Srovnávací riziko akutního poškození ledvin po současném podávání vankomycinu s piperacilinem/tazobaktamem nebo meropenemem: Systematický přehled a metaanalýza observačních studií

Pro více informací Kontaktdavid.wan@wecistanche.com

Abstraktní: Cílem studie je komparativní posouzenínefrotoxicita vankomycinupři kombinaci s piperacilinem-tazobaktamem (V plus PT) nebo meropenemem (V plus M) u dospělých pacientů hospitalizovaných na všeobecných odděleních nebo na jednotkách intenzivní péče. Hledali jsme v MEDLINE, Google Scholar a Web of Science observační studie hodnotící výskyt AKI u dospělých pacientů, kteří dostávali V plus PT nebo V plus M po dobu alespoň 48 hodin na všeobecných odděleních nebo na jednotkách intenzivní péče. Primárním výstupem byly AKIevents, zatímco sekundárními výstupy byly délka hospitalizace, potřeba renální substituční terapie (RRT) a mortalita. Pro riziko AKI, RRT a úmrtnosti byl odhadnut poměr šancí (OR), neboli průměrný rozdíl pro délku hospitalizace, s odpovídajícím 95procentním intervalem spolehlivosti (CI) z inverzního modelu vážení náhodných účinků. Ze 112 identifikovaných studií bylo do této metaanalýzy zahrnuto dvanáct observačních studií s celkovým počtem 14 511 pacientů. Pravděpodobnost, že budou mít AKI, byla významně vyšší u pacientů dostávajících V plus PT ve srovnání s V plus M (OR= 2.31;95 procent CI 1.69-3.15). Nebyly žádné rozdíly mezi V plus PT a V plus M v délce hospitalizace, RRT nebo mortalitě. Kliničtí lékaři by proto měli být při používání V plus PT ostražití, zejména u pacientů s vysokým rizikem AKI.

Klíčová slova: akutní poškození ledvin; vankomycin; piperacilin-tazobaktam; meropenem; nefrotoxicita

Kliknutím sem se dozvíte více o Cistanche

1. Úvod

Vankomycin má dobrou aktivitu proti grampozitivním patogenům a může být použit pro různé typy infekcí. Je však známá svým rizikem způsobeníakutní poškození ledvin (AKI)indukcí akutní intersticiální nefritidy a/nebo akutní tubulární nekrózy [1]. Riziko vankomycinem indukované AKI bylo široce hlášeno a pohybuje se mezi 5 a 7 procenty [1]. Výskyt AKI je spojen se zvýšenými náklady souvisejícími se zdravím, prodlouženou délkou hospitalizace a vyšší úmrtností a morbiditou, zejména u hospitalizovaných pacientů [2-7]. Je známo několik rizikových faktorů pro vankomycinem indukovanou AKI, například dávka vankomycinu, délka léčby, plazmatická hladina, věk pacienta, komorbidity, současné užívání jiných nefrotoxických látek a přijetí na jednotku intenzivní péče [{{8 }}].

Kombinace vankomycin/piperacilin-tazobaktam (V plus PT) je jedním z nejčastěji používaných antibiotik se širokým pokrytím v nemocnicích [12]. Poskytuje aktivitu proti anaerobním bakteriím, gramnegativním patogenům, včetně Pseudomonas aeruginosa, a grampozitivním patogenům, jako je methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA). Několik studií však hodnotilo nefrotoxický účinek V plus PT u pacientů léčených v prostředí kritické a nekritické péče a zjistilo, že je spojen se zvýšeným rizikem rozvoje AKI[13-31]. V důsledku toho bylo vedle vankomycinu navrženo použití jiných antipseudomonálních beta-laktamových antibiotik, jako je cefepim a meropenem, jako alternativa k V plus PT, aby se zabránilo nebo minimalizovalo riziko AKI.

Několik studií zkoumalo rozdíl v nefrotoxickém účinku vankomycinu při jeho kombinaci s PT nebo jinými antipseudomonálními beta-laktamovými antibiotiky [21,28,30-39]. Navíc byly hlášeny protichůdné výsledky týkající se incidence AKI s V plus PT ve srovnání s vankomycinem/meropenemem (V plus M). Proto se tato metaanalýza snaží vyhodnotit nefrotoxický účinek V plus PT ve srovnání s V plus M.

