tj. NET u kolitických myší [272]. Existují protichůdné zprávy o tom, zda by dietní vláknina, prekurzor SCFA, mohla být prospěšným zásahem pro pacienty s IBD. Na jedné straně bylo zjištěno, že specifická směs více vláken působí proti střevnímu zánětu prostřednictvím zvýšení IL-10 a Treg buněk [273]. Naproti tomu naše výzkumná zjištění naznačují dichotomii v reakcích prebiotické vlákniny u kolitických myší, kde by pektin mohl zmírnit zánět ve srovnání s inulinem, což zhoršilo patologii onemocnění [274]. Naše studie navíc naznačila, že butyrát by mohl být škodlivým mikrobiálním metabolitem zvýšením zánětlivé signalizace NLRP3 [274]. Probiotický koktejl srovnatelně zmírnil zánět tím, že posunul střevní mikroflóru k protizánětlivému profilu, který zahrnoval Akkermansia a Bifidobacterium [275]. Tato zjištění společně naznačují, že k pochopení prebiotických vláken a SCFA u IBD před jejich zavedením na klinikách je zapotřebí více výzkumů. Kromě SCFA se na IBD podílejí sekundární žlučové kyseliny. DCA byla dobře zavedena pro indukci střevního zánětu [276,277]. To by mohlo být částečně způsobeno inhibicí funkce Panethových buněk zprostředkovanou žlučovými kyselinami [278]. Sekundární žlučové kyseliny spojené s cholecystektomií, včetně DCA, však zlepšily kolitidu u myší inhibicí náboru monocytů/makrofágů [279]. Kromě toho může UDCA také snížit závažnost kolitidy prevencí ztráty klastru XIVa Clostridium a zvýšením četnosti A. muciniphila [280]. Různé účinky žlučových kyselin by mohly souviset s jejich chemickou strukturou a potenciálními konjugovanými skupinami. Například sulfatované sekundární žlučové kyseliny mohou vykazovat více prozánětlivých účinků ve srovnání s jejich nekonjugovanými protějšky, jak je vidět u pacientů s IBD [281]. K pochopení profilu žlučových kyselin u pacientů s IBD a stanovení prozánětlivých nebo protizánětlivých účinků každého typu žlučových kyselin je jistě nezbytné více metabolomického profilování. Obecně se zdá, že jak SCFA, tak sekundární žlučové kyseliny mají protizánětlivé účinky ve střevě (obrázek 1A, B). V posledních letech bylo identifikováno několik genů náchylnosti, které zvyšují riziko IBD. Současný výzkum se zaměřuje na myšlenku, že genetická predispozice, dysbióza a faktory prostředí, jako jsou antibiotika, působí ve shodě s IBD. Protein 2 obsahující oligomerizační doménu vázající nukleotid (NOD2, imunologický intracelulární rozpoznávací protein) identifikuje intracelulární muramyl dipeptid (MDP), integrální součást bakteriálních buněčných stěn [282]. Ztráta funkce NOD2 zhoršuje inhibici TLR2-zprostředkované aktivace NF-κB, což má za následek hyperaktivní Th1 odpověď a oslabenou imunologickou toleranci vůči mikrobům [282]. Kromě toho několik dalších genů, které zvyšují náchylnost k IBD, včetně autofagie souvisejících 16-jako 1 (ATG16L1), proteinu 9 obsahujícího doménu náboru kaspázy (Card9) a člena A lektinové domény typu C (CLEC7A) dysregulují odpovědi T buněk a vytvářejí dysbiózu střevní mikroflóry, což také přispívá k IBD [283–285]. Budoucí studie by měly prozkoumat, zda existují jednonukleotidové polymorfismy v genech souvisejících s produkcí mikrobiálních metabolitů u pacientů s IBD.
Výhody cistanche tubulosa- posílení imunitního systému
7.4. Kolorektální karcinom (CRC)
Rostoucí množství literatury naznačuje roli mikrobioty ve vývoji a progresi rakoviny. Ve scénářích, kdy má imunitní systém maladaptivní vývoj, se dysbióza střevní mikroflóry stává vysokým rizikem a expanze určitých mikrobů může vést k produkci mutagenních toxinů [286]. Tyto genotoxiny zahrnují toxin Bacteroides fragilis (Bft), cytoletální distending toxin (CDT) a kolibaktin [225]. Ty však zdůrazňují pouze malý počet toxinů souvisejících s bakteriemi, kde je zapotřebí více výzkumu k identifikaci a pochopení karcinogenního potenciálu v celé šíři střevních mikrobů [225]. Adenomatózní a vroubkované polypy jsou dvě prekancerózní léze, které často progredují do kolorektálního karcinomu (CRC). U pacientů s adenomy je ve stolici zvýšený výskyt několika druhů, včetně Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium a kmene Bacteroidetes, zatímco u pacientů s vroubkovanými polypy došlo ke zvýšení taxonů Fusobacteria a třídy Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) je charakterizováno jako důležitý mikrob v progresi CRC [287,288]. F. nucleatum podporuje signalizaci TLR4 a signalizaci E-cadherin/-catenin, což nakonec vede k aktivaci NF-κB a snížené expresi miR-1322 [289]. Regulační mikro-RNA, jako je miR-1322, mohou přímo regulovat expresi CCL20, cytokinu, který podporuje metastázy CRC [287]. Jiná literatura poukazuje na F. nucleatum adhesin A (FadA) jako klíčový faktor virulence, který umožňuje F. nucleatum přilnout, napadnout a erodovat epitel tlustého střeva [227]. Nedávno jedna studie zjistila, že F. nucleatum může podporovat CRC potlačením protinádorové imunity prostřednictvím aktivace inhibičních receptorů CEACAM1 a TIGIT1, které downregulují NK buňky a T buňky [290]. Bylo také prokázáno, že kmen F. nucleatum Fn7-1 zhoršuje rozvoj CRC zvýšením odpovědí Th17 [74]. Tato zjištění o F. nucleatum jsou alarmující, protože se jedná o bakterii produkující SCFA [291] a SCFA byla obecně zdůrazňována jako potenciální terapeutická cesta pro mnoho zánětlivých onemocnění. F. nucleatum produkuje převážně acetát a butyrát, přičemž nedávno bylo navrženo, že F. nucleatum indukuje Th17 prostřednictvím receptoru pro volné mastné kyseliny 2 (FFAR2), receptoru SCFA [74]. Přesto ztráta FFAR2 u myší zhoršila bakteriální zátěž nádoru a nadměrně aktivovala DC, případně podpořila vyčerpání T buněk [292]. Navíc bylo zjištěno, že butyrát z dietní vlákniny je v buňkách CRC méně metabolizován kvůli Warburgovu efektu, což mu umožňuje působit jako inhibitor HDAC a podporovat acetylaci genů souvisejících s apoptózou [293]. Tato zjištění zdůrazňují, že patologické účinky F. nucleatum by mohly být nezávislé na SCFA, ale k určení této možnosti jsou zapotřebí další studie. Další navrhovaný mechanismus ve vývoji CRC naznačuje, že nadměrný dietní příjem cukrů, bílkovin a lipidů by mohl podporovat růst mikrobů odolných vůči žluči, které zvyšují produkci sekundárních žlučových kyselin, jako jsou DCA a LCA, a vedlejších produktů, jako je sirovodík. Nadměrné sekundární žlučové kyseliny jsou genotoxické a mohou produkovat prozánětlivé prostředí, které by mohlo podporovat rozvoj CRC [226]. Zejména DCA může stimulovat střevní karcinogenezi aktivací uvolňování metaloproteázy ADAM-17 [294] závislého na receptoru epidermálního růstového faktoru.
