Contact:jerry.he@wecistanche.com

Veronika Mollica1 | Matteo Santoni2 | Marc R. Matrana3 | Umberto Basso4 | Ugo De Giorgi5 | Alessandro Rizzo1 | Marco Maruzzo4 | Andrea Marchetti1 | Matteo Rosellini1 | Sara Bleve5 | Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 | Ernest Philon3 | Zoe Blake6 | Francesco Massari1

Přijato: 26. listopad 2021

© Autor(i), na základě výhradní licence společnosti Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche může zlepšit funkci ledvin

Abstraktní

PozadíImunníinhibitory kontrolních bodů (ICI) představují standard péče jako léčba první nebo druhé linie u pacientů sledvinovýbuněčný karcinom (RCC). Inhibitory protonové pumpy (PPI) patří mezi nejvíce předepisované léky na světě a je známo, že ovlivňují střevní mikroflóru, která získává zájem o její spojení s výsledky pro pacienty na ICI.

Cíl Cílem této studie bylo zhodnotit dopad IPP na výsledky u pacientů s RCC léčených imunoterapií. Pacienti a metody Retrospektivně jsme shromáždili údaje od pacientů s metastazujícím RCC, kteří dostávali kombinaci ipilimumabu a nivolumabu pro léčbu první linie (kohorta 1) nebo nivolumabu v monoterapii pro léčbu druhé nebo třetí linie (kohorta 2) z mezinárodních center fve s odbornými znalostmi v léčbě RCC. Byly shromážděny údaje o klinickopatologických charakteristikách, použití PPI a výsledku na ICI. Cílovými parametry studie byla míra objektivní odpovědi (ORR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS).

Do analýzy bylo zařazeno dvě stě osmnáct pacientů (71 % mužů, medián věku 61 let), 62 v kohortě 1 (včetně 25 pacientů užívajících PPI) a 156 v kohortě 2 (včetně 88 pacientů užívajících PPI) a byli sledováni po medián 42 měsíců. V kohortě 1 nebyl pozorován žádný rozdíl v ORR (48 % vs 57 %; p = 0,203), PFS (12,2 vs 8,5 měsíce; p = 0,928) nebo OS (nebylo dosaženo [NR] vs 27,3 měsíce; p = 0,84). V kohortě 2 nebyl pozorován žádný rozdíl u ORR (32 % vs 28 %; p = 0,538), PFS (6,7 vs 9,0 měsíce; p = 0,799) nebo OS (16,0 vs 26,0 měsíců; p = 0,324).

Závěry U pacientů s RCC se nezdálo, že by současné užívání PPI ovlivňovalo výsledky přežití na ICI, ať už jako kombinovaná léčba nebo monoterapie.K

Klíčové body

Zkoumali jsme vliv inhibitorů protonové pumpy (PPI) na klinický výsledekledvinovýpacienti s buněčným karcinomem (RCC) podstupující imunoterapii.

Podle našich výsledků se zdá, že IPP neovlivňujíimunníaktivita inhibitoru kontrolního bodu u pacientů s RCC, což je v souladu s některými dříve dostupnými údaji.

1 Úvod

LedvinovýVýskyt buněčného karcinomu (RCC) se zvyšuje, přičemž v roce 2021 se odhaduje přibližně 76 000 nových případů ve Spojených státech (USA) [1, 2].Imunníinhibitory kontrolních bodů (ICI) jsou novým standardem péče při léčbě metastazujícího RCC, ať už jako monoterapie nebo kombinovaná léčba, a rychle se měnící krajina systémové terapie v RCC přiměla klinické lékaře, aby zvážili rozšíření imunoterapie do raných stadií onemocnění (například v adjuvantním prostředí). Bylo zjištěno, že několik imunitních kombinací, včetně blokády duálního kontrolního bodu (nivolumab plus ipili- mumab) nebo ICI plus inhibitory tyrozinkinázy (TKI) (pem- brolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, nivolumab plus kabozantinib, pembrolizumab plus lenvatinib), je spojeno s příznivými výsledky léčby frst- line [3-7]. Na základě výsledků těchto kombinačních přístupů došlo k revoluci v léčbě metastatického RCC ve frst-line, ale srovnání mezi těmito terapeutickými možnostmi není k dispozici; rozhodovací proces tedy zohledňuje několik prognostických a klinických faktorů [8–10]. V pozdějších liniích léčby byla monoterapie nivolumabem lepší než everolimus, čímž se stala jednou z hlavních léčebných strategií pro předléčené pacienty [11].

