Srovnávací účinnost intervencí 5 inhibitorů sodné soli glukózy kotransportéru 2 a 7 agonistů receptoru podobného glukagonu 1 na kardiorenální výsledky u pacientů s diabetem 2. typu

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan, BSA, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Abstraktní

Pozadí:Bylo prokázáno, že inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) a agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1 RA) jsou schopny zlepšit kardiovaskulární a renální prognózu u pacientů s typem 2cukrovka(T2D). Nicméně relativní účinnost různých inhibitorů SGLT2 a GLP-1 RA nakardiorenálnívýsledky nejsou stanoveny.

Metody:Hledali jsme v PubMed a Embase relevantní kardiovaskulární nebo renální výsledné studie (CVOTs). Cílové body zájmu byly hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (MACE), cévní mozková příhoda, infarkt myokardu (MI), kardiovaskulární smrt (CVD), úmrtí ze všech příčin (ACD),ledvinafunkceprogrese (KFP) a hospitalizace pro srdeční selhání (HHF). Metaanalýza Bayesovské sítě byla provedena s cílem získat sdružený poměr rizik (HR) a 95procentní interval spolehlivosti (CI). Vypočítali jsme hodnoty pravděpodobnosti povrchu pod kumulativní hodnotící křivkou, abychom seřadili aktivní a placebové intervence.

Výsledek:Do analýzy bylo zahrnuto čtrnáct COVT. Sotagliflflozin (HR {{0}},76, 95% CI 0,61–0,94), subkutánní semaglutid a albiglutid se sníženým MACE oproti lixisenatidu mimo jiné. Sotagliflflozin (HR {{10}},59, 95% CI 0,40–0,89), kanagliflozin a empagliflozin se sníženým HHF oproti subkutánnímu semaglutidu mezi ostatními. Dapagliflozin a empagliflozin mimo jiné snížily KFP oproti exenatidu. Empagliflozin a perorální semaglutid mimo jiné snížily CVD oproti dapagliflozinu. Sotagliflflozin (HR 0,65, 95procentní CI 0,47–0,91) a albiglutid mimo jiné snížily MI oproti ertugliflozinu. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95% CI 0,37–0,85) a subkutánní semaglutid mimo jiné proti empagliflozinu. Perorální semaglutid a empagliflozin mimo jiné snížily ACD oproti subkutánnímu semaglutidu. Maximální povrch pod hodnotami kumulativní klasifikační křivky sledoval při snižování MACE sotagliflozin, subkutánní semaglutid a albiglutid; sotagliflozin, kanagliflozin a empagliflozin při snižování HHF; dapagliflozin a empagliflozin při snižování KFP; empagliflozin a perorální semaglutid při snižování CVD; sotagliflflozin a albiglutid při snižování IM; sotagliflflozin a subkutánní semaglutid při snižování mrtvice; a perorální semaglutid a empagliflozin při snižování ACD.

Závěry:Tato aktualizovaná síťová metaanalýza reprodukovala zjištění z první síťové metaanalýzy a navíc odhalila, že sotagliflozin byl jedním z nejúčinnějších léků na snížení IM, mrtvice, MACE a HHF, zatímco ertugliflozin nikoli. Tato zjištění poskytnou důkazy týkající se použití specifických inhibitorů SGLT2 a GLP-1 RA u pacientů s T2D k prevencikardiorenálníkoncové body.

zkratky:ACD=úmrtí ze všech příčin, interval spolehlivosti CI =, CVD=kardiovaskulární úmrtí, CVOT=kardiovaskulární nebo renální výsledné studie, GLP-1 RA {{ 6}} agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1, HHF=hospitalizace pro srdeční selhání, poměr rizika HR =, KFP =ledvinafunkceprogrese, MACE=závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody, IM=infarkt myokardu, SGLT2=kotransportér glukosy sodné 2, SUCRA=povrch pod křivkou kumulativního hodnocení, T2D {{6 }} typ 2cukrovka.

klíčová slova:kardiorenálnívýsledky, GLP-1 RA, síťová metaanalýza, inhibitory SGLT2, typ 2cukrovka