účinky cistance-léčit zácpu
DCA také aktivuje -catenin signalizaci [295] a řídí maligní transformace v Lgr5-exprimujících (Lgr{3}}) rakovinných kmenových buňkách [296] pro růst CRC a invazivitu. Bakterie spojené se sekundární produkcí žlučových kyselin, tj. Clostridium cluster XlVa, byly však u pacientů s IBD významně sníženy, což bylo doprovázeno sníženou transformací primárních žlučových kyselin na sekundární [297]. Kromě žlučových kyselin může patogenezi CRC zhoršit i střevní mikrobiální metabolit folát spuštěním signalizace AhR a rozšířením hladin Th17 [298]. Podobně jako u SCFA je zapotřebí více zkoumání, aby bylo možné rozpoznat potenciální protumorogenní účinky žlučových kyselin pocházejících ze střevní mikrobioty. U CRC existují zřetelné imunologické reakce závislé na mikrobiotě. Pokud jde o vrozené imunitní odpovědi, obohacení A. muciniphila usnadnilo polarizaci makrofágů M1 způsobem závislým na NLRP, který potlačoval tumorigenezi tlustého střeva [299]. Podobně střevní adherentní E. coli může zvýšit produkci makrofágů produkujících IL-10-, což omezuje střevní zánět a omezuje tvorbu nádorů [300]. Pokud jde o adaptivní imunitu, mikrobiální dysbióza hyperstimuluje CD8+ T buňky, aby podpořily chronický zánět a časné vyčerpání T buněk, což přispívá k náchylnosti k nádoru tlustého střeva [301]. Střevní rakovinné buňky mohou také reagovat na mikrobiotu indukcí kalcineurin-dependentní sekrece IL-6, která podporuje nádorovou expresi koinhibičních molekul B7H3/B7H4, které snižují protinádorové CD8+ T buňky [302]. Pro srovnání, zavedení Helicobacter hepaticus indukovalo T folikulární pomocné buňky, které obnovily protinádorovou imunitu u myšího modelu CRC [303]. Ve srovnání s makrofágy a Th17 buňkami byly δ T buňky a rezidentní paměťové T buňky nalezeny v nižších frekvencích ve tkáni tlustého střeva pacientů s CRC [60]. Bylo by zajímavé prozkoumat, zda by mohl být vyvinut panel imunitních buněk pro včasnou diagnostiku CRC.
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
7.5. Hepatocelulární karcinom (HCC)
Hepatocelulární karcinom (HCC), nejčastější primární karcinom jater, je celosvětově čtvrtou hlavní příčinou mortality související s rakovinou [304]. Hlavní etiologie patogeneze HCC pochází z již existujících jaterních onemocnění, jako je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) a steatohepatitida, které vedou k cirhóze [305]. To je dále komplikováno dalšími průvodními jevy u pacientů s NAFLD, včetně inzulinové rezistence, obezity a metabolických poruch, které dále podporují zánět jater a tumorigenezi prostřednictvím IL-6 a TNF- [306]. Játra jsou „první zastávkou“ pro žilní krev přicházející ze střev, díky čemuž jsou zranitelná vůči střevní mikrobiotě prostřednictvím mikrobiální translokace přes střevo-epiteliální bariéru nebo kontaktu s absorbovanými mikrobiálními metabolity [307]. Výše uvedené dobře známé účinky dysbiózy střevní mikroflóry, včetně narušení střevní bariéry, translokace mikrobů do krevního řečiště a následné zánětlivé imunitní reakce prostřednictvím indukce PRR pomocí PAMP, jako je LPS, silně korelují s patogenezí NAFLD, jaterní cirhóza a HCC [228,307]. Zatímco se dlouho mělo za to, že dysbióza střevní mikroflóry předchází rozvoji HCC, tento kauzální vztah nebyl do hloubky prozkoumán až do nedávné doby. Behary, Raposo a kol. nedávno zjistili, před progresí HCC, že dysbióza střevní mikroflóry je v tandemu s časným nástupem poškození jater, po kterém následuje LPS-dependentní Th1- a Th{13}} zprostředkovaná cytokinová odpověď [308]. Další zkoumání by mělo určit, zda je dysbióza střevní mikroflóry příčinou nebo důsledkem poškození jater před HCC. Zvýšené množství Enterobacteriaceae a Streptococcus a snížení Akkermansie spolu se zvýšenými hladinami zánětlivých mediátorů, jako jsou CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 a IL-13, byly zaznamenány u pacientů s HCC asociovaným s NAFLD [ 309]. Novější studie zjistila snížené množství bakterií produkujících SCFA a zvýšené množství bakterií produkujících LPS u pacientů s HCC vyvolaným cirhózou, ale žádný významný důkaz dysbiózy střevní mikroflóry u jiných jaterních onemocnění, jako je hepatitida C, hepatitida B nebo alkoholická játra nemoc [310]. Obecně vzato je však třeba poznamenat, že změněné mikrobiální populace pozorované ve více studiích nejsou vzájemně konzistentní [309,311–313]. Kromě toho, zatímco se obecně má za to, že SCFA produkované střevními mikroby mají pro člověka několik výhod, nedávno bylo zjištěno, že inulin, prekurzor SCFA butyrátu, může podporovat progresi k HCC u geneticky změněných dysbiotických myší [229]. Další studie se zaměřily na vliv mikrobiálních metabolitů na HCC. Například strava s vysokým obsahem tuků vedla k přemnožení grampozitivních organismů ve střevech, které generují sekundární žlučové kyseliny, tj. DCA [230]. DCA může pracovat ve shodě s kyselinou lipoteichoovou na aktivaci TLR2 a následně downregulovat protinádorovou imunitu, čímž vytvoří mikroprostředí příznivé pro rozvoj HCC [314,315]. Celkově se zdá, že metabolity střevní mikroflóry jsou pro játra potenciálně protumorogenní.