Střevní mikroflóra se skládá ze širokého spektra bakterií a mikroorganismů, které fyziologicky sídlí v gastrointestinálním traktu a regulují několik funkcí, včetně metabolismu léčiv, jakož i aktivitu a toxicitu protinádorových sloučenin [12]. Předklinické a klinické hodnocení ukázalo, že aktivita ICI může být modifikována gastrointestinální mikroflórou. Ve skutečnosti několik retrospektiv a několik prospektivních studií prokázalo, že antibiotická léčba může infuzovat ICI efcacy změnou normálního bakteriálního mikroprostředí a následněimunníaktivita systému [13–15].

Inhibitory protonové pumpy (PPI), které se z velké části používají pro gastrointestinální poruchy, včetně refluxu jícnu nebo žaludečních vředů, působí modifikací žaludeční kyselosti inhibicí vodíko-draselných čerpadel s následným potlačením produkce kyseliny [16]. Tato dysregulace žaludečního pH vede k modifikaci střevní mikroflóry se sníženou rozmanitostí alfa. Zejména bylo poukázáno na to, že používání PPI může vést ke zvýšené prevalenci Lactobacillales (zejména Streptococcaceae), Actino- bakterií (zejména Actinomycetales) a Clostridiales (zejména Ruminococcaceae) [17, 18]. Toto změněné složení mikrobioty může vést nejen ke zvýšenému riziku infekcí Clostridium difcile, ale také k modifikované odpovědi na ICI v důsledku změnyimunníodezva systému. Kvantitativní metagenomika vzorků stolice pacientů navíc poskytla důkaz, že některé druhy bakterií se zdají být imunogennější, což vyvolává vyššíimunníodpověď, jako je Bifidobacterium, Akkermansia a Bacte- roides [13, 19, 20]. Zejména přítomnost Akkerman-sia muciniphila korelovala s příznivými výsledky u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic nebo RCC [13]. Provedli jsme retrospektivní studii, abychom analyzovali účinek PPI na výsledky přežití u pacientů s metastazujícím RCC, kteří dostávali nivolumab plus ipilimumab v léčbě první linie nebo monoterapii nivolumabem v terapii druhé nebo třetí linie.

2 Pacienti a metody

2.1 Studovaná populace

Retrospektivně jsme analyzovali data od pacientů ve věku ≥ 18 let s histologicky konfemovanou diagnózou RCC a histologicky nebo radiologicky potvrzenou metastazující nepohodu, léčených kombinací nivolumabu první linie plus ipilimumabu nebo nivolumabu jako terapie druhé nebo třetí linie. Tato mezinárodní studie z reálného světa shromáždila data z fve institucí z Itálie a USA, které se podílejí na léčbě pokročilého RCC (Bologna - Itálie; Macerata—

Itálie; New Orleans – USA; Padova – Itálie; Meldola – Itálie).

Sběr dat zahrnoval údaje od 1. ledna 2010 do 21. července 2021.Data jsme zpětně extrahovali z papírových a elektronických grafů. Pro každou instituci jsme vytvořili databázi a shromáždili údaje o pacientech o histologii, nefrektomii sta- tus, počátečním stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), kritériích Mezinárodního metastatického konsorcia RCC Database Consortium (IMDC), místech metastáz a komitantním použití PPI. Pacienti bez dostatečných údajů o hodnocení nádoru nebo odpovědi na léčbu byli z naší analýzy vyloučeni.

