Srovnání odpovědí protilátky IgG protilátek vazebné domény IgG proti spike receptoru SARS-CoV-19 po vakcínách CoronaVac, BNT162b2, ChAdOx1 COVID-19 a jedné posilovací dávce: prospektivní, longitudinální populační studie

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

souhrn

Pozadí

Očkování je účinná strategie pro kontrolu pandemie COVID-19. Na Severním Kypru začala distribuce vakcíny CoronaVac, po níž následovaly vakcíny BNT162b2 a ChAdOx1. Možnost získat třetí posilovací dávku pomocí BNT162b2 nebo CoronaVac byla později nabídnuta lidem plně naočkovaným CoronaVac. Existuje jen málo současných a srovnávacích údajů o protilátkách v reálném světě pro tyto tři vakcíny a také posilovací dávky po očkování CoronaVac. Naše studie byla zaměřena na hodnocení protilátkových odpovědí po těchto vakcinačních schématech.

Metody

Udělali jsme prospektivní, longitudinální populační studii k měření koncentrací IgG SARS-CoV-2 anti-spike receptor-binding domain (RBD), hodnocených testováním odebraných vzorků krve u účastníků na severním Kypru, kteří dostali BNT162b2 , ChAdOx1 nebo vakcína CoronaVac 1 měsíc a 3 měsíce po druhé dávce. Účastníci byli rekrutováni, když dobrovolně přišli do laboratoře na testování po očkování, vyžádaní z přístupových bodů zdravotní péče nebo od běžné populace. Hodnotili jsme také protilátkové odpovědi 1 měsíc po posilovací dávce BNT162b2 nebo CoronaVac po primárním režimu CoronaVac. Demografické údaje, základní charakteristiky, reakce na očkování a procento respondentů s protilátkami byly shromážděny prostřednictvím telefonických rozhovorů nebo přímo z laboratoře shrnuté podle vakcíny a věkové skupiny. Hladiny protilátek byly srovnávány mezi skupinami v průběhu času parametrickými a neparametrickými metodami.

Zjištění

Nábor, sledování a sběr dat probíhal mezi 1. březnem a 3. zářím 0, 2021. BNT162b2 vyvolal nejvyšší séropozitivitu a titry protilátek RBD IgG proti špičce, následoval ChAdOx1 a poté CoronaVac. Kromě toho byla rychlost poklesu protilátek nejrychlejší u CoronaVac, následovaného ChAdOx1 a poté BNT162b2. U starší věkové skupiny byla míra séropozitivity 3 měsíce po druhé dávce 100 procent pro BNT162b2, 90 procent pro ChAdOx1 a 60 procent pro CoronaVac. V multivariačním modelu opakovaných měření byly nižší titry protilátek také významně spojeny s mužským pohlavím, vyšším věkem a dobou od očkování. Posílení dvoudávkového režimu CoronaVac po 6 měsících jednou dávkou BNT162b2 vedlo k významně zvýšeným titrům IgG ve srovnání s posilováním pomocí CoronaVac; pro věkovou skupinu 60 let a starší byl geometrický průměr násobku zvýšení titru protilátek po přeočkování ve srovnání s 1-měsícem po výchozím stavu 7,9 (95% CI 5,8–10,8) v BNT162b2 posilovací skupina oproti 2,8 (1,6–5,0) ve skupině CoronaVac.

Výklad

Tyto dlouhodobé údaje mohou pomoci utvářet strategie očkování. Vzhledem k nízkým titrům protilátek a rychlému poklesu ve skupině CoronaVac u jedinců ve věku 60 let nebo starších by bylo možné u těchto vysoce rizikových populací zvážit silnější možnosti vakcíny jako primární vakcinaci nebo booster dávku, aby se protilátková odpověď udržela déle.

Burc Barin, Ulus Kasap, Ferda Selçuk, Ender Volkan*, Özge Uluçkan*

Úvod

SARS-CoV-2, virus za tímCOVID-19pandemie způsobila do poloviny ledna 2022 více než 5,5 milionu úmrtí. V současné době jsou k dispozici různé vakcíny zaměřené na kontrolupandemie COVID-19. Nejčastěji používané typy vakcín jsou mRNA (BNT162b2 a mRNA-1273), adenovirové vektory (ChAdOx1 nCoV-19, Ad26.CoV2.S a Gam-COVID-Vac) nebo inaktivovaný virus (CoronaVac a Sinopharm) vakcíny. Několik studií zdůraznilo odlišnou účinnost těchto vakcín.1–7 Vakcína BNT162b2 (od Pfizer a BioNTech) prokázala 95procentní účinnost a ChAdOx1 (z University of Oxford a AstraZeneca) prokázala 70,4procentní účinnost v fáze 3 klinických studií.4,7 Evropská léková agentura schválila obě tyto vakcíny pro použití protiCOVID-19. Pro CoronaVac (od Sinovac), Turecko oznámilo 83,5 procentní účinnost6 a Chile hlásilo 65,9 procentní účinnost2 a WHO vydala schválení pro tuto vakcínu s odhadem její účinnosti na 51 procent.