7.6. Kardiovaskulární onemocnění
Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je silně spojeno s metabolickým syndromem, což je stav, který zahrnuje soubor vzájemně souvisejících onemocnění – především aterosklerózu, NAFLD, hypertenzi a diabetes mellitus typu II (TIIDM) – které vznikají z chronického zánětu nízkého stupně [316]. . Mnoho buněk s vysokou metabolickou aktivitou, jako jsou parenchymatické buňky v játrech a slinivce, adipocyty a kostní myocyty, se účastní rozsáhlého přeslechu s imunitními buňkami. Jakákoli porucha mikrobiomu má potenciál změnit imunitní funkci hostitele a v důsledku toho může mít schopnost způsobit nebo změnit chorobné procesy v metabolicky aktivních tkáních. Rozpoznání LPS a dalších mikrobiálních PAMP PRR je považováno za klíčový faktor tohoto zánětlivého stavu nízkého stupně [231]. Je také známo, že trimethylamin N-oxid (TMAO), mikrobiální kometabolit, způsobuje zánět nízkého stupně prostřednictvím signalizace NF-κB, aktivace zánětu a zvýšené produkce volných radikálů [317,318]. Kromě toho TMAO vede k ateroskleróze, a tím k onemocnění srdce tím, že zhoršuje metabolismus cholesterolu v makrofázích a přispívá k tvorbě pěnových buněk [319]. Vyšší TMAO v séru skutečně koreluje se zvýšeným rizikem aterosklerózy, ischemické choroby srdeční, mrtvice a vaskulárního zánětu [232,233] a TMAO je v současnosti považován za biomarker nežádoucích kardiovaskulárních příhod [320]. Novější výzkum objevil fenylacetylglutamin (PAGln) jako mikrobiální metabolit související s CVD prostřednictvím aktivace adrenergních receptorů a protrombotických účinků [321,322]. Existuje několik potenciálních nově vznikajících rolí PAGln v kardiovaskulární medicíně, např. použití jako diagnostického markeru nebo dokonce jako prediktoru odpovědi na léčbu blokátory u pacientů s CVD [322].
7.7. Diabetes
Diabetes mellitus je onemocnění rozdělené do dvou tříd: diabetes mellitus typu I (TIDM) zahrnuje autoimunitní destrukci buněk pankreatických ostrůvků, zatímco diabetes mellitus typu II (TIIDM) zahrnuje získanou inzulínovou necitlivost. Ačkoli se mnoho výzkumů zahrnujících mikroflóru a diabetes točí kolem TIIDM a obezity, ukázalo se, že zvýšená konzumace SCFA v potravě může u pacientů s TIDM vést ke změně mikrobioty a odlišným imunitním profilům [323]. Bylo také prokázáno, že zvyšující se množství SCFA v potravě, jako je butyrát a acetát, působí synergicky při poskytování ochrany proti autoreaktivním populacím T buněk a TIDM u myší [100]. Ve srovnání s tím podávání Parabacteroides distasonis urychlilo vývoj T1DM na myším modelu, a to kvůli aberantním imunitním reakcím, včetně zvýšených CD8+ T buněk a snížení Foxp3+ CD4+ Treg buňky [324]. Je třeba poznamenat, že dysregulovaný metabolismus žlučových kyselin byl zjištěn jako potenciální predisponující faktor pro ostrůvkovou autoimunitu a diabetes 1. typu [325]. Mikrobiom a imunitní systém se významně podílejí na patogenezi TIIDM. Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem produkují Prevotella copri (P. copri) a Bacteroides vulgatus spp. a P. copri přímo indukuje inzulínovou rezistenci u myších modelů [326,327]. Deplece komenzálního A. muciniphila narušuje střevní bariéru, což vede k translokaci endotoxinu do krevního řečiště a následné aktivaci CCR2+ monocytů. To vede k přeměně pankreatických B1a buněk na 4BL buňky, které uvolňují zánětlivé mediátory a způsobují reverzibilní nebo ireverzibilní inzulínovou rezistenci [328]. Na druhé straně mikrobiální metabolity, jako je kyselina linolová a kyselina dokosahexaenová, mají ochranné účinky proti inzulínové rezistenci a TIIDM prostřednictvím protizánětlivých účinků a prevence lipotoxicity [329]. Bylo také prokázáno, že FMT snižuje hladiny glukózy v krvi nalačno a snižuje inzulínovou rezistenci u myší s TIIDM [330]. Kromě toho některé terapeutické účinky několika antidiabetik mohou být částečně způsobeny jejich schopností měnit mikrobiotu [331–333].
7.8. Hypertenze
Několik studií pozorovalo významně změněné složení mikrobiomu mezi normotenzními a hypertenzními myšmi, ačkoli specifické mikrobiální profily u hypertenzních myší závisí na použitém modelu hypertenze [334–337]. V modelu hypertenze s angiotensinem II chránil nedostatek mikroflóry u bezmikrobních myší před hypertenzí částečně snížením populací zánětlivých buněk v krvi [338]. Přesto byly bezmikrobní myši náchylnější k poškození ledvin po kombinovaném režimu s angiotensinem II a dietou s vysokým obsahem soli [339]. Kromě toho znovuzavedení mikrobioty u hypotenzních bezmikrobních myší obnovilo vaskulární kontraktilitu [340]. Obecně se složení mikroflóry mezi hypertenzními a normotenzními zvířaty liší a je zajímavé, že hypertenzní mláďata s normotenzními samicemi z křížové péče mohou snížit krevní tlak v první skupině [341]. Podobně jako CVD má střevní metabolit TMAO také význam pro hypertenzi. Nedávná studie zjistila, že TMAO exacerbuje vazokonstrikci prostřednictvím ROS u hypertenzních myší indukovaných angiotensinem II [342]. Podobně je aktivace DC indukovaná vysokým obsahem soli spojena s hypertenzí zprostředkovanou mikrobiální dysbiózou [343]. Srovnání ketolátek -hydroxybutyrát je sníženo u hypertenzních potkanů krmených vysokým obsahem soli; záchrana pomocí prekurzoru -hydroxybutyrátu 1,3 butandiolu snížila krevní tlak a zánět ledvin prostřednictvím prevence zánětu zprostředkovaného NLRP3- [344]. Zatímco jinde bylo prokázáno, že HSD snižuje Lactobacillus spp. a indukovat buněčnou populaci Th17, zdá se, že k tomu dochází prostřednictvím výrazně odlišného mechanismu [176].