Cistanche tubulosa zabraňuje onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

1. Úvod

Bylo prokázáno, že stále více inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) a agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1 RA) může zlepšit kardiovaskulární a renální prognózu u pacientů s typem 2cukrovka(T2D). Relativní účinnost různých inhibitorů SGLT2 a GLP-1 RA na kardiorenální výsledky však není stanovena. Není to tak dávno, co naše skupina hodnotila relativní účinnost tří inhibitorů SGLT2 (tj. kanagliflozinu, dapagliflozinu a empagliflozinu) a sedmi GLP-1 RA (tj. lixisenatidu, dulaglutidu, liraglutidu, albiglutidu, exenatidu, subkutánního a subkutánního semaglutidu, orálním semaglutidem) na několika kardiorenálních výsledcích u pacientů s T2D, provedením síťové metaanalýzy[1], která zahrnovala 4 kardiovaskulární nebo renální výsledné studie (CVOT) inhibitorů SGLT2[2–5] a 7 CVOT GLP-1 RA.[6–12]V současné době jsou k dispozici 3 nové CVOT [13–15] hodnotící sotagliflflozin[14,15] a ertugliflflozin[13] u pacientů s T2D. V naší první síťové metaanalýze však nebyly hodnoceny 2 inhibitory SGLT2 sotagliflflozin a ertugliflozin.[1] Proto jsme zamýšleli implementovat aktualizovanou metaanalýzu sítě začleněním všech CVOT inhibitorů SGLT2 a GLP-1 RA včetně 3 nových,[13–15], abychom vyhodnotili relativní kardiorenální účinky pěti inhibitorů SGLT2 a 7 GLP-1 RA intervencí u pacientů s T2D.

2. Metody

Tato síťová metaanalýza je hlášena podle prohlášení o rozšíření PRISMA pro síťové metaanalýzy.[16] Kontrolní seznam PRISMA pro tento článek je uveden v tabulce S1 (Doplňkový digitální obsah, který ukazuje kontrolní seznam PRISMA.

2.1. Kritéria zařazení a vyloučení

V databázích PubMed a Embase byly vyhledány relevantní randomizované studie od data zahájení databází do 15. března 2021. Podle vyhledávacích strategií pro 2 databáze jsou uvedeny v tabulce S2 (Doplňkový digitální obsah, který představuje celé strategie vyhledávání. Studie způsobilé k zahrnutí do analýzy byly CVOT srovnávající jakýkoli inhibitor SGLT2 nebo GLP-1 RA s placebem u dospělých jedinců s T2D. Sedm kritických cílových bodů zájmu pro tuto studii byly závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE), fatální nebo nefatální mrtvice, fatální nebo nefatální infarkt myokardu (MI), kardiovaskulární smrt (CVD), smrt ze všech příčin (ACD),funkce ledvinprogrese (KFP) a hospitalizace pro srdeční selhání (HHF).

2.2. Výběr studie a hodnocení rizika zkreslení

Dva autoři samostatně provedli výběr studie a extrakci dat. Předem specifikovaná data, která měla být extrahována ze zahrnutých studií, zahrnovala název studie a rok publikace, typ intervencí a komparátorů a výsledky studie. Podle nástroje Cochrane risk of bias [17] byly zahrnuté studie hodnoceny z hlediska rizika zkreslení z hlediska následujících 7 typů rizik: riziko zkreslení selekce (týkající se generování náhodné sekvence), riziko zkreslení detekce (týkající se zaslepení výsledku hodnocení), riziko zkreslení výkonu (ohledně oslepení účastníků a personálu), riziko výběrového zkreslení (týkající se zatajování přidělení), riziko zkreslení (týkající se neúplných údajů o výsledcích), riziko zkreslení hlášení (týkající se selektivního hlášení) a riziko jiná zaujatost. Jakékoli neshody mezi těmito dvěma autory, které se vyskytly při výběru studie, extrakci dat a riziku zkreslení, byly řešeny diskusí nebo zapojením třetího autora.