Studovaná populace byla rozdělena do dvou kohort: kohorta 1 zahrnovala pacienty léčené kombinací nivolumabu a ipilimumabu jako první linie léčby a kohorta 2 se skládala z pacientů léčených monoterapií nivolumabem jako terapií druhé nebo třetí linie.

Jako první linie léčby byl nivolumab (3 mg na kilogram tělesné hmotnosti) a ipilimumab (1 mg/kg) podáván intravenózně každé 3 týdny ve čtyřech dávkách, následovaný nivolumabem (3 mg/kg) každé 2 týdny. U pacientů léčených imunoterapií druhé nebo třetí linie byla podávána monoterapie nivolumabem dávkující 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg měsíčně. Přerušení léčby bylo ukončeno podle pokynů Národní komplexní onkologické sítě (NCCN) podle typu a závažnosti nežádoucích účinků. Léčba pokračovala, dokud nebyly prokázány klinické nebo radiologické progrese nádoru na vyšetření počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), nepřijatelnou toxicitou nebo smrtí. Sledování bylo prováděno pravidelnými fyzickými a laboratorními testy každých 4–6 týdnů. Zobrazování bylo prováděno podle standardních lokálních postupů každých 8–12 týdnů.

Informace týkající se terapie PPI jako souběžné medikace byly získány z lékařských záznamů a shromážděny při každé klinické návštěvě. Podávání PPI bylo zahájeno buď před zahájením ICI, nebo současně s ním; pacienti, kteří zahájili PPI v průběhu imunoterapie, byli ze studie vyloučeni. V případě chybějících nebo neúplných informací byli pacienti ze studie vyloučeni.

Studie byla schválena místními revizními komisemi institucí a byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (6. revize, 2008).

2.2 Sledované vlastnosti studie

Radiologické zobrazování nádorů bylo provedeno na základě kritérií RECIST 1.1 [21]. Údaje o odpovědi nádoru (úplná nebo částečná odpověď, stabilní nebo progresivní onemocnění) byly společně vybrány a analyzovány. Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od začátku léčby do progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pacienti bez progrese nádoru nebo úmrtí nebo ztracení v následném sledování v době analýzy byli cenzurováni při posledním datu sledování. Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od začátku léčby do úmrtí z jakékoli příčiny.

2.3 Statistická analýza

Kaplan-Meierova metoda s Rothmanovými 95% intervaly spolehlivosti (CI) byla použita k odhadu PFS a OS, zatímco com- parisony byly provedeny pomocí log-rank testu. Jednorozměrná analýza byla provedena Coxovým proporcionálním nebezpečím mod- els. Test chí-kvadrát byl použit k porovnání kategorických koncových bodů a hladiny významnosti byly nastaveny na hodnotu 0,05, přičemž všechny hodnoty p byly oboustranné. MedCalc verze 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) byl použit pro statistickou analýzu.

3 Výsledky

3.1 Studovaná populace

Do naší analýzy bylo zahrnuto dvě stě osmnáct pacientů. Medián věku byl 61 let (rozmezí 29−83); 154 pacientů (71 %) byli muži. Histologie nádoru byla pre-dominantně čirá buňka (177, 81%); histologie nádoru u 41 pacientů s RCC bez jasných buněk byla papilární typ I a II (16 pacientů), čistobuněčná RCC se sarkomatoidní diferenciací (11 pacientů), chromofob (6 pacientů), TRANSLOKACE XP11,3 (1 pacient) a neklasifikovaná (7 pacientů). Počet metastatických míst byl dva nebo více u 147 pacientů (62 %). Plicní (62 %), lymfatické uzliny (47 %) a kosti (30 %) byly nejčastějšími místy metastáz. Podle kritérií IMDC bylo 22 pacientů (10 %) vystaveno příznivému riziku, 146 (67 %) intermedičnímu riziku a 50 (23 %) mělo slabé rizikové rysy. Charakteristiky pacientů jsou shrnuty v tabulce 1.