2. Materiály a metody 

2.1. Zdroj dat a strategie vyhledávání

Systematické vyhledávání bylo provedeno pomocí MEDLINE, Google Scholar a Web of Science k identifikaci observačních studií hodnotících výskyt AKI u dospělých pacientů užívajících V plus PTor V plus mezi lednem 2017 a listopadem 2021. Hledané výrazy zahrnovaly piperacilin-tazobaktam,vankomycinmeropenem, akutní poškození ledvin a nefrotoxicita. Kromě toho byly ručně prohledávány bibliografie nedávných přehledů a metaanalýz, aby se identifikovaly další studie.

2.2. Výběr studia

Zahrnuli jsme pozorovací studie publikované v recenzovaných časopisech a uvedli výskyt pacientů s AKIin, kteří dostávali V plus PT oproti V plus M po dobu alespoň 48 hodin (tabulka S1). Studie publikované v neanglickém jazyce nebo publikované jako abstrakt byly vyloučeny. Dva výzkumníci (MAA a MSA) zkombinovali citace vygenerované z prohledávání databází a odstranili duplikáty, poté nezávisle prohledali název a abstrakty. Posouzení plnotextových článků pro zařazení bylo dokončeno dvěma nezávislými výzkumníky (MAA a MSA) a ověřeno třetím výzkumným pracovníkem (MHA).

2.3. Extrakce dat, posouzení rizika zkreslení a statistická analýza

Pro každou studii bylo extrahováno jméno prvního autora, design studie, velikost vzorku, umístění studie, rok publikace, klinické prostředí (jednotky intenzivní péče (JIP) nebo jiné než JIP) a použitá definice AKI. Získali jsme také data o primárním sledovaném výsledku: incidenci AKI, stejně jako sekundární výsledky (délka pobytu (LOS) v nemocnici, renální substituční terapie (RRT) a mortalita) a faktory zahrnuté v upravené analýze. Hodnocení rizika zkreslení bylo provedeno pro každou studii pomocí Newcastle-Ottawa Scale (NOS) pro hodnocení kvality nerandomizovaných studií v metaanalýze dvěma nezávislými výzkumníky (MAA a MSA)[40]. Pro riziko AKI, RRT a úmrtnosti byl odhadnut poměr šancí (OR) s odpovídajícím 95procentním intervalem spolehlivosti (CI z inverzního modelu vážení náhodných účinků s inverzní variabilitou. Průměrný rozdíl byl odhadnut pomocí inverzního vážení náhodných účinků model k odhadu rozdílu v LOSin nemocnicích mezi uživateli V plus PT a V plus M. Heterogenita byla hodnocena pomocí statistiky I' Provedli jsme také analýzu podskupin na základě klinického prostředí (JIP, non-JIP nebo obojí). jsme provedli analýzu citlivosti pro studie, které zahrnují úpravu pro potenciální zkreslující faktory, abychom odhadli upravený poměr šancí (AOR) pro AKI. Všechny analýzy byly provedeny pomocí softwaru RevMan 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, Kodaň, Dánsko). analýza byla připravena podle preferovaného systému podávání zpráv pro metaanalýzu observačních studií (MOOSE)[41].

3. Výsledky

3.1. Charakteristika studia

Při hledání literatury bylo původně identifikováno celkem 112 observačních studií, z nichž dvanáct bylo zahrnuto do této metaanalýzy, s celkovým počtem 14 511 pacientů [21,28,30-39]. Sto studií bylo vyloučeno na základě populace, naměřených výsledků a relevance pro cíl metaanalýzy (obrázek 1). Velikost vzorku pro zahrnuté studie se pohybovala mezi 76 a 10 236 pacienty (tabulka 1). Ze zahrnutých studií bylo jedenáct retrospektivních a jedna prospektivní. Byly provedeny čtyři studie zahrnující kriticky i nekriticky nemocné populace pacientů, zatímco pět studií zahrnovalo nekriticky nemocné pacienty a tři zahrnovaly pouze kriticky nemocné pacienty z JIP. Šest studií použiloNemoc ledvinKritéria zlepšování globálních výsledků (KDIGO) pro definici AKI [42]; dva použili kritéria sítě akutních poranění ledvin (AKIN) [43]; jedna použila kritéria rizika, poranění, selhání, ztráty funkce ledvin a konečného onemocnění ledvin (RIFLE) [44], zatímco tři studie používaly předem specifikovaná kritéria definovaná jako zvýšení sérového kreatininu o 0 0,5 mg/dl nebo 50 procent nad výchozí hodnotou. NOS skóre pro všechny zahrnuté studie bylo 7-9 (tabulka S2).