7.9. Revmatoidní artritida
Patogeneze revmatoidní artritidy (RA), systémového autoimunitního onemocnění charakterizovaného především zánětem kloubů, je stále více chápána. RA je multifaktoriální onemocnění s mnoha identifikovanými alelami a faktory prostředí, které udělují zvýšenou náchylnost k onemocnění. Potenciálně důležitým mikrobiálním rodem ve vývoji RA je Prevotella. Poprvé to bylo identifikováno v roce 2013 Scherem et al., kteří zjistili, že pacienti s nově vzniklou RA měli významně zvýšený výskyt Prevotella spp., zejména Prevotella copri, ve srovnání se zdravými kontrolami [234]. Populace Prevotella se však u pacientů s chronickou RA nezvýšila [234]. Od té doby četné studie nalezly další korelace mezi různými druhy Prevotella a RA [345–347]. Není však jasné, zda Prevotella spp. sám přispívá k patogenezi RA nebo imunologické prostředí vytvořené RA zvyšuje množství Prevotella ve střevě. Mezi další pozoruhodné bakteriální posuny ve střevní mikrobiotě u pacientů s RA patří kvetení u Proteobakterií, Clostridium cluster XlVa a Ruminococcus, které korelovaly s menším počtem CD4+ T buněk a Treg buněk [348]. Pomocí modelu autoimunitní artritidy K/BxN bylo zjištěno, že snížení cytotoxického T lymfocytárního antigenu-4 (CTLA-4) zprostředkované SFB způsobilo autoreaktivní T folikulární pomocné buňky [349,350]. Akumulace T folikulárních pomocných buněk a Th17 buněk u artritidy se zdá být závislá na věku [351], což pomáhá vysvětlit, proč se RA vyskytuje převážně u starší populace. Zajímavé však je, že střevní mikroflóra zřejmě ovlivňuje převážně T folikulární pomocné buňky, nikoli Th17 buňky, jak potvrdila antibiotická léčba modelu autoimunitní artritidy K/BxN [352]. Je třeba poznamenat, že nedávno bylo oznámeno, že kolagenem indukovaná RA u myší způsobuje odchylku v cirkadiánních rytmických vzorcích ve střevním mikrobiomu, což má za následek sníženou integritu bariéry v důsledku změny v cirkulujících mikrobiálních faktorech, jako jsou metabolity tryptofanu [353]. SCFA, konkrétně butyrát, byly navrženy jako terapeutická možnost pro RA. Bylo zjištěno, že suplementace butyrátem podporuje buňky Treg inhibicí exprese HDAC a snižuje prozánětlivé cytokinové geny u RA [354]. Butyrát navíc zmírnil artritidu přímou indukcí diferenciace funkčních folikulárních Treg buněk in vitro zvýšením acetylace histonů prostřednictvím inhibice HDAC [355]. Butyrát dále snižoval závažnost artritidy zvýšením hladin ligandů AhR, tj. metabolitu 5-hydroxyindol-3- octové kyseliny odvozeného od serotoninu, kde aktivace AhR podporovala funkci regulačních B buněk [356]. Kromě SCFA bylo nedávno zjištěno, že metabolity LCA, DCA, isoLCA a 3-oxoLCA pocházející ze střevní mikroflóry také vykazují antiartritické účinky. Konkrétně isoLCA a 3-oxoLCA inhibovaly diferenciaci Th17 a podporovaly polarizaci makrofágů M2 [357]. Tyto účinky sekundárních žlučových kyselin by mohly být synergizovány s probiotickou suplementací Parabacteroides distasonis [357]. Nově nalezené nálezy sekundárních žlučových kyselin jsou monumentální a vyžadují další zkoumání.
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity
【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
7.10. Alergická onemocnění
K alergiím dochází, když se imunitní systém stane přecitlivělý na nepatogenní cizí antigeny. Mezi běžné přecitlivělosti patří alergická rýma, potravinová alergie, ekzém, atopická dermatitida a astma. Několik faktorů odpovědných za rozvoj alergií, jako je snížená mikrobiální expozice, porod císařským řezem, dieta a užívání antibiotik, je silně spojeno se změnami ve složení střevního mikrobiomu [358–361]. Dysbióza střevní mikroflóry zase zvyšuje riziko alergií, zejména potravinových [235,236]. Dysbióza vyvolaná užíváním antibiotik je dostatečná ke zvýšení alergických příznaků, zvýšení střevního zánětu a narušení těsného spojení střevní sliznice u senzibilizovaných myší [362]. Strava s vysokým obsahem tuků má obecně účinky podobné antibiotikům, způsobuje dysbiózu střevní mikroflóry a následně zvyšuje riziko potravinových alergií [363]. Zdá se, že změny ve složení střevní mikroflóry bezprostředně po narození, kdy je mikrobiom ještě ustaven, mají zvláště velký dopad na rozvoj alergických onemocnění v pozdějším věku [364]. Je třeba poznamenat, že vaginální mikroflóra může také odrážet riziko alergie, kde shluky vaginální mikroflóry s převahou Lactobacillus souvisely se stavem sérového IgE kojence ve věku 1 roku [365]. Několik studií potvrzuje koncept, že dysbióza je silně spojena s alergickými onemocněními, zejména s astmatem. Jedinci s atopickým astmatem mají významně vyšší fekální hladiny Lactobacillus a E. coli ve srovnání se zdravými jedinci [366]. Pokud jde o metabolity mikrobioty, 12,13-diHOME (relativně necharakterizovaná kyselina linolová) se běžně vyskytuje u novorozenců s vysokým rizikem astmatu [367]. Nedávno bylo zjištěno, že bakteriální epoxidová hydroláza, která produkuje 12,13-diHOME, má také vyšší koncentraci během plicního zánětu a 1213-diHOME redukuje Treg buňky v plicích [368,369]. Ve srovnání s tím byl ligand AhR tetrachlorodibenzo-p-dioxin schopen zmírnit hypersenzitivitu opožděného typu indukcí buněk Treg, supresí buněk Th17 a zvrácením dysbiózy střevní mikroflóry [370]. Podobně jedinci s vyššími fekálními SCFA, jako je butyrát a propionát, v raném věku výrazně snížili riziko rozvoje astmatu a atopie [371]. Potenciální terapeutickou hodnotu by suplementace SCFA mohla modulovat T lymfocyty a DC ke zmírnění astmatu [372]. Podobně se ukázalo, že suplementace dietní vlákninou nebo acetátem u matky chrání novorozence před astmatem podporou acetylace genu Foxp3 [373]. Krmení dietní vlákninou také poskytlo ochranu před potravinovými alergeny prostřednictvím aktivity retinální dehydrogenázy v CD103+ DC [374]. Je třeba poznamenat, že nedávno bylo zjištěno, že dietní vláknina inulin podporuje alergeny a helminty indukovaný zánět typu 2, a to bylo závislé na žlučových kyselinách [375]. Celkově se zdá, že vliv střevní mikroflóry na alergie je vysoce regulován metabolity, ale každý mikrobiální produkt má nezávislé účinky, které mohou buď podporovat nebo snižovat přecitlivělost.