Although these differences might be attributable to different populations or variants circulating in those regions at the time, more studies are needed to establish the efficacy and length of protection by this vaccine in real-world settings. WHO recommended that countries administering CoronaVac should implement their own studies evaluating the immunogenicity and efficacy of the vaccine in older age groups (>60 let). Během přirozenéhoCOVID-19infekce, protilátky fungují jako první obranná linie, kde jejich hladiny mohou být ovlivněny faktory, jako je závažnost onemocnění a komorbidity.8 Protilátky protiSARS-CoV-2Předpokládá se, že spike protein, a zejména receptor vázající doménu (RBD), hraje důležitou roli při aktivaci imunitní odpovědi a také při neutralizaci viru.9 Zejména proto, že se virus neustále šíří a vyvíjí, očekává se, že různé varianty objevují se schopností vyhýbat se imunitním reakcím.10,11

Studie zdůraznily význam vysokých titrů protilátek při vytváření ochranné imunitní reakce protiSARS-CoV-2infekce.12 Studie také ukazují, že výskyt průlomových infekcí koreluje s vrcholovými titry RBD IgG protilátek, což dále zdůrazňuje přímý význam titrů protilátek pro ochranu před infekcí SARS-CoV-2.13 Navíc není jasné, jak dlouho bude imunitní odpověď různých vakcín bude trvat a zda bude nutné podat další dávku (dávky), aby se zvýšila účinnost dostupných vakcín. Od září 2021 (doba psaní tohoto textu) byly celosvětově zahájeny posilovací dávky pro všechny vakcíny, kde jsou vakcíny dostupné, 4–6 měsíců po druhé dávce.

Přestože první vlny pandemie byly na severním Kypru zvládnuty dobře,14 nové vlny způsobují vyšší počty případů a ovlivňují zdravotnický systém. Sekvenční řazení za účelem stanovení variant zájmu se často neprovádí kvůli nákladům a nedostatečné infrastruktuře14, což ztěžuje přiřazení příčin různým variantám. Ačkoli se zdá, že účinnost všech vakcín je snížena proti variantám delta (B.1.617.2) a omikron (B.1.1.529), BNT162b2, ChAdOx1 a další prokázaly vysokou ochranu protiCOVID-19-související přijetí do nemocnice a úmrtí.15

Klikněte pro cistanche stonkové produkty

Očkování na Severním Kypru začalo tím, že CoronaVac byl nabízen osobám starším 65 let a zdravotnickým pracovníkům, následoval BNT162b2 u osob starších 65 let a ChAdOx1 ve skupině 55–65 let s následným rozšířením na mladší věkové skupiny. Později začal severní Kypr podávat jednu posilovací dávku BNT162b2 zdravotnickým pracovníkům a lidem starším 60 let, kteří byli původně plně očkovaní CoronaVac. Během tohoto období si někteří jedinci zvolili CoronaVac jako svou třetí dávku, většinou kvůli předpojatému strachu z nové technologie a také kvůli strachu z míchání technologií vakcín.

Zkoumali jsme longitudinální anti-spike RBD IgG protilátkové odpovědi po vakcinaci CoronaVac, BNT162b2 a ChAdOx1, stejně jako účinek třetí posilovací dávky BNT162b2 nebo CoronaVac po plném režimu CoronaVac, s cílem vyhodnotit titr a trvání protilátkových odpovědí vyvolaných každým vakcinačním schématem. Podle našich nejlepších znalostí se jedná o první studii, která prospektivně a komparativně analyzuje titry protilátek RBD IgG v neaktivní (CoronaVac), vakcíně založené na mRNA (BNT162b2) a vakcíně založené na adenovirovém vektoru (ChAdOx1). , kromě vyhodnocení plné dávky CoronaVac posílené po 6 měsících pomocí BNT162b2 nebo CoronaVac, přičemž se berou v úvahu různé základní zdravotní proměnné včetně věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMI) a chronických onemocnění.

Metody

Návrh studie a účastníci

Naším cílem bylo provést prospektivní, longitudinální populační studii, abychom prozkoumali SARS-CoV-2 anti-spike RBD IgG koncentrace po vakcínách BNT162b2, ChAdOx1 a CoronaVac nebo po posilovací dávce, provedené na severním Kypru. V době, kdy jsme plánovali studii, nebyl plán očkování pro severní Kypr dokončen a bylo k dispozici jen málo informací o tom, které vakcíny budou v průběhu času podávány, protože to silně záviselo na dostupnosti vakcín, regionálních alokacích a logistice. Vzhledem k očekávaným odlišným imunitním reakcím u starších (nad 60 let nebo rovných) oproti mladším (<60 years)="" age="" populations,="" we="" planned="" to="" recruit="" participants="" (approximately="" 100,="" depending="" on="" availability)="" from="" each="" of="" these="" age="" groups="" per="" primary="" vaccine="" type="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" each="" vaccine="" for="" the="" main="" cohort.="" primary="" assessments="" were="" targeted="" for="" 1="" month="" and="" 3-month="" timepoints="" after="" the="" second="" dose="" of="" each="" vaccine.="" the="" time="" interval="" between="" the="" two="" doses="" of="" vaccine="" was="" 4="" weeks="" for="" coronavac,="" 3="" weeks="" for="" bnt162b2,="" and="" 12="" weeks="" for="">

Hodnotili jsme také tyto kohorty: podskupinu účastníků, kteří zpočátku dostali dvě dávky CoronaVac, které byly následně (přibližně 6 měsíců po první dávce) nabídnuty BNT162b2 nebo CoronaVac jako posilovací dávka, a vyhodnoceny 1-měsíc po přeočkování; a nezávislou malou referenční skupinu účastníků, kteří se uzdravili z COVID-19 za poslední 3 měsíce a kteří nedostali žádné vakcíny.