3.2. Výsledky hlavní analýzy

3.2.1.AKI

Souhrnná analýza studií uvádějících riziko AKI ukázala, že pravděpodobnost rozvoje AKI byla významně vyšší u pacientů, kteří dostávali V plus PT oproti těm, kteří dostávali V plus M（OR=2.31;95 procent CI1.{{{101} 4}}.15, I²=59 procent; Obrázek 2). Souhrnná analýza as také ukázala zvýšenou pravděpodobnost AKI po použití V plus PT oproti V plus M (aOR 2,72; 95 procent CI 1.82-4,07, 12= 55 procent; obrázek S1) .

3.2.2. LOS v nemocnici

Přestože mezi oběma skupinami byl průměrný rozdíl přibližně půl dne ve prospěch skupiny V plus PT, tento rozdíl mezi skupinami nedosáhl statistické významnosti (MD=-0.48 den; 95% CI{{3 }}.00-1.04, r=73 procent; obrázek 3).

Obrázek 3. Délka pobytu (LOS) v nemocnici.

3.2.3. Renální substituční terapie (RRT)

Celkem 14 pacientů ve skupině V plus PT vyžadovalo RRT ve srovnání se 6 pacienty ve skupině V plus M. Tento rozdíl mezi těmito dvěma skupinami však nebyl statisticky významný (NEBO=1.15; 95 procent CI 0.40-3.27, l2=0 procent; obrázek 4) .

Obrázek 4. Renální substituční terapie (RRT).

3.2.4.Úmrtnost

Míra úmrtnosti byla 11,6 procenta ve skupině V plus PT ve srovnání s 15.0 procenty ve skupině V plus M, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný (OR=0,76;95 procent CI0.46-1.24, I2=62 procent; obrázek 5).

Obrázek 5. Úmrtnost.

3.3. Výsledky analýz podskupin na základě klinického prostředí 3.3.1.AKI

Riziko AKI bylo statisticky vyšší na JIP a bez JIP u pacientů léčených V plus PT oproti V plus M (NEBO=1.97;95 procent CI 1.39-2.79, I{{{{101} 7}} procent a OR= 2.78;95 procent CI 2.12-3.64, I2=0 procent, v tomto pořadí; obrázek S2). Kromě toho čtyři studie kombinovaly údaje pro pacienty z obou klinických nastavení. Souhrnná analýza těchto studií neprokázala žádný statistický rozdíl v riziku AKI mezi V plus PT a V plus M s významnou heterogenitou (OR=1.81;95 procent CI 0.{{2{{ 27}}}}.68, I2=80 procent; obrázek S2). Po omezení analýzy na studie, které uváděly upravenou analýzu pro potenciální zmatky, nebylo riziko AKI na JIP významné (aOR=2.05;95 procent CI0.93-4.52, I{{101} {30}} procent; obrázek S3). Pouze jedna studie prokázala významný nárůst pravděpodobnosti AKI mezi uživateli V plus PT oproti V plus M u pacientů léčených na JIP a mimo JIP s (aOR= 7 0,03; 95 procent CI 1).{37 }}.09; Obrázek S3).

3.3.2. LOS v nemocnici

LOS se statisticky nelišil mezi uživateli V plus PT a V plus M na základě klinického nastavení (obrázek S4).

3.3.3. Renální substituční terapie (RRT)

Analýza podskupin založená na klinickém nastavení neprokázala rozdíl v riziku RRT mezi uživateli V plus PT a V plus M (obrázek S5).

3.3.4.Úmrtnost

Analýza podskupin zahrnovala pouze dvě studie v prostředí bez JIP a jejich souhrnná analýza neprokázala rozdíl v mortalitě mezi uživateli V plus PT a V plus M (obrázek S6). Byla provedena pouze jedna studie v podskupině na JIP a jedna studie v kombinované podskupině na JIP a bez JIP. Tyto studie ukázaly snížení rizika úmrtnosti mezi uživateli V plus PT ve srovnání s uživateli V plus M (obrázek S6).