7.11. Psychiatrické poruchy: osa střeva-mozek
Výše uvedené informace popisují, že střevní mikroflóra ovlivňuje jak intraintestinální, tak extraintestinální onemocnění. Dalším orgánem, který může střevní mikroflóra ovlivnit, je mozek, kde je „stresované střevo“ stále více uznáváno jako patologická entita u několika neurologických poruch. U předčasně narozených dětí s nezralou střevní mikroflórou je přerůstání Klebsielly vysoce prediktivní pro poškození mozku a je spojeno s prozánětlivým imunologickým tónem [376]. Parkinsonova nemoc se vyznačuje akumulací alfa-synukleinu ve střevě a pacienti často trpí prosakováním střeva v důsledku dysbiózy mikrobioty s vyššími populacemi Prevotellaceae [13]. Tyto příznaky lze zvrátit podáváním probiotik [377,378]. V poslední době se začala prosazovat myšlenka, že mikrobiota utváří duševní zdraví. Taxonomické a metabolické signatury byly navrženy jako biomarker pro stratifikaci velké depresivní poruchy do kategorií mírných, středně těžkých a těžkých symptomů [379]. Několik studií studujících rozdíly v mikrobiotě mezi duševně zdravými a lidmi s poruchami duševního zdraví, jako je úzkost a/nebo deprese, naznačuje, že mikrobiální kolonizace před a po narození hraje hlavní roli později v životě. Například mateřský stres může vyvolat abnormální neurovývoj u potomků, který se vyznačuje významným snížením Bifidobacterium spp. [380]. Navíc novorozenci porození císařským řezem, na rozdíl od vaginálního porodu, mají vyšší riziko rozvoje psychózy později v životě [377,381]. Působivé je, že léčba oxytocinem v raném věku může minimalizovat deficity chování pozorované u mláďat po porodu císařským řezem [382]. Koktejl širokospektrých antibiotik poškozujících střevní mikrobiotu, konkrétně v postnatálním stadiu a ve stádiu odstavení, může způsobit dlouhodobé účinky výsledků chování souvisejících s úzkostí v adolescenci a dospělosti [383]. Nedávná elegantní studie Li et al. nastínil, že vystavení kojenců antibiotikům mělo za následek chování podobné úzkosti a depresi a poruchy paměti, které byly souběžné se zvýšeným zánětlivým prostředím; podobné nálezy byly pozorovány po dlouhodobé antibiotické léčbě u dospívajících a dospělých stadií u myší [384]. Narušení střevní mikroflóry v raném věku by také mohlo způsobit pohlavně specifické chování podobné úzkosti, kde léčba LPS u potkanů Wistar vedla k menší sociální interakci u samců ve srovnání se samicemi, u kterých došlo ke zvýšení sociálního chování [385]. Je pozoruhodné, že FMT od „starého mikrobiomu“ po bezmikrobní myši snížilo SCFA, a to bylo spojeno s poklesem kognitivních funkcí [386]. Osa střevní mikroflóra – imunita – mozek je stále ve svém zrodu a vyžaduje výzkum, aby se zjistily mechanismy zapojené do imunitní regulace odpovědné za abnormality chování a neurologické poruchy. Je však třeba zdůraznit, že se kromě bakterií podíváme i na jiné mikroorganismy, protože bylo zjištěno, že slizniční houby podporují sociální chování prostřednictvím komplementárních imunitních mechanismů Th17 [387].
8. Vztah střevní mikrobioty a jejích metabolitů v imunoterapii
V současnosti léčba první linie imunoterapie zahrnuje T buňky (inhibitory kontrolních bodů, agonisté kostimulačních receptorů), modifikaci T buněk, adoptivní přenos T buněk, autologní cytokiny indukované zabijácké buňky, terapii chimérickými antigenními receptory, cytokiny, onkolytické viry a vakcíny [388,389]. V posledních letech imunoterapie založená na aplikaci inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI), včetně protilátek proti CTLA-4, proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1) a ligandu programované smrti 1 (PD-L1 ), byl schválen jako léčba první nebo druhé linie u různých nádorů [390]. Konkrétně ICI, které cílí na PD-1 a jeho ligand PD-L1, byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu 10 různých typů rakoviny [391]. Nedávné studie naznačují, že v některých preklinických a klinických studiích by střevní mikroflóra mohla být významným determinantem odpovědi na imunoterapii rakoviny [392–394]. Matson a kol. prokázali, že Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens a Enterococcus faecium mají vyšší výskyt u pacientů odpovídajících na PD-1 inhibitory [395]. Několik studií zjistilo signifikantní rozdíly v mikrobiomech respondérů vs. non-responderů na PD-1 inhibitory, včetně zvýšení Faecalibacterium, Ruminococcus a Akkermansia u respondérů a zvýšení Bacteroides u non-responderů [392,396,397]. Léčba anti-PD-1 u pacientů s rakovinou jater navíc vedla ke zvýšenému výskytu Faecalibacterium a lepšímu přežití bez progrese [398]. Další studie dále ukázaly, že složení střevních bakterií může ovlivnit metabolismus určitých imunoterapeutických léků. Přenos stolice z pacientů léčených PD-1-reagujících na bezmikrobní myši zvýšil odpovědi T-buněk a zlepšil účinnost léčby inhibitory PD-1 [395]. Inosin, který je produkován Bifidobacterium pseudolongum a Akkermansia muciniphila, také podporoval anti-CTLA-4 a anti-PD-L1 terapii aktivací T buněk [213]. Ve srovnání s tím nedávná studie Coutzace et al. ukázali, že butyrát a propionát omezují účinnost inhibitorů CTLA-4, což bylo spojeno s vyšší populací Treg a nižším přežitím [399]. Za zmínku stojí, že nově izolovaný probiotický kmen Lactobacillus (L. paracasei sh2020) podporoval anti-PD-1 účinky u myší s nádorem CRC zvýšením exprese CXCL10 v nádorech a následně zvýšením CD8+T nábor buněk [400]. Je pozoruhodné, že tyto protinádorové účinky se objevily i v přítomnosti dysbiózy střevní mikroflóry. Tyto preklinické a klinické důkazy podporují pokračující výzkum s cílem určit požadavek na střevní mikroflóru, aby byla zajištěna maximální účinnost imunoterapie (obrázek 3). To zahrnuje případné využití střevní mikroflóry k omezení negativních vedlejších účinků imunoterapie, jako je kardiotoxicita související s ICI. Chen a kol. elegantně popsaný inhibitor PD-1/PD-L1 k depleci populací mikroflóry Prevotellaceae a Rikenellaceae, snížení hladiny butyrátu a podpoře polarizace prozánětlivých makrofágů M1 prostřednictvím downregulace osy PPAR-CYP4 × 1 [401]. Z terapeutického hlediska rekolonizace Prevotella loescheii a suplementace butyrátem zmírnily kardiotoxicitu související s PD-1/PD-L1 inhibitorem [401]. Vzhledem k tomu, že imunitní kontrolní body jsou často heterogenní a neperzistentní, což může vést k nižší míře odpovědi