Primárními metodami náboru bylo pozvání účastníků, kteří dobrovolně přišli do laboratoře na testování protilátek po očkování, a získávání účastníků studie z konkrétních vakcín a věkových skupin na přístupových bodech zdravotní péče (veřejné a soukromé nemocnice a laboratoře) nebo z obecné populace prostřednictvím aplikace word. z úst. Všichni účastníci poskytli informovaný souhlas potvrzující dobrovolnou účast, možnost kdykoli odstoupit ze studie a důvěrnost jejich výsledků protilátek a odpovědí na průzkum, který byl proveden za účelem získání informací o charakteristikách účastníků a hlášených reakcích na vakcínu. Studie byla schválena Etickým výborem státní nemocnice Dr. Burhana Nalbantoğlu v Nikósii na Kypru.

Postupy

Odběr krve proběhl od března do 2. Kyrenia, Kypr) a v malé části (n=14) byl implementován prostřednictvím domácích návštěv v jiném regionu (Famagusta, Kypr), aby se zvýšila regionální rozmanitost vzorků. Poté byl měřen RBD IgG hrot proti SARS-CoV-2. Vzorky byly primárně analyzovány v biochemické laboratoři nemocnice Etik, přičemž menší podskupina vzorků (n=26) byla analyzována ve společnostech Microlab a Duolab, které používaly stejnou metodu, soupravu a zařízení a jejichž výsledky byly křížově ověřeny proti Laboratorní výsledky nemocnice Etik s použitím identických vzorků na začátku studie. Na začátku studie měl test VIDAS SARS-CoV-2 IgG (Biomerieux, Lyon, Francie) evropské označení CE a povolení pro nouzové použití v USA od amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv. Podle doporučené definice testu byla pozitivní anti-spike RBD IgG odpověď ve studii definována jako testovaná hodnota indexu 1,0 nebo více a uváděná specifičnost testu byla 99,9 procent (z příbalového letáku). Testy byly prováděny na systému VIDAS Mini Vidas Blue.

Členové našeho týmu (autoři a uznávaní členové) telefonovali, aby provedli průzkum a získali informace o demografii, výchozích charakteristikách a reaktogenitě vakcíny v období od března do září 2021. Telefonáty byly uskutečněny po dokončení obou dávek vakcíny pro skupiny BNT162b2 a CoronaVac. Kvůli většímu rozšíření mezi dvěma dávkami vakcíny ChAdOx1 na severním Kypru (12-týdenní interval) byly podrobnosti průzkumu pro tuto skupinu získány po první dávce vakcíny.

Statistická analýza

Primárními výsledky byly procento a velikost SARS-CoV-2 anti-spike RBD IgG protilátek po vakcinaci v průběhu času podle vakcíny a věkové skupiny a sekundárním výsledkem byla reaktogenita vakcíny. Měnící se politika podávání vakcín v průběhu času byla kontrolována náborem a analýzou tří hlavních skupin vakcín v obou věkových skupinách mladších 60 let a 60 let nebo starších. Demografie, základní charakteristiky a reakce na očkování byly shrnuty popisným způsobem podle vakcín a věkových skupin. Procento protilátkových respondérů bylo shrnuto podle vakcíny, věkové skupiny a časového bodu odběru krve a testování. Koncentrace protilátek byly hodnoceny pomocí parametrických i neparametrických metod. Účastníci, kteří uvedli, že užívají chemoterapii, kortikosteroidy nebo imunosupresi (n=6), byli z analýz protilátek vyřazeni a účastníci, u kterých byl během studie diagnostikován COVID-19 testem PCR, byli po uplynutí doby cenzurováni diagnózy (n=3 bez testování 3 měsíce po diagnóze COVID{11}}). Celkové srovnání koncentrací protilátek mezi vakcinačními skupinami bylo provedeno Wilcoxonovým dvouvzorkovým nebo Kruskal-Wallisovým testem. Demografické a základní prediktory koncentrací protilátek v průběhu 3 měsíců po druhé dávce vakcinace byly zkoumány pomocí jednorozměrných (pouze přizpůsobených pro vakcinační skupinu) a vícerozměrných lineárních modelů opakovaných měření. Pro normalitu proměnné odezvy byla použita log10 transformace. Byla zvažována korelace odpovědí uvnitř osoby prostřednictvím použití nestrukturované kovarianční matice. Všechny proměnné s p<0·1 from="" the="" univariate="" model="" were="" included="" in="" an="" initial="" multivariate="">