Kohorta 1 zahrnovala 62 pacientů, kteří dostávali kombinaci nivolumabu a ipilimumabu jako léčbu první linie, zatímco kohorta 2 zahrnovala 156 pacientů, kteří dostávali nivolumab v monoterapii ve druhé (71 %) nebo třetí linii (29 %). Celkem 113 pacientů (52 %) dostávalo odpovídající IPP; z nich bylo 25 (22 %) v kohortě 1 a 88 (78 %) v kohortě 2. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly z hlediska klinicko-patologických znaků mezi pacienty léčenými současně podávanými PPI v obou kohortách (tabulka 1).

3.2 Odpověď na léčbu

Sto tři pacienti (46 %) zemřeli v době, kdy byly údaje zkráceny. V kohortě 1 bylo 19 pacientů (30 %) léčeno v době snížení počtu údajů, zatímco 22 (35 %) a 5 pacientů (8 %) dostávalo léčbu druhé nebo třetí linie (tabulka 1). Pozorovali jsme 33 částečných odpovědí (53 %), 12 stabilních onemocnění (19 %) a 17 progresivních onemocnění (28 %) jako nejlepší nádorovou odpověď, s ORR 53 % a mírou kontroly onemocnění (DCR) 72 %. Částečná odpověď na kombinaci nivolumabu s ipilimumabem byla pozorována u 12 z 25 pacientů léčených současně IPP (48 %) a u 21 z 37 pacientů, kteří IPP nedostávali (57 %), ačkoli se nejednalo o statisticky významný rozdíl (p = 0,203).

V kohortě 2 pokračovalo v léčbě 42 pacientů (30 %) v době snížení údajů; 43 pacientů (28 %) léčených nivolumabem ve druhé linii dostávalo po sobě jdoucí terapie třetí linie (tabulka 1). Celkově jsme zaznamenali 47 částečných odpovědí (30 %), z toho 37 (34 %) ve druhé linii a 10 (22 %) ve třetí linii. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u 48 pacientů (31 %), 31 (32 %) s nivolumabem ve druhé linii a u 17 (37 %) ve třetí linii. Progresivní onemocnění bylo nejlepší nádorovou odpovědí u 50 pacientů, 31 (34 %) u pacientů druhé a 19 (41 %) u pacientů třetí linie. Částečná odpověď byla hlášena u 28 z 88 pacientů léčených současně IPP (32 %) a u 19 z 68 pacientů, kteří IPP nedostávali (28 %); tato odlišnost nebyla statisticky významná (p = 0,538).

3.3 Analýza přežití

Medián doby sledování od diagnózy RCC byl 42,1 měsíce (rozmezí 35,0−159,1). Medián OS od začátku léčby nivolumabem a ipilimumabem byl 27,3 měsíce (95% CI 17,8−28,1). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi pacienty se souběžnými PPI nebo bez nich (nebylo dosaženo [NR], 95% CI NR−NR vs 27,3 měsíce, 95% CI 17,3−28,1; p = 0,842, obr. 1). Při jednorozměrné analýze byla prediktory OS pouze kritéria IMDC, zatímco kritéria IMDC

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, inhibitory protonové pumpy PPI, RCCledvinovýbuněčný karcinom

současné podávání PPI nebylo korelováno s výsledkem u pacientů (p = 0,842, tabulka 2).

V kohortě 1 byl medián PFS od začátku léčby nivolumabem plus ipilimumabem 10,4 měsíce (95% CI 5,9−21,5). Pokud jde o OS, nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi pacienty se souběžnými PPI nebo bez nich (12,2 měsíce, 95% CI 2,3−16,3 vs 8,5 měsíce, 95% CI 5,8−21,5; p = 0,928, obr. 1). Při jednorozměrné analýze nebylo zjištěno, že by s PFS významně korelovaly žádné faktory (tabulka 2).

Obr. 1 Celkové přežití a přežití bez progrese u pacientů s mRCC léčených nivolumabem s frst-line a ipilimumabem (kohorta 1) na základě předpokladu souběžných PPI. mRCC metastatickýledvinovýbuněčný karcinom, inhibitory PPI protonové pumpy

V kohortě 2 byl medián OS 20,8 měsíce (95% CI 12,6−26,8). Dále to bylo 16,0 měsíce (95% CI 9,4−23,5) u pacientů užívajících současně IPP a 26,0 měsíců (95% CI 14,5−47,0) u pacientů, kteří IPP nedostávali (p = 0,324, obr. 2). Při jednorozměrné analýze se pouze korelace mezi kritérii IMDC a OS blížila významu (p = 0,068, tabulka 3).