na léčbu, lékové rezistenci a nežádoucím reakcím [402–404], terapie cílené na střevní mikrobioty by mohly být nezbytnými adjuvanty (obrázek 3). V současnosti schválené a dostupné terapie IBD jsou anti-TNF činidla, anti-integrinová činidla, anti- 7 monoklonální protilátky a inhibitory Janus kinázy (JAK). Inhibitory JAK (např. baricitinib) byly úspěšné při obnově inzulinové signalizace a zlepšení myosteatózy po krmení s vysokým obsahem tuků a cukrů, ale nezvrátily dietou vyvolané změny střevní mikroflóry u myší [405]. Anti-TNF inhibitory zlepšily klinické výsledky u CD i UC, ale stále vyžadují více randomizovaných klinických studií [402]. Je však pozoruhodné, že nedávno bylo zjištěno, že FMT je potenciální alternativní terapií pro pacienty s CD s předchozí ztrátou odpovědi nebo intolerancí na anti-TNF terapii (tj. infliximab) [406]. Probiotikum Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 působivě podpořilo účinnost infliximabu u myšího modelu kolitidy snížením množství oportunních patogenů, tj. Enterococcus a Pseudomonas, a zvýšením sekundárních žlučových kyselin [407]. Další nedávná studie podobně zjistila, že jak anti-TNF, tak anti-IL-12/23 terapie změnily střevní mikroflóru tak, aby upřednostňovaly mikrobiální druhy schopné sekundární produkce žlučových kyselin [408]. Zvýšení sekundárních žlučových kyselin může být způsobeno anti-TNF ošetřením podporujícím rozkvět Clostridia spp. jako součást obnovy střevní mikrobioty [409]. Žlučové kyseliny jsou považovány za potenciální metabolický biomarker odpovědi na léčbu anti-TNF [410], ale je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda žlučové kyseliny zlepšují účinnost imunoterapie (obrázek 3). Existuje náznak, že sekundární žlučové kyseliny by mohly být prospěšné při zvažování důkazů pro léčbu UDCA k prevenci opětovného výskytu CRC inhibicí signalizace NF-κB [411,412]. Navíc bylo zjištěno, že UDCA synergizuje s účinky anti-PD1 při inhibici progrese rakoviny u myší s nádorem [413]. Celkově se zdá, že střevní mikroflóra by mohla být využita jako biomarker i jako terapeutický cíl ke zlepšení imunoterapeutické odpovědi.
Obrázek 3. Úprava množství populace střevní mikroflóry může ovlivnit výsledky imunoterapie. Zdravý střevní mikrobiom může zvýšit biologickou dostupnost a účinnost léků u hostitele. Dysbióza způsobená několika uvedenými faktory může snížit účinnost terapeutických léků, což vede ke špatným terapeutickým výsledkům. Úprava střevní mikroflóry by mohla zvýšit účinnost určitých imunoterapeutických léků, jako jsou protilátky anti-PD-1, protilátky anti-PD-L1 a léčba protilátkami anti-CTL4. Střevní mikroflóru lze změnit suplementací antibiotiky, probiotiky, prebiotiky, sekundárními žlučovými kyselinami, mastnými kyselinami s krátkým řetězcem (např. butyrát), inosinem nebo transplantací stolice.
9. Sliby, výzvy a rizika ve výzkumu imunity a mikrobiomu
Souhra mezi mikrobiotou a imunitním systémem a jejich dopad na nemoci, včetně IBD, autoimunitní artritidy a rakoviny, je neuvěřitelně složitý. Jedna vrstva složitosti zahrnuje výzvu ukázat přesnou implikaci určité jednotlivé bakterie nebo skupiny bakterií na nástup onemocnění nebo obecnou fyziologii hostitele. Kolonizace mikrobů na bezmikrobní modely je relevantní strategií pro lepší pochopení potenciálních účinků střevních mikroorganismů na zdraví a onemocnění hostitele [414]. Střevní mikroflóra je však mnohem víc než jen několik vybraných druhů. V prostředí mikrobiomu je silná dynamika, kde se druhy buď vzájemně vylučují, nebo si konkurují o zdroje, a mnoho mikrobů na sobě závisí z hlediska růstu [415]. Další vrstva složitosti zahrnuje další vzájemně se ovlivňující genetické a environmentální faktory, jako je strava, kouření, drogy a léky (obrázek 2). To zahrnuje rozdíly v mikrobiotě (a potenciálně imunitních reakcích) mezi městskými a venkovskými oblastmi pro jednotlivce [416]. Nehledě na to, že pozorování pozorovaná na modelech hlodavců nelze vždy převést na člověka. Obecně lze konstatovat, že lidé a jiní savci žijí ve „špinavějším“ prostředí ve srovnání s výzkumnými hlodavci žijícími ve specifických prostředích bez patogenů. Čistota prostředí, odrážející hygienickou hypotézu, by proto mohla ovlivnit složení mikrobioty a náchylnost k nemocem. Tato představa je podpořena nedávným zjištěním, že oplodněné myši (zvířata nepřetržitě vystavená prostředí farmářského chovu dobytka) měly stabilnější střevní mikroflóru a zůstaly odolné vůči mutageny a kolitidou vyvolané neoplazii ve srovnání s hygienicky narozenými myšmi [417].
Několik studií zaměřených na výzkum mikrobiomu a imunity použilo k charakterizaci mikrobiomu sekvenování 16S rRNA, ale tato metoda má omezení v tom, že může úspěšně identifikovat rody, ale nemůže poskytnout rozlišení na úrovni druhu [418]. Proto, aby bylo dosaženo komplexnější studie mikrobiomů, je vhodné, aby metagenomika byla kombinována s jinými -omickými přístupy [419]. V poslední době se metatranskriptomika a metabolomika rychle stávají důležitými pro studium mikrobiomů. Metagenomika generuje taxonomický profil vzorku, metatranskriptomika získává funkční profil a metabolomika dokončuje zobrazení určením, které vedlejší produkty uvolňuje mikrobiota do životního prostředí [419]. Ačkoli každý z těchto -omických přístupů poskytuje cenné informace sám o sobě, navrhuje se, aby ucelenější obrázek pochází z kombinované -omiky. Jednou z důležitých výhod těchto přístupů -omics je, že nezpracované soubory mohou být uloženy do databází a později těženy pro analýzu jinými výzkumnými skupinami. Jedním z omezení, které může nastat při použití strojového učení k porovnání více databází, je nerovnoměrnost velikosti vzorku [420]. Kromě toho by výsledky -omics mohly být považovány za specifické pro studii, protože může být obtížné najít překrývající se vzorce změn střevní mikroflóry mezi výzkumem a/nebo klinickými studiemi. Je to proto, že střevní mikroflóra (plus jejich metabolity) a náchylnost k nemocem se mohou u lidí lišit v závislosti na jejich geografickém původu [421] a dokonce i bakteriální složení u běžných laboratorních hlodavců se může mezi výzkumnými zařízeními a prodejci lišit [422]. Celkově lze říci, že -omics jistě posouvá pokrok v oblasti biomedicíny k identifikaci potenciálních diagnostických a terapeutických cílů, ale stále existují určitá omezení, která je třeba překonat.