Shromážděné potenciální matoucí faktory (pohlaví, věk, BMI, zdravotnický pracovník či nikoli, krevní skupina, krevní Rhesus faktor, přítomnost a typ chronického onemocnění, alergie, těhotenství, kouření, fyzické zdraví a duševní zdraví) byly upraveny pro jednorozměrné a vícerozměrné lineární modely s opakovanými měřeními. Primární interakcí zájmu v těchto modelech byla interakce mezi jednotlivými skupinami vakcíny. Konečný model byl vytvořen pomocí Akaikeova informačního kritéria. U malého podílu účastníků, kteří se nemohli dostavit na 3-měsíční testování, nebyla implementována žádná imputace chybějících dat, protože důvody nesouvisely se zdravím a nezpůsobovaly zkreslení. Robustnost výsledků byla ověřena pomocí analýz citlivosti včetně vyhodnocení různých modelů a kovariančních struktur, alternativní parametrizace pro spojité faktory věku a BMI a vyhodnocení konzistence trendů napříč a v rámci typů vakcín, a to jak vizuálně, tak prostřednictvím neparametrických metody. Statistická významnost byla definována jako p<0·05 except="" for="" pairwise="" comparisons="" among="" the="" three="" primary="" vaccine="" groups="" where="" bonferroni="" adjustment="" was="" used=""><0·0167). analyses="" were="" performed="" using="" sas="" version="" 9.4,="" and="" figures="" were="" generated="" using="" graphpad="" prism="" version="">

Výsledek

Ve skupinách primárních vakcín na severním Kypru od 1. března do 30. září 2021 jsme hodnotili celkem 384 účastníků (tabulka 1), z toho 222 ve skupinách CoronaVac, 106 ve skupinách BNT162b2 a 56 ve skupinách ChAdOx1. Střední věk v těchto skupinách byl vyšší u BNT162b2 než u CoronaVac a nejnižší u ChAdOx1; procento ženských účastnic bylo nejvyšší pro CoronaVac, poté ChAdOx1 a poté BNT162b2. Většina zdravotnických pracovníků byla ve skupině CoronaVac. Procento účastníků s hlášeným chronickým onemocněním bylo ve všech třech skupinách podobné. Nejčastěji hlášenými chronickými onemocněními byla hypertenze (35,7 procenta), autoimunitní onemocnění (23,4 procenta), kardiovaskulární onemocnění (21,4 procenta) a diabetes (20,3 procenta).

Souhrn podrobných základních charakteristik podle vakcíny a věkových skupin je uveden v tabulce 1. Míra jakékoli požadované reakce na očkování byla 50·0 procent u CoronaVac po jakékoli dávce, 77,4 procenta u BNT162b2 po jakékoli dávce, a 94,6 procenta v ChAdOx1 po první dávce (kvůli rozdílnému načasování podávání průzkumu). Ve skupině CoronaVac byla pozorována podobná míra lokálních (32,4 procent) a systémových (30,6 procent) reakcí. Vyšší míra lokálních reakcí (62,3 procenta) byla hlášena ve skupině BNT162b2 ve srovnání se systémovými reakcemi (45,3 procenta).

ChAdOx1 měl nejvyšší míru reaktogenity hlášenou po první dávce, přičemž 89,3 procent hlásilo systémovou a 82,1 procent hlásilo lokální reaktogenitu. Ve všech skupinách vakcín byla nejčastěji hlášenou lokální reakcí bolest a nejčastěji hlášenými systémovými reakcemi malátnost a bolest hlavy. Ve všech skupinách vakcín se četnost jakékoli lokální nebo systémové reakce jevila vyšší v mladší věkové skupině (<60 years)="" compared="" with="" the="" older="" age="" group="" (≥60="" years;="" table="">

Hodnocení titrů protilátek proti spike proteinu RBD IgG 1 měsíc po druhé dávce BNT162b2 odhalilo 100% míru séropozitivity u obou mladších (<60 years)="" and="" older="" (≥60="" years)="" age="" groups="" and="" stayed="" at="" 100%="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose="" for="" both="" groups.="" in="" the="" chadox1="" group,="" seropositivity="" rates="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" were="" 100%="" in="" the="" younger="" and="" 96%="" in="" the="" older="" age="" groups,="" which="" were="" reduced="" to="" 97%="" in="" the="" younger="" and="" 90%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose.="" in="" the="" coronavac="" group,="" seropositivity="" rates="" were="" 97%="" in="" the="" younger="" and="" 88%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose,="" and="" these="" rates="" dropped="" to="" 76%="" in="" the="" younger="" and="" 60%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose.="" in="" the="" younger="" age="" group,="" anti-spike="" rbd="" igg="" antibody="" concentrations="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" were="" highest="" with="" bnt162b2="" (median="" 35·3="" [iqr="" 27·6–40·0],="" followed="" by="" chadox1="" (17·1="" [9·9–23·6]),="" and="" lowest="" in="" the="" coronavac="" group="" (11·3="">

Po 3 měsících byly odpovídající střední titry protilátek 19,2 (8,2–23,1) u BNT162b2, 6,5 (3,5–9,3) u ChAdOx1 a 2,4 (1·{{19 }}–5·0) v CoronaVac (str<0·0001 for="" both="" time="" points;="" figure="" 1a="" and="" c).="" similar="" trends="" were="" observed="" in="" the="" older="" age="" group,="" with="" the="" median="" anti="" spike="" rbd="" igg="" antibody="" titres="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" being="" 29·4="" (22·5–33·3)="" for="" bnt162b2,="" 13·3="" (6·9–27·7)="" for="" chadox1,="" and="" 6·4="" (2·5–13·6)="" for="" coronavac,="" and="" at="" 3="" months,="" 14·8="" (7·4–18·7)="" for="" bnt162b2,="" 3·9="" (1·9–8·4)="" for="" chadox1,="" and="" 1·3="" (0·5–3·3)="" for="" coronavac=""><0·0001 for="" both="" time="" points;="" figure="" 1b="" and="">