4. Diskuze

Tato metaanalýza se snažila vyhodnotit nefrotoxický účinek při použití vankomycinu v kombinaci buď s piperacilinem/tazobaktamem nebo meropenemem. Použití vankomycinu v kombinaci s piperacilinem/tazobaktamem bylo spojeno s vyšším rizikem AKI ve srovnání s použitím vankomycinu v kombinaci s meropenemem. Nebyl však pozorován žádný rozdíl mezi těmito dvěma kombinacemi v nemocničním LOS, potřebě RRT nebo mortalitě. V této metaanalýze 11 z 12 zahrnutých studií ukázalo vyšší míru AKI při použití V plus PT ve srovnání s V plus M. Ačkoli studie Tookhi et al. uvedli kontrastní výsledek, vyšší pravděpodobnost AKI s V plus M ve srovnání s V plus PT [38], tato odchylka mohla být způsobena vyšším počtem kriticky nemocných pacientů ve skupině V plus M ve srovnání se skupinou V plus PT. Tento rozdíl však nebyl statisticky významný.

Zjištění z celkových analýz rizika AKI byla v souladu se zjištěními z předchozích metaanalýz, které porovnávaly použití V plus PT s vankomycinem v kombinaci s jinými beta-laktamy; ve skutečnosti měli pacienti na V plus PT vyšší riziko AKI ve srovnání s pacienty na jiných kombinacích [45,46]. Metaanalýza Chena a kol. zahrnovalo osm observačních studií porovnávajících riziko AKI u pacientů užívajících V plus PT oproti pacientům na vankomycinu v kombinaci buď s cefepimem, meropenemem, nebo cefepimem s tobramycinem. Zjistili, že použití V plus PT bylo spojeno se zvýšením rizika AKI ve srovnání s použitím vankomycinu v kombinaci s meropenemem nebo cefepimem [45]. Kromě toho Giuliano a kol. analyzovali výsledky patnácti observačních studií hodnotících riziko AKI u pacientů léčených V plus PT versus vankomycin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antibiotiky. Jejich nálezy byly rovněž v souladu s našimi zjištěními, neboť riziko AKI spojené s užíváním kombinace V plus PT bylo významně vyšší ve srovnání s použitím vankomycinu v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antibiotiky [46]. V praxi bylo navrženo několik snah a doporučení k prevenci nebo minimalizaci rizika AKI při používání vankomycinu. Příklady preventivních opatření zahrnují hydrataci, vyhýbání se současnému užívání jiných nefrotoxických léků, jako jsou NSAID, a terapeutické monitorování léků k zajištění vhodnosti dávky vankomycinu [47]. Výsledek této studie naznačuje potřebu bdělého hodnocení před použitím V plus PT, pokud je to možné, aby se pomohlo snížit riziko AKI u vysoce rizikových pacientů. Studie však nenaznačuje, že použití meropenemu může vést k nižšímu riziku AKI ve srovnání s jinými beta-laktamovými antibiotiky, jako je cefepim; k zodpovězení této otázky je tedy zapotřebí dalších studií.

Hlavním omezením této metaanalýzy je zahrnutí několika studií s heterogenní populací. Bylo však provedeno několik dílčích analýz, aby bylo dosaženo správného závěru. Kromě toho existovaly rozdíly v definici AKI napříč zahrnutými studiemi. Všechna kritéria používaná pro definování AKI se však běžně používají v praxi a výzkumu; variace tedy nemusí ovlivnit závěry této studie. Přestože většina hodnocených studií byla retrospektivní, kombinovaná analýza těchto studií byla odůvodněna nedostatkem randomizovaných klinických studií hodnotících vliv různých kombinací na riziko rozvoje AKI a skutečností, že retrospektivní observační studie mohou poskytnout nejlepší dostupné důkazy pro praxe a data pro budoucí výzkum. Naše výsledky by však měly být interpretovány opatrně a mělo by se zvážit rozumné posouzení těchto výsledků.

5. Závěry

Hromadící se důkazy naznačují, že V plus PT je spojeno se zvýšeným rizikem AKI ve srovnání s vankomycinem samotným nebo v kombinaci s jinými beta-laktamovými antibiotiky [48]. Tato metaanalýza odhalila, že kombinace V plus PT je spojena s větším rizikem rozvoje AKI než kombinace V plus M. Klinici by proto měli být při používání V plus PT ostražití, zejména u pacientů s vysokým rizikem AKI.