Medián PFS byl 7,1 měsíce (95% CI 4,6−61,1) a byl výrazně delší u pacientů s čirou buněčnou histol- ogyí (8,9 měsíce, 95% CI 6,1−61,1 vs 4,6 měsíce, 95% CI 2,8−45,5; p = 0,004, obr. S1 v elektronickém pružném materiálu). Podobně jako u kohorty 1 nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi pacienty se souběžným užíváním PPI nebo bez něj (6,7 měsíce, 95% CI 4,6−61,5 vs 9,0 měsíce, 95% CI 3,7−45,5; p = 0,799, obr. 2). Při jednorozměrné analýze byla histologie RCC významně spojena s PFS (p = 0,004), zatímco souběžné IPP a další analyzované faktory korelovaly (tabulka 3).

4 Diskuze

Hodnotili jsme účinek použití PPI při léčbě ICI u pacientů s metastazujícím RCC a ukázali jsme, že u pacientů léčených buď kombinovanou léčbou ICI, nebo monoterapií nebyl mezi pacienty se souběžným užíváním PPI nebo bez něj žádný rozdíl z hlediska OS, PFS a ORR.

PPI jsou široce používány v klinické praxi pro gastrointesti-nalální poruchy a také pro příznaky vznikající během antikan-cer léčby, včetně drogami nebo nádorem vyvolané dyspepsie. Bylo prokázáno, že hypochlorhydrie vyvolaná PPI mění střevní mikroflóru tím, že snižuje její alfa rozmanitost, což bylo zase spojeno se sníženým přínosem pro ICI u více typů rakoviny [17]. V každodenní klinické praxi bylo použití antibiotik do 30 dnů od zahájení léčby spojeno s horšími výsledky u pacientů infikovaných různými typy nádorů a léčených ICI, což podporuje nega- prognostickou roli léků měnících mikroflóru v tomto setu [14]. Úloha IPP na aktivitě ICI u pacientů

2 Celkové přežití a přežití bez progrese u pacientů s mRCC léčených nivolumabem v monoterapii jako terapií druhé nebo třetí linie (kohorta 2) na základě předpokladu souběžných PPI. mRCC metastatickýledvinovýbuněčný karcinom, inhibitory PPI protonové pumpy

w

s různými solidními nádory byl široce zkoumán v retrospektivních sériích, i když výsledky byly smíšené [22–27]. Je pozoruhodné, že analýza dat jednotlivých účastníků ze studií IMvigor 210 [28] a IMvigor 211 [29] s atezolizumabem v monoterapii u 1360 pacientů s uroteliální karci-nomou ukázala, že použití PPI bylo spojeno s horším OS u

pacientů užívajících atezolizumab, ale ne u pacientů léčených chemoterapií, což naznačuje negativní účinek PPI na out- přichází u pacientů léčených ICI s uroteliálním karcinomem [30].

Účinek IPP byl již dříve zkoumán u pacientů s metastazujícím RCC léčených TKI, což byl standard péče po mnoho let. Také v této populaci se nezdálo, že by PPI infuzovaly odpověď na léčbu, i když TKI jsou perorální léky, u kterých hraje žaludeční pH v absorpčním procesu zásadní roli [31]. Podobně jako u pacientů s uroteliálním karcinomem [30], změny ve složení střevní mikroflóry způsobené TKI a antibiotiky negativně infikované výsledky ICI u pacientů s RCC v retrospektivní sérii [32]. Nicméně Kulkarni a kol. zkoumali roli antibiotik a PPI u 148 a 55 pacientů s nemalobuněčnými plicními can-cer a RCC, kteří dostávali léčbu ICI [25]. Zatímco bylo zjištěno, že užívání antibiotik infikuje PFS, použití PPI neinflektovalo výsledky. Kromě toho nedávná metaanalýza provedená Li a kolegy o vlivu IPI na výsledky ICI, která zahrnovala fve studie pro celkem 1167 pacientů s rakovinou, neprokázala žádný dopad použití PPI na OS nebo PFS [33]. Studie shromážděné pro analýzu zahrnovaly pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic, melanomem, RCC a dalšími nádory, které představovaly kontrastní výsledky [33–38]. Navzdory zahrnutí pacientů s různými typy nádorů a pouze malé podskupiny pacientů s RCC jsou tyto výsledky shodné s výsledky této studie a podporují naše výsledky ve větší populaci.