V jednorozměrných lineárních modelech opakovaných měření byli každý muž, vyšší věk, krevní skupina A (ve srovnání s typem O), nadváha nebo obezita (BMI větší nebo rovno 25), chronické onemocnění, kardiovaskulární onemocnění a diabetes. významně (a hypertenze okrajově) spojené s nižšími titry protilátek. V konečném lineárním multivariačním modelu opakovaných měření skupina vakcín (<0·0001) and="" vaccine="" group-by-time="" interaction=""><0·0001) were="" both="" significant;="" male="" sex="" (p="0·011)," older="" age=""><0·0001), and="" a="" longer="" follow-up="" time=""><0·0001) were="" significantly="" associated="" with="" lower="" antibody="" titres.="" blood="" type,="" having="" a="" bmi="" of="" more="" than="" 25,="" and="" the="" aforementioned="" comorbidities="" lost="" their="" significance="" in="" the="" multivariate="" model.="" bnt162b2="" was="" the="" vaccine="" group="" associated="" with="" a="" significantly="" higher="" overall="" antibody="" titre="" and="" with="" a="" significantly="" lower="" decline="" over="" time,="" followed="" by="" chadox1,="" and="" finally="" coronavac="" (figure="" 1a,="" b;="" table="" 3).="" there="" was="" no="" significant="" difference="" in="" the="" rate="" of="" decline="" over="" time="" between="" the="" two="" age="" groups="" per="" vaccine="">

Souhrnně tato data ukazují, že v obou věkových skupinách indukoval BNT162b2 nejvyšší celkové titry protilátek proti spike RBD IgG, následovaný ChAdOx1 a poté CoronaVac. Kromě toho byla rychlost poklesu protilátek nejrychlejší u CoronaVac, následovaného ChAdOx1 a poté BNT162b2.

Byla vyhodnocena kohorta 85 účastníků, kteří zpočátku dostali dvě dávky CoronaVac následované jednou posilovací dávkou BNT162b2 přibližně 6 měsíců po dávce základního očkování, z nichž 70 odpovědělo na průzkum. Vyžádané vakcinační reakce po přeočkování BNT162b2 byly podobné těm po základním očkování BNT162b2 na věkovou skupinu a nebyly hlášeny žádné závažné příhody nebo přijetí do nemocnice (tabulka 4). Zúčastnilo se 33 účastníků<60 years,="" with="" a="" median="" age="" of="" 33·0="" (iqr="" 27·0–44·0)="" and="" 60·6%="" were="" female.="" in="" this="" younger="" age="" group,="" median="" anti-spike="" rbd="" igg="" titres="" were="" 11·0="" (6·7–20·7)="" at="" 1="" month="" and="" 2·1="" (0·8–4·9)="" at="" 3="" months,="" with="" seropositivity="" rates="" of="" 90·9%="" at="" 1="" month="" and="" 66·7%="" at="" 3="" months.="" after="" a="" single="" booster="" dose="" of="" bnt162b2,="" antibody="" titres="" increased="" significantly="" in="" all="" participants="" to="" a="" median="" titre="" of="" 44·0="" (40·4–44·9;="" male="" participants,="" 43·1="" [41·7–44·5];="" female="" participants,="" 44·4="" [39·2–45·0]),="" with="" a="" 100%="" response="" rate="" (geometric="" mean="" fold="" rise="" from="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" to="" 1="" month="" after="" the="" booster="" of="" 4·7="" [95%="" ci="" 3·2–6·9]).="" in="" 52="" participants="" aged="" 60="" years="" or="" older,="" the="" median="" age="" was="" 71·5="" (iqr="" 66·0–77·0)="" years="" and="" 59·6%="" were="" female.="" in="" this="" older="" age="" group,="" the="" median="" antibody="" titres="" were="" 5·0="" (1·8–13·9)="" at="" 1="" month="" and="" 1·2="" (0·5–3·1)="" at="" 3="" months,="" with="" seropositivity="" rates="" of="" 86·5%="" at="" 1="" month="" and="" 59·6%="" at="" 3="">

Podobně jako u mladší věkové skupiny vyvolala jediná posilovací dávka BNT162b2 6 měsíců po první dávce CoronaVac významně zvýšené titry protilátek s mediánem titru 36,7 (33·0–39,3; mužů, 35,4 [31·0–39,6]; žen, 36,8 [33,1–39,1]) a 100% míra odpovědi, ale s výraznějším násobkem zvýšení ve srovnání s 1 měsícem po titru druhé dávky (geometrický průměrný násobný vzestup 7,9 [95procentní CI 5,8–10,8]; p=0·024, Wilcoxonův dvouvýběrový test pro srovnání násobného zvýšení mezi dvěma věkovými skupinami, obrázek 2A, B).

Byla vyhodnocena malá kohorta 13 účastníků, kteří zpočátku dostali dvě dávky CoronaVac a rozhodli se dostat další posilovací dávku CoronaVac 6 měsíců po první dávce. 12 ze 13 účastníků bylo ve věkové skupině 60 let nebo starší. V této starší věkové skupině byl střední věk 67·{{10}} (IQR 64·5–74·0) a 5{{20}}·{ {46}} procent byly ženy. Střední titry protilátek byly 3,2 (0·9–8·6) za 1 měsíc a 0,9 (0,4–1,3) za 3 měsíce, s mírou séropozitivity 75 procent za 1 měsíc a 50 procent za 3 měsíce. Po podání jedné posilovací dávky CoronaVac se titry protilátek zvýšily na střední titr 8,4 (4,3–16,3; mužští účastníci, 8,4 [2,6–17,9]; ženy, 9 ·3 [6,0–14,8]; 100% odpověď), což odráželo mírnější násobné zvýšení vzhledem k titrům 1 měsíc po druhé dávce (geometrický průměrný násobek zvýšení 2,8 [95% CI 1,6 -5,0], obrázek 2A, C).