2.3. Statistická analýza

S použitím údajů o poměrech rizik (HRs) a 95procentních intervalech spolehlivosti (CI) získaných ze studií na úrovni pokusů jsme provedli metaanalýzu Bayesovské sítě s modelem pevných účinků. Statistická heterogenita napříč studiemi byla měřena statistikou I2. Do této síťové metaanalýzy jsme zahrnuli pouze placebem kontrolované studie, a proto existovaly pouze nepřímé důkazy mezi různými aktivními intervencemi. Nebylo tedy nutné provádět test na nesoulad mezi přímými a nepřímými důkazy. Hodnoty pravděpodobnosti povrchu pod křivkou kumulativního hodnocení (SUCRA) byly vypočteny pro seřazení aktivních a placebových intervencí z hlediska různých kardiorenálních koncových bodů a byl nakreslen radarový graf, aby byly tyto hodnoty SUCRA prezentovány. Implementovali jsme síťovou metaanalýzu v softwaru R (verze 3.6.{10}}) a JAGS (verze 4.3.0), zatímco radarový graf jsme vytvořili v softwaru Stata/SE (verze 15.1). .

2.4. Etické prohlášení

Údaje analyzované v této studii byly získány z dříve publikovaných studií, a proto nebylo nutné etické schválení.

3. Výsledky

Po výběru studie (obrázek S1, Supplemental Digital Content, http://links.lww.com/MD/G312, který ukazuje proces výběru studie) jsme do kvantitativní syntézy zahrnuli 14 placebem kontrolovaných CVOT[2–15]. Zahrnuté studie se skládaly ze 7 studií inhibitorů SGLT2[2–5,13–15] a 7 studií GLP-1 RA,[6–12], z nichž všechny měly nízké riziko zkreslení (obrázek S2, Supplemental Digital Obsah, http://links.lww.com/MD/G313, který představuje výsledek hodnocení rizika zkreslení). Celkem pět intervencí inhibitorů SGLT2 (tj. sotagliflflozin, ertugliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin a empagliflozin) a 7 intervencí GLP-1 RA (tj. lixisenatid, dulaglutid, liraglutid, albiglutid, exenatid a semaglutid, subkutanid, semaglutid, ) byly hodnoceny v této metaanalýze sítě.

3.1. Síťové metaanalýzy

Sotagliflflozin (HR {{0}},76, 95 procent CI 0,61–0,94), subkutánní semaglutid (HR {{10}}. 73, 95procentní CI 0,55–0,96) a albiglutid (HR 0,77, 95procentní CI 0,63–0 0,93) mimo jiné snížilo riziko MACE oproti lixisenatidu. Podrobné výsledky týkající se MACE jsou uvedeny v tabulce 1. Sotagliflflozin (HR 0,59, 95 procent CI 0,40– 0,89), kanagliflozin (HR 0,58, 95 procent CI 0,38–0,87) a empagliflozin (HR 0,59, 95 procent CI 0,37 –{{50}}.92) mimo jiné snížilo riziko HHF oproti subkutánnímu semaglutidu. Podrobné výsledky týkající se HHF jsou uvedeny v tabulce 2. Dapagli- flflozin (HR 0,60, 95 procent CI {{60}},47–0 0,78) a empagliflozin (HR 0,61, 95% CI {{70}},43–0,87) kromě jiných snížily riziko KFP oproti exenatidu. Podrobné výsledky týkající se KFP jsou uvedeny v tabulce 3. Empagliflozin (HR 0,63, 95 procent CI {{80}}},47–0,84) a perorální semaglutid ( HR 0,5{{90}}, 95procentní CI 0,26–0,94) snížilo riziko KVO mimo jiné oproti dapagliflozinu. Podrobné výsledky týkající se CVD jsou uvedeny v tabulce 4. Sotagliflflozin (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }} 0,65, 95procentní CI 0,47–0,91) a albiglutid (HR 0,72, 95procentní CI 0,55–0,95) mimo jiné snížily riziko IM oproti ertugliflozinu. Podrobné výsledky týkající se IM jsou uvedeny v tabulce 5. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95% CI 0,37–0,85) a subkutánní semaglutid (HR 0,55, 95% CI 0,32–0,94) snižovaly mimo jiné riziko cévní mozkové příhody oproti empagliflozinu. Podrobné výsledky týkající se cévní mozkové příhody jsou uvedeny v tabulce 6. Perorální semaglutid (HR 0,49, 95% CI 0,27–0,89) a empagliflozin (HR 0,65, 95% CI 0,43–0,96) kromě jiného snížily riziko ACD oproti subkutánnímu semaglutidu. Podrobné výsledky týkající se ACD jsou uvedeny v tabulce 7.