10. Závěry
Stručně řečeno, imunitní systém hostitele a střevní mikrobiom jsou na sobě silně závislé, pokud jde o normální funkci a pohodu hostitele (shrnutí v Graphical Abstract). Tento přehled zahrnoval nová zjištění, včetně toho, jak je fetální imunitní zdatnost environmentálně závislá na mateřské mikrobiotě (zdravá vs. dysbióza nebo stres). Byly diskutovány nové mechanické dráhy, jako je SCFA a sekundární žlučové kyseliny modulující střevní homeostázu indukcí Treg buněk a sekrece IL-10 (obrázek 1A, B). V celém přehledu byly opakovaně zmiňovány butyrát a jeho prekurzorová dietní vláknina, že ovlivňují imunitní reakce a působí jako potenciální terapeutika pro mnoho nemocí, ale některé důkazy naznačují, že jejich klinickou praxi bude možná nutné uvést do kontextu nemoci. Ve srovnání s tím se probiotika a FMT zdají být slibnější při obnově eubiotik střevní mikroflóry a zmírnění zánětlivých onemocnění. Kromě toho se zdá, že střevní mikroflóra je relevantním cílem pro zlepšení současných imunoterapií a zmírnění jejich negativních vedlejších účinků (obrázek 3). Diskutovali jsme také o současných výzvách ve výzkumu mikrobiomů, který je v podstatě zakořeněn v genetických a environmentálních faktorech (obrázek 2), díky nimž je každá mikrobiota jedinečná mezi lidmi a při srovnávání modelů druhů. Předpokládáme, že nedávný vývoj v multi-omických metodách, včetně epigenomiky, metagenomiky, metaproteomiky, metabolomiky, kulturomiky a jednobuněčné transkriptomiky, objasní interakce mezi střevním mikrobiomem a imunitním systémem ve zdraví a nemoci [423]. . Jako takové bude vzrušující předpovídat „specifické“ imunitní reakce hostitele na základě profilů střevních mikrobiomů, což podpoří vývoj „personalizované“ terapie zaměřené na mikrobiom pro imunologická onemocnění.
Reference
1. Donne, J. Žádný člověk není ostrov; Ilustroval Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, Velká Británie, 1975.
2. Paprsek, A.; Clinger, E.; Hao, L. Vliv stravy a složek stravy na složení střevní mikrobioty. Živiny 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]
3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Zdravý mikrobiom – jaká je definice zdravého střevního mikrobiomu? Gastroenterologie 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]
4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Role střevní mikroflóry ve výživě a zdraví. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]
5. Bull, MJ; Plummer, NT Část 1: Lidský střevní mikrobiom ve zdraví a nemoci. Integrovat. Med. 2014, 13, 17–22.
6. Sacks, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Tesař, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Zlepšení kvality multispolečenského konsenzu Revidované prohlášení o shodě pro endovaskulární terapii akutní ischemické cévní mozkové příhody. Int. J. Mrtvice 2018, 13, 612–632. [CrossRef]
7. Matijasic, M.; Mestrovic, T.; Paljetak, HC; Peric, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Střevní mikrobiota mimo bakterie-mykobiom, viromy, archeomy a eukaryotické parazity v IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]
8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS Příběh jaterních a střevních mikrobů: Jak střevní flóra ovlivňuje onemocnění jater? Přehled literatury. Dopoledne. J. Physiol. Gastrointestinální vyšetření. Fyziol jater. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]
9. Gomaa, EZ Lidská střevní mikroflóra/mikrobiom ve zdraví a nemocech: Přehled. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]
10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Přesná výživa a mikrobiom, Část I: Současný stav vědy. Živiny 2019, 11, 923. [CrossRef]
11. Adak, A.; Khan, MR Pohled do střevní mikrobioty a jejích funkcí. Buňka. Mol. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]
12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Jak kolonizace mikrobiotou v raném věku formuje imunitní systém. Věda 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]
13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Mluvíš se mnou? Říká Enteric Nervous System (ENS) mikrobu. Jak interagují střevní mikrobi s ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]
14. Cho, Y.; Shore, SA Obezita, astma a mikrobiom. Fyziologie 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]
15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Úvod do imunitního systému. Metody Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]
16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; a kol. Role neutrofilů v cytokinových bouřích. Viry 2021, 13, 2318. [CrossRef]
17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Režim porodu utváří akvizici a strukturu počáteční mikroflóry v různých tělesných biotopech u novorozenců. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]
18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Heřman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; a kol. Způsob dodání ovlivňuje stabilitu střevní mikroflóry raného kojence. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]
19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatální prostředí utváří kolonizaci mikroflóry a růst kojenců: Vliv na reakci hostitele a střevní funkci. Mikrobiom 2020, 8, 167. [CrossRef]
20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; a kol. Režim krmení ovlivňuje dynamické signatury střevní mikroflóry a ovlivňuje náchylnost k intestinálnímu poškození vyvolanému anti-CD3 mAb u neonatálních myší. Dopoledne. J. Physiol. Gastrointestinální vyšetření. Fyziol jater. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]
21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; a kol. Porodní režim je spojen s funkcemi střevního mikrobiomu a imunostimulačním potenciálem nejranějších kmenů. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Neonatální mikrobiota-epiteliální interakce, které ovlivňují infekci. Přední. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]
23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Mikrobiální kolonizace od plodu do raného dětství – komplexní přehled. Přední. Buňka. Infikovat. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]
24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Životaschopná bakteriální kolonizace je v lidském střevě in utero velmi omezená. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]
25. Li, Y.; Zubní kartáček, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; a kol. In utero lidské střevo skrývá jedinečný metabolom, včetně bakteriálních metabolitů. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]
26. Jain, N. Vzdělávání imunitního systému v raném věku: Maminky, mikrobi a (promeškané) příležitosti. Střevní mikroby 2020, 12, 1824564. [CrossRef]
27. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Stružík, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integrita střevní bariéry: Zapojení epiteliálních buněk a vzájemný vztah mikrobiota-A. Zvířata 2022, 12, 145. [CrossRef]
28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Nezralá střevní bariéra a její význam při vytváření imunity u novorozených savců. Přední. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]
29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; a kol. Neonatální kolonizace střeva Bifidobacterium je spojena s vyššími cytokinovými odpověďmi v dětství. Střevní mikroby 2020, 12, 1847628. [CrossRef]
30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikeš, J.; Tan, Z.; a kol. Imunitní systém zprostředkovaný bifidobakteriemi se otiskuje v raném věku. Cell 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]
31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Přechodný účinek suplementace kojenecké výživy na střevní mikroflóru. Živiny 2021, 13, 807. [CrossRef]
32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Odvykací reakce na mikrobiotu je vyžadována pro odolnost vůči imunopatologiím u dospělých. Imunita 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]
33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Dlouhodobé účinky rané expozice antibiotik na odolnost vůči následné bakteriální infekci. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]
34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Střevní mikrobiální diverzita během rané kolonizace ovlivňuje dlouhodobé hladiny IgE. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]
35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Střevní mikrobiota a slizniční homeostáza: Kolonizované při narození nebo v dospělosti, záleží na tom? Střevní mikroby 2013, 4, 118–124. [CrossRef]
36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Mikrobiota-imunitní interakce v patogenezi střevní infekce. Přední. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]