Souhrnně, ačkoli titry IgG za 1 měsíc a 3 měsíce po druhé dávce CoronaVac byly u obou starších věkových skupin podobné (Wilcoxonův dvouvýběrový test; p=0·25 po 1 měsíci a p{{6} }·41 po 3 měsících), jediná posilovací dávka BNT162b2 vyvolala vyšší titry protilátek proti špičce RBD IgG ve srovnání s jednou posilovací dávkou CoronaVac (p<0·0001; figure="" 2a).="" we="" evaluated="" an="" independent="" small="" reference="" group="" of="" 29="" participants="" (62%="" female,="" median="" age="" 43="" [iqr="" 35–54])="" who="" recovered="" from="" natural="" sars-cov-2="" infection="" in="" the="" past="" 3="" months.="" timing="" of="" the="" first="" assessment="" was="" on="" average="" 2="" months="" after="" a="" negative="" pcr="" post-infection,="" and="" the="" median="" antibody="" titres="" were="" 25·9="" (iqr="" 17·2–34·6)="" for="" two="" participants="" requiring="" oxygen="" therapy="" or="" intensive="" care="" unit="" support="" or="" both;="" 14·8="" (12·4–17·5)="" for="" six="" participants="" requiring="" admission="" to="" hospital="" but="" without="" critical="" disease;="" and="" 5·0="" (2·4–9·0)="" for="" 21="" participants="" who="" had="" mild="">

19 jedinců mělo druhé vyšetření přibližně 2 měsíce po jejich počátečním hodnocení: titr protilátek u jednoho účastníka vyžadujícího oxygenoterapii klesl z 34,6 na 29,3; střední titr pro čtyři další pacienty v nemocnici se snížil z 16,6 (14,8–20·9) na 10·1 (6·{{20}} –14·6; střední záhybová změna, 0·52 [0·41–0·71]); a střední titr pro mírné případy byl snížen z 2,9 (2,4–8,3) na 2,5 (1,7–5·{{4{{5{53}}}}}}; medián násobná změna, 0,83 [0,63–0,99]). Ve srovnání se třemi vakcinačními skupinami byl v průběhu času pozorován mírnější průměrný pokles u jedinců, kteří se zotavili z přirozené infekce (příloha). Během dosavadního sledování studie bylo šesti účastníkům (čtyři mužští účastníci; střední věk 46 let; rozmezí 33–73) diagnostikováno COVID-19 po zařazení do studie. Pět bylo ve skupině CoronaVac a jeden ve skupině ChAdOx1; všichni měli titry protilátek nižší než 10 při poslední návštěvě před diagnózou (0,5, 1,0, 4,7, 5,6, 7,5 a 7,8).

V období mezi 1 měsícem a 3-měsíčními návštěvami byly diagnostikovány tři případy; tři byli diagnostikováni po jejich 3-měsíční návštěvě. Jeden mužský účastník ve věku 64 let ve skupině ChAdOx1 s chronickými onemocněními musel být přijat na jednotku intenzivní péče, ale uzdravil se. Jedna účastnice ve věku 73 let ve skupině CoronaVac byla preventivně sledována v nemocnici. Mezi účastníky nebyly žádné další požadavky na přijetí do nemocnice nebo na kyslíkovou terapii.

Diskuse

Ukázalo se, že vakcíny snižují závažnost COVID-19 bezpečným a účinným způsobem. Stanovení toho, jak dlouho tato ochrana bude trvat pro různé vakcíny, je trvalou výzvou. Dlouhodobě jsme porovnali reakce protilátek IgG proti RBD proti SARS-CoV{2}} na vakcinaci CoronaVac, ChAdOx1 a BNT162b2 a navíc jsme vyhodnotili jednotlivé posilovací dávky BNT162b2 nebo CoronaVac po plném režimu CoronaVac. Hlavní zjištění této studie jsou zaprvé, že vyšší míra séropozitivity a titr protilátek byla pozorována ve všech časových bodech testovaných pro vakcíny BNT162b2 a ChAdOx1 ve srovnání s CoronaVac pro všechny věkové skupiny, a že BNT162b2-indukované titry IgG byly také vyšší ve srovnání s ChAdOx1.

U starší věkové skupiny s vysokým rizikem byla míra séropozitivity 3 měsíce po druhé dávce 100 procent pro BNT162b2, 90 procent pro ChAdOx1 a 60 procent pro CoronaVac. Za druhé, bez ohledu na věk, rychlost poklesu protilátek od 1 do 3 měsíců po kompletní vakcinaci byla nejrychlejší ve skupině CoronaVac, následované ChAdOx1 a poté BNT162b2. Za třetí, u starších jedinců očkovaných primárně vakcínou CoronaVac vedla jediná posilovací dávka BNT162b2 k významně vyšším titrům IgG ve srovnání s jednou posilovací dávkou vakcíny CoronaVac. Pokud je nám známo, jedná se o první studii navrženou k prospektivnímu srovnání těchto tří primárních vakcín podélným způsobem a může přispět k rozhodování o očkovací politice.