3.2. Pořadí podle hodnot SUCRA

Jak je znázorněno na obrázku 1, maximální hodnoty SUCRA následovaly po sotagliflflozinu, subkutánním semaglutidu a albiglutidu při snižování MACE; následoval sotagliflflozin, kanagliflozin a empagliflozin při snižování HHF; sledovali dapagliflozin a empagliflozin při snižování KFP; následoval empagliflozin a perorální semaglutid při snižování CVD; sledovali sotagliflflozin a albiglutid při snižování IM; sledovali sotagliflflozin a subkutánní semaglutid při snižování CMP a následoval perorální semaglutid a empagliflozin při snižování ACD.

4. Diskuze

Tato aktualizovaná síťová metaanalýza odhalila, že různí členové dvou nových tříd hypoglykemických látek (tj. inhibitory SGLT2 a GLP-1 RA) mají různé přínosy pro specifické kardiorenální výsledky u pacientů s T2D. Abychom byli konkrétnější, největší účinek na snížení MACE měly sotagliflflozin, subkutánní semaglutid a albiglutid; sotagliflflozin, kanagliflozin a empagliflozin měly největší účinek na snížení HHF; dapagliflozin a empagliflozin měly největší účinek na snížení KFP; empagliflozin a perorální semaglutid měly největší účinek na snížení KVO; sotagliflflozin a albiglutid měly největší účinek na snížení IM; Sotagliflflozin a subkutánní semaglutid měly největší účinek na snížení CMP a perorální semaglutid a empagliflozin měly největší účinek na snížení ACD.

Ve srovnání s naší první síťovou metaanalýzou[1], která nedokázala posoudit sotagliflozin a ertugliflozin, tato aktualizovaná síťová metaanalýza navíc odhalila skutečnost, že sotagliflozin byl jedním z nejúčinnějších léků na snížení IM, mrtvice, MACE a HHF, zatímco ertugliflozin nebyl jedním z nejúčinnějších léků pro snížení jakéhokoli kardiorenálního endpointu. Předchozí metaanalýza sítě[18] hodnotila relativní účinnost různých GLP-1 RA na kardiorenální koncové body, ale nedokázala posoudit různé inhibitory SGLT2, zatímco jedna další metaanalýza sítě[19] hodnotila relativní účinnost různých SGLT2 inhibitory na kardiorenální endpointy, ale nedokázali vyhodnotit různé GLP{10}} RA. Kromě toho další síťová metaanalýza[20] hodnotila relativní účinnost několika různých GLP-1 RA a inhibitorů SGLT2 na jediný cílový parametr MACE, ale nezohlednila srdeční selhání, selhání ledvin a jednotlivé koncové body úmrtí. Současná metaanalýza sítě proto poskytla nejkomplexnější analýzu týkající se relativní účinnosti různých inhibitorů SGLT2 a GLP-1 RA na různé kardiorenální endpointy u pacientů s T2D.

Největší předností této síťové metaanalýzy je, že všechny zahrnuté studie měly nízké riziko zkreslení. Naproti tomu tato síťová metaanalýza má 2 hlavní slabiny, jak je uvedeno níže. Za prvé, všechny zahrnuté studie byly placebem kontrolované studie, a proto všechny síťové metaanalýzy provedené v této studii byly založeny na nepřímých srovnáních. Aktivně kontrolované studie srovnávající různé inhibitory SGLT2 a GLP-1 RA jsou tedy naléhavě potřebné k ověření odhadů srovnávací účinnosti vytvořené v této síťové metaanalýze. Za druhé, nepodařilo se nám zjistit možné mechanismy pro různé SGLT2is s různou účinností na různé kardiorenální výsledky. To je třeba dále prozkoumat.