37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucin dynamika a střevní patogeny. Nat. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]
38. Mogensen, TH Rozpoznání patogenů a zánětlivá signalizace ve vrozené imunitní obraně. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]
9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metabolites: Dešifrování molekulárního jazyka mezi DC a jejich prostředím. Semin. Imunopathol. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]
40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Dysbióza a imunitní systém. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]
41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Mikrobiota tenkého střeva je selektivně pohlcena fagocyty Lamina Propria a Peyer0 s pláty. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]
42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Expozice TNF vyvolanému mikrobiotou ve velmi raném věku řídí dozrávání neonatálního pre-cDC1. Střevo 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]
43. Johansson, ME; Hansson, GC Imunologické aspekty střevního hlenu a mucinů. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]
44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Vrozená odpověď imunitních buněk na interakci hostitel-parazit v mikrofyziologickém systému lidské střevní tkáně. Sci. Adv. 2022, 8, ebm8012. [CrossRef] [PubMed]
45. Artis, D.; Spits, H. Biologie vrozených lymfoidních buněk. Příroda 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]
46. Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Kriticky nemocní pacienti vykazují velké interpersonální rozdíly v dysregulaci střevní mikrobioty: Pilotní studie. Intensive Care Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]
47. Fournier, BM; Parkos, CA Úloha neutrofilů během střevního zánětu. Mucosal Immunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]
48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 udržuje střevní homeostázu potlačením signalizace JAK2/STAT3 a produkce S100a8/9 v neutrofilech. Cell Death Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]
49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH Spouštěcí receptor exprimovaný na myeloidních buňkách-1 Agonista reguluje střevní zánět prostřednictvím Cd177(+) neutrofilů. Přední. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]
50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherentně invazivní Escherichia coli zhoršuje střevní dysbiózu spojenou s antibiotiky a aktivaci extracelulární pasti neutrofilů. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]
51. Delano, MJ; Ward, PA Role imunitního systému v progresi, řešení a dlouhodobém výsledku sepse. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]
52. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Společné a výlučné rysy střevních intraepiteliálních T lymfocytů gamadelta a dalších podskupin gamadelta T lymfocytů. Imunohorizony 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]
53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X.; Benjamin, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; a kol. Intraepiteliální lymfocyty Gammadelta jsou základními mediátory hostitelsko-mikrobiální homeostázy na povrchu střevní sliznice. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]
54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T buňky spojují vrozené a adaptivní imunitní reakce. Chem. Immunol. Alergie 2005, 86, 151–183. [CrossRef]
55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Antigen prezentující lidské gamadelta T buňky podporují střevní CD4(+) T buněčnou expresi IL-22 a mukosální uvolňování kalprotektinu. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]
56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Fosfolipidové metabolity střevní mikroflóry podporují poškození střeva vyvolané hypoxií prostřednictvím CD1d-dependentních gama delta T buněk. Střevní mikroby 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]
57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Intestinální vrozené imunitní buňky ve střevní homeostáze a imunosurveillance. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]
58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; a kol. Specifické chování MAIT buněk mezi vrozenými T lymfocyty u kriticky nemocných pacientů se závažnými infekcemi. Intensive Care Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]
59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Asociace gama delta T buněk se závažností onemocnění a mortalitou u septických pacientů. Clin. Vaccine Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]
60. Noble, A.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Carding, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Změněná imunita vůči mikrobiotě, aktivace B buněk a vyčerpané gama-delta/rezidentní paměťové T buňky u kolorektálního karcinomu. Cancer Immunol. Imunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]
61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Regionální variace v distribucích intraepiteliálních lymfocytů tenkého střeva u myší bez zárodků a specifických patogenů. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]
62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN CD4(+) T-buňka pomáhá zesilovat vrozené signály pro primární CD8(+) T-buněčnou imunitu. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]
63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendritické buňky selektivně prezentují necytolytické virové a intracelulární bakteriální antigeny omezené na MHC I. třídy in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]
64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi vyvolává ex vivo epigenetické změny specifické pro buněčný typ v lidských střevních buňkách. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]
65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; a kol. Posílení slizniční imunity přechodným vyčerpáním mikroflóry. Nat. Commun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]
66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; deset Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Antigen-specifické B buňky reaktivují účinnou cytotoxickou T buněčnou odpověď proti fagocytované Salmonelle prostřednictvím křížové prezentace. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]
67. Schnell, A.; Huang, L.; Singer, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; a kol. Kmenovým střevním Th17 buňkám vznikají patogenní efektorové T buňky během autoimunity. Cell 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]
68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Čakravarty, P.; Shoaie, S.; a kol. Střevo ukrývá funkčně odlišné homeostatické tkáňové a zánětlivé buňky Th17. Imunita 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Shima, T.; Karaoz, Spojené státy americké; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; a kol. Indukce střevních Th17 buněk segmentovanými filamentózními bakteriemi. Cell 2009, 139, 485–498. [CrossRef]
70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pašman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; a kol. Identifikace druhů symbiontních bakterií z lidského střeva, které samy o sobě mohou indukovat střevní Th17 buňky u myší. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]
71. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorshko, O.; Kurakake, R.; a kol. Redundantní požadavek na cytokiny pro diferenciaci Th17 buněk indukovanou střevní mikrobiotou v drenážních lymfatických uzlinách. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]
72. Žehličky, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Bakteriální kolonizace a imunita TH17 jsou formovány střevní sialylací u neonatálních myší. Glykobiologie 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]
73. Alexander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Bakteriální metabolismus lidského střeva řídí aktivaci Th17 a kolitidu. Buněčný hostitelský mikrob 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]
74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum řídí prozánětlivé střevní mikroprostředí prostřednictvím modulace exprese IL-17 závislé na metabolitovém receptoru. Střevní mikroby 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]
75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire posiluje imunitní toleranci nasměrováním autoreaktivních T lymfocytů do regulační linie T lymfocytů. Imunita 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]
76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Imunitní tolerance. Regulační T buňky generované v raném věku hrají významnou roli při udržování sebetolerance. Věda 2015, 348, 589–594. [CrossRef]