Naše výsledky jsou v souladu s předchozími studiemi zdůrazňujícími mužské pohlaví a vyšší věk jako spojené s nižšími celkovými titry protilátek,16–18 kde všechny testované vakcíny vedly k nižším titrům anti-spike RBD IgG protilátek u mužských účastníků a starších jedinců. Anti-spike RBD IgG protilátky se vážou na RBD SARS-CoV-2 a mohou inhibovat připojení viru a vstup do hostitelské buňky, čímž potlačují infekci. Ačkoli proměnné a práh humorální odpovědi korelující s ochranou ještě nejsou podrobně popsány, studie poukazují na silný vztah mezi vysokými titry anti-spike IgG a sníženým stavem onemocnění, jakož i nižším výskytem průlomových infekcí, kde vyšší vazba IgG vedla k vyšší ochrana.13,19 Nižší koncentrace protilátek proti špičce RBD IgG korelují s vyšším rizikem infekce u jedinců očkovaných mRNA-1273 (Moderna).20 Dále byla pozorována silná korelace mezi titry IgG proti špičce RBD a titry neutralizačních protilátek naznačují, že koncentrace IgG nabízejí indikaci ochrany.21

Ukázalo se, že nízké hladiny protilátek proti špičce předpovídají mortalitu a šíření viru u pacientů s COVID-19, kteří jsou kriticky nemocní.22 Ačkoli je k pochopení dynamiky koncentrací protilátek a buněčných odpovědí zapotřebí více údajů, titry protilátek mohou sloužit jako korelát ochrany proti infekci a náhrada obecné imunitní odpovědi na specifickou vakcínu. Ačkoli vakcíny poskytují ochranu před závažným onemocněním a přijetím do nemocnice,23,24 slábnoucí imunita během několika měsíců25 spolu s výskytem vysoce přenosných variant SARS-CoV-2 podnítily vědeckou komunitu k prozkoumání potenciálu posilovacích dávek. Současné studie zdůrazňují účinnou neutralizační kapacitu třetí dávky BNT162b2 po primárním dvoudávkovém režimu BNT162b226 a také bezpečnost a imunogenicitu třetí dávky vakcíny ChAdOx1.27 Studie hodnotící heterologní posilovací režimy BNT162b2 a ChAdOx1 ukázaly silnější T -buněčné odpovědi,28 zvýšená neutralizace29 a zlepšená reaktogenita.30

Zde poprvé uvádíme rozdílné zvýšení titrů IgG proti spike RBD po posilovací dávce BNT162b2 oproti CoronaVac přibližně 6 měsíců po plném režimu CoronaVac. V obou věkových skupinách vedla třetí dávka BNT162b2 po plném režimu CoronaVac k významnému zvýšení titrů anti-spike RBD IgG. Posilovací dávka CoronaVac podaná 6 měsíců po primárním režimu CoronaVac vedla k mírnějšímu zvýšení titrů IgG ve srovnání s posilovací dávkou BNT162b2 (geometrický průměrný násobek přibližně 3-násobný u CoronaVac vs. 8-násobek s BNT162b2). Naše výsledky naznačují významnou míru stimulace IgG po boosteru s BNT162b2 po primární vakcinaci CoronaVac, což by mohlo potenciálně přispět k vyšší a delší ochraně.

Mezi omezení naší studie patří použití jedné kohorty národnosti, malá velikost vzorku a výhodná metoda vzorkování používaná pro efektivní zápis. Rozdíly ve věkových rozmezích pro různé vakcíny jsou připisovány regulačním schématům zavádění vakcín. Budoucí studie by měly prozkoumat, jak je buněčná imunita ovlivněna různými posilovacími režimy a také titry neutralizačních protilátek vůči různým variantám. Tento výzkum lze dále rozšířit na různé vakcíny a posilovací režimy, které se v současnosti používají. Naše studie má důsledky pro změnu politiky; například vyšší a potenciálně delší protilátkové odpovědi lze získat, pokud se posilovací dávky mRNA vakcíny (jako je BNT162b2) podávají po inaktivovaných vakcínách, jako je CoronaVac. Toto zjištění také podporuje použití smíšených dávek vakcín pro přeočkování.

Reference

1 Baden LR, El Sahly HM, Essink B a kol. Účinnost a bezpečnost vakcíny mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384: 403–16.

2 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Účinnost inaktivované vakcíny proti SARS-CoV-2 v Chile. N Engl J Med 2021; 385: 875–84.

3 Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al. Bezpečnost a účinnost heterologní prime-boost vakcíny COVID-19 založené na vektoru rAd26 a rAd5: předběžná analýza randomizované kontrolované studie fáze 3 v Rusku. Lancet 2021; 397: 671–81.

4 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Bezpečnost a účinnost vakcíny BNT162b2 mRNA COVID-19. N Engl J Med 2020; 383: 2603–15.

5 Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Bezpečnost a účinnost jednorázové vakcíny Ad26.COV2.S proti COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 2187–201.

6 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Účinnost a bezpečnost inaktivované celovirionové vakcíny SARS-CoV-2 (CoronaVac): průběžné výsledky dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 v Turecku. Lancet 2021; 398: 213–22.