Závěrem lze říci, že tato aktualizovaná síťová metaanalýza reprodukovala zjištění z první síťové metaanalýzy a navíc odhalila, že sotaglifozin byl jedním z nejúčinnějších léků na snížení IM, mrtvice, MACE a HHF, zatímco ertugliflozin nikoli. Tato zjištění poskytnou důkazy týkající se použití specifických inhibitorů SGLT2 a GLP-1 RA u pacientů s T2D k prevenci specifických kardiorenálních endpointů.

Autorské příspěvky

Konceptualizace: Xue-Yan Duan.

Správa dat: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Formální analýza: Shu-Yan Liu.

Ověření: Dao-Gen Yin.

Psaní – původní návrh: Xue-Yan Duan.

Psaní – recenze a úpravy: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Reference

[1]Wei XB, Wei W, Ding LL a kol. Srovnání účinků 10 intervencí GLP-1 RA a inhibitorů SGLT2 na kardiovaskulární, mortalitu aledvinavýsledky u diabetu 2. typu: síťová metaanalýza velkých randomizovaných studií. Prim Care Diabetes 2021;15:208–11.

[2]Zinman B, Wanner C, Lachin JM a kol. Empagliflozin, kardiovaskulární výsledky a mortalita u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2015;373: 2117–28.

[3]Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP a kol. Dapagliflozin a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. N Engl J Med 2019;380:347–57.

[4]Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW a kol. Canagliflozin a kardiovaskulární a renální příhody u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2017;377:644–57.

[5]Perkovic V, Jardine MJ, Neal B a kol. Kanagliflozin a renální výsledky u diabetu 2. typu a nefropatie. N Engl J Med 2019;380:2295–306.

[6]Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2016;375: 311–22.

[7]Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ a kol. Účinky exenatidu podávaného jednou týdně na kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2017;377:1228–39.

[8]Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, a kol. Dulaglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu (REWIND): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2019;394:121–30.

[9]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

[10]Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním (Harmony Outcomes): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2018;392:1519–29.

[11]Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Perorální semaglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. N Engl J Med 2019;381:841–51.

[12]Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatid u pacientů s diabetem 2. typu a akutním koronárním syndromem. N Engl J Med 2015;373:2247–57.

[13]Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, a kol. Kardiovaskulární výsledky s ertugliflozinem u diabetu 2. N Engl J Med 2020;383:1425–35.

[14]Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin u pacientů s diabetem achronické onemocnění ledvin. N Engl J Med 2021;384:129–39.

[15]Bhatt DL, Szarek M, Steg PG a kol. Sotagliflozin u pacientů s diabetem a nedávným zhoršením srdečního selhání. N Engl J Med 2021;384:117–28.

[16]Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. Prohlášení o rozšíření PRISMA pro podávání zpráv o systematických přehledech zahrnujících síťové metaanalýzy intervencí zdravotní péče: kontrolní seznam a vysvětlení. Ann Intern Med 2015;162:777–84.

[17]Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, a kol. Nástroj Cochrane Collaboration pro hodnocení rizika zkreslení v randomizovaných studiích. BMJ 2011;343:d5928.

[18]Alvarez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, et al. Nepřímé srovnání agonistů glukagonu podobných peptidových-1 receptorů z hlediska kardiovaskulární bezpečnosti a mortality u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: síťová metaanalýza. Cardiovasc Diabetol 2020;19:96.

[19]Täger T, Atar D, Agewall S, et al. Srovnávací účinnost inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2i) na kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu: systematický přehled a síťová metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Heart Fail Rev 2020.

[20]Qiu M, Ding LL, Wei XB a kol. Srovnávací účinnost agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1 a inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 pro prevenci závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod u diabetu 2. typu: síťová metaanalýza. J Cardiovasc Pharmacol 2021;77:34–7.