Hlavními silnými stránkami naší studie jsou velká velikost vzorku, který se skládá pouze z pacientů s RCC, stejně jako úroveň odborných znalostí o malignitách RCC prostřednictvím zapojených onko-logických center.

Omezení naší studie jsou dána především její retrospecivní povahou. Za prvé, neprovedli jsme centralizovaný přezkum radiologického zobrazování a histologie; kromě toho nebyly shromážděny údaje o souběžném užívání jiných léků než IPP, které by mohly ovlivnit účinnost imunoterapie (např. antibiotika). Populace kohorty 1 byla omezená, včetně pouze 62 pacientů z důvodu relativně nedávného zavedení kombinace nivolumabu a ipilimumabu v klinické praxi. A konečně, nebyl proveden předchozí odhad velikosti vzorku, který by byl potřebný k posouzení hypotézy, že použití PPI by mohlo změnit účinnost ICI u pacientů s RCC. Na základě těchto předpokladů může nedostatek významného efektu jen naznačovat, že velikost vzorku a statistická síla nebyly dostatečné.

Kromě toho je dalším faktorem, který je třeba mít na paměti a který by měl být zkoumán v budoucích specifických studiích, je dopad změny střevní mikroflóry v důsledku použití PPI na aktivitu ICI, s ohledem na předběžné důkazy, že mikrobiota com- position se zdá být faktorem, který infuzuje odpověď na imunoterapii. V tomto ohledu by metagenomická analye mohla dále zvýšit znalosti o modifikacích bakteriálního složení v důsledku použití PPI a jejich korelaci s klinickými výsledky pacientů léčených imunoterapií.

5 Závěr

Zatímco prospektivní validace našich fndingů by byla žádoucí, naše studie naznačuje, že ppI se nezdá, že by infuzovaly aktivitu ICI u pacientů s RCC, což je v souladu s některými dříve dostupnými údaji. Vzhledem k širokému použití těchto léků k léčbě a prevenci gastrointestinální toxicity a onemocnění mohou být tyto fndingy užitečné v každodenní klinické praxi pro klinické lékaře, kteří léčí pacienty s RCC s ICI.

Doplňující informace Online verze obsahuje pružný materiál dostupný na https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Prohlášení

Financování Při přípravě tohoto scénáře nebylo použito žádné externí financování.

Střet zájmů Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matra- na, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake a Francesco Massari de-clare, že nemají žádné zajímavé konficity, které by mohly být relevantní pro obsah tohoto rukopisu.

Etické schválení a souhlas s účastí Není vyžadováno. Informovaný souhlas nebyl vyžadován vzhledem k retrospektivní povaze studie.

Dostupnost údajů a materiálů Údaje jsou k dispozici na základě přiměřené žádosti.

Dostupnost kódu Nelze použít.

Autorské příspěvky Koncepce a design: VM, MS a FM. Col-

výběr a shromáždění dat: VM, MS a FM. Zajištění studia

materiál nebo pacienti: všichni autoři. Analýza a interpretace dat: MS a FM provedly analýzu dat, všichni autoři interpretovali data.

Rukopisné psaní: VM, MS a FM. Recenze rukopisného návrhu: všichni autoři. Konečné schválení rukopisu: všichni autoři. Odpovědný za

všechny aspekty práce: všichni autoři.