7 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA a kol. Bezpečnost a účinnost vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) proti SARS-CoV-2: průběžná analýza čtyř randomizovaných kontrolovaných studií v Brazílii, Jižní Africe a Spojeném království. Lancet 2021; 397: 99–111.

8 Barin B, Yoldascan BE, Savaskan F, Ozbalikci G, Karaderi T, Çakal H. Společné zkoumání 2-měsíčních hladin protilátek IgG po diagnóze a psychologických opatření pro posouzení dlouhodobého mnohostranného uzdravení u COVID{{{101} 5}} případů na severním Kypru. Front Public Health 2021; 8: 590096.

9 Fu D, Zhang G, Wang Y a kol. Strukturní základ pro SARS-CoV-2 neutralizující protilátky s novými vazebnými epitopy. PLoS Biol 2021; 19: e3001209.

10 Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B a kol. Varianty SARS-CoV-2, hrotové mutace a imunitní únik. Nat Rev Microbiol 2021; 19: 409–24.

11 Volkan E. COVID-19: strukturální úvahy o patogenezi viru, terapeutické strategie a návrh vakcíny v éře nových variant SARS-CoV-2. Mol Biotechnol 2021; 63: 885-97.

12 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Důkaz pro protilátky jako ochranný korelát pro vakcíny COVID-19. Vakcína 2021; 39: 4423–28.

13 Feng S, Phillips DJ, White T a kol. Koreluje ochranu proti symptomatické a asymptomatické infekci SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 2032–40.

14 Volkan E, Volkan E. Under the COVID-19 lockdown: rychlý přehled o unikátním případu severního Kypru. Psychol Trauma 2020; 12: 539–41.

15 Buchan SA, Chung H, Brown KA, et al. Účinnost vakcín COVID-19 proti omikronové nebo delta infekci. medRxiv 2022; publikováno online 1. ledna (předtisk).

16 Fischinger S, Boudreau CM, Butler AL, Streeck H, Alter G. Pohlavní rozdíly v humorální imunitě vyvolané vakcínou. Semin Immunopathol 2019; 41: 239–49.

17 Sauré D, O'Ryan M, Torres JP, Zuniga M, Santelices E, Basso LJ. Dynamická séropozitivita IgG po zavedení vakcín CoronaVac a BNT162b2 COVID-19 v Chile: studie sentinelové kontroly. Lancet Infect Dis 2022; 22: 56–63.

18 Müller L, Andrée M, Moskorz W, et al. Věkově závislá imunitní odpověď na očkování proti koronavirové nemoci Biontech/Pfizer BNT162b2 2019. Clin Infect Dis 2021; 73: 2065–72.

19 Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y a kol. Průlomové infekce COVID-19 u očkovaných zdravotnických pracovníků. N Engl J Med 2021; 385: 1474–84.

20 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Imunitní korelační analýza klinické studie účinnosti vakcíny mRNA-1273 COVID-19. Věda 2022; 375: 43–50.

21 Lustig Y, Sapir E, Regev-Yochay G, et al. Vakcína BNT162b2 COVID-19 a koreláty humorálních imunitních odpovědí a dynamiky: prospektivní, jednocentrová, longitudinální kohortová studie u zdravotnických pracovníků. Lancet Respir Med 2021; 9: 999-1009.

22 Martin-Vicente M, Almansa R, Martínez I, et al. Nízké hladiny protilátek proti SARS-CoV-2 S předpovídají zvýšenou úmrtnost a šíření virových složek v krvi kritických pacientů s COVID-19. J Intern Med 2021; zveřejněno online 5. října.

23 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, a kol. Účinnost vakcín Pfizer-BioNTech a Oxford-AstraZeneca na symptomy související s COVID-19, hospitalizace a úmrtnost u starších dospělých v Anglii: případová a kontrolní studie s negativním testem. BMJ 2021; 373: n1088.

24 Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM a kol. Dopad a účinnost vakcíny mRNA BNT162b2 proti infekcím SARS-CoV-2 a případům COVID{5}}, hospitalizacím a úmrtím po celonárodní očkovací kampani v Izraeli: observační studie využívající data národního sledování. Lancet 2021; 397: 1819–29.

25 Thomas SJ, Moreira ED, Kitchin N, et al. Bezpečnost a účinnost vakcíny BNT162b2 mRNA COVID-19 po dobu 6 měsíců. N Engl J Med 2021; 385: 1761–73.

26 Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE a kol. neutralizace SARS-CoV-2 vakcínou BNT162b2 dávka 3. N Engl J Med 2021; 385: 1627–29.

27 Flaxman A, Marchevsky NG, Jenkin D, et al. Reaktogenita a imunogenicita po druhé nebo třetí dávce ChAdOx1 nCoV-19 ve Spojeném království: dílčí studie dvou randomizovaných kontrolovaných studií (COV001 a COV002). Lancet 2021; 398: 981–90.

28 Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A, et al. Imunitní reakce proti variantám SARS-CoV-2 po heterologní a homologní vakcinaci ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2. Nat Med 2021; 27: 1525–29.

29 Tenbusch M, Schumacher S, Vogel E, et al. Heterologní prime-boost očkování s ChAdOx1 nCoV-19 a BNT162b2. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1212–13.

30 Shaw RH, Stuart A, Grónsko M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Heterologní prime-boost očkování proti COVID-19: počáteční údaje o reaktogenitě. Lancet 2021; 397: 2043–46.