Srovnávací klinická studie pro účinnost a bezpečnost dvou různých výplní na bázi kyseliny hyaluronové s technologií Tri-Hyal versus Vycross: Dlouhodobá perspektivní randomizovaná klinická studie, část 2

3,4|Remanence a estetické výhody potvrzené škálou Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Míra spokojenosti zkoušejícího a subjektu byla hodnocena pomocí sedmi úrovní skóre Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) (od plus 3 pro velmi výrazné zlepšení do -3 pro velmi výrazně horší). Celkový dojem expertů (iGAIS) byl korelován se skóre od samotných subjektů (sGAIS) pro každou ošetřenou oblast a v každém časovém bodě. Jak je znázorněno na obrázku 6, evoluční křivky pro ART FILLER® Volume a Juvéderm® Voluma se překrývají, což potvrzuje podobnou účinnost výplní při obnově objemu. Kromě toho hodnocení GAIS provedené výzkumnými pracovníky (obrázek 6 levé panely) odpovídalo skóre zaznamenanému subjekty (obrázek 6 pravé panely). Je zajímavé, že ačkoli nebyl pozorován žádný rozdíl mezi 2 výplněmi pro střední část obličeje, čelist a spánky; podíl subjektů pociťujících estetické zlepšení v D540 byl vyšší než podíl zkoušejících (tabulka 1). Tyto údaje potvrzují, že názor výzkumníka na GAIS byl spolehlivý.

Glykosid cistanche může také zvýšit aktivitu SOD v srdeční a jaterní tkáni a významně snížit obsah lipofuscinu a MDA v každé tkáni, účinně zachycovat různé reaktivní kyslíkové radikály (OH-, H₂O₂ atd.) a chránit před způsobeným poškozením DNA. OH-radikály. Cystanche fenylethanoidové glykosidy mají silnou schopnost vychytávání volných radikálů, vyšší redukční schopnost než vitamín C, zlepšují aktivitu SOD v suspenzi spermií, snižují obsah MDA a mají určitý ochranný účinek na funkci membrány spermií. Polysacharidy Cistanche mohou zvýšit aktivitu SOD a GSH-Px v erytrocytech a plicních tkáních experimentálně senescentních myší způsobených D-galaktózou, stejně jako snížit obsah MDA a kolagenu v plicích a plazmě a zvýšit obsah elastinu. dobrý čisticí účinek na DPPH, prodlužuje dobu hypoxie u senescentních myší, zlepšuje aktivitu SOD v séru a oddaluje fyziologickou degeneraci plic u experimentálně senescentních myší Experimenty prokázaly, že Cistanche má dobrou antioxidační schopnost s buněčnou morfologickou degenerací a má potenciál být lékem k prevenci a léčbě nemocí stárnutí kůže. Zároveň má echinakosid v Cistanche významnou schopnost vychytávat volné radikály DPPH a má schopnost vychytávat reaktivní formy kyslíku a bránit volnými radikály indukované degradaci kolagenu a má také dobrý opravný účinek na poškození aniontů volnými radikály thyminu.

Klikněte na Cistanche Tubulosa

【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

3,5|Hodnocení vlastností kůže vysokofrekvenčním ultrazvukem

Pro další charakterizaci dlouhodobých morfologických účinků výplňových injekcí byla dermální hustota a tloušťka hodnocena při každé návštěvě u vybraného počtu subjektů na zónu (obrázek 7). Pro oblast střední části obličeje (obrázek 8A) dostupná data neukázala žádný významný vliv na tloušťku kůže u obou výplní. Významné zvýšení hustoty pokožky však bylo pozorováno pouze u objemu ART FILLER® v D90 a D180. U čelisti (obrázek 8B) nebyl naměřen žádný významný účinek na tloušťku kůže u obou výplní, ale oba produkty vyvolaly významné zvýšení hustoty kůže, které bylo pozorováno až do D540. Je zajímavé, že toto zvýšení hustoty pokožky bylo relevantnější u ART FILLER® Volume než u referenčního produktu. V oblasti spánku (obrázek 8C) byla u obou výplní pozorována pouze tendence ke zvýšení hustoty kůže. Podobně byla měřena tendence ke zvýšení hustoty kůže na bradě pro každý časový bod a byla významná pouze pro D90 (obrázek 8D).

3,6|Analýza vedlejších účinků vyvolaných plnidly

Většina hlášených reakcí byla mírná bolest během injekce, erytém těsně po injekci nebo nepravidelnosti při palpaci (tabulka 2). Všechny detekované události byly očekávány a běžně pozorovány u plniv na bázi HA. Většina těchto příhod vymizela v D21 a v průběhu studie nebyly u obou výplní hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody. Existuje však důležitý, ale ne statisticky významný rozdíl ve snášenlivosti těchto dvou produktů ve prospěch ART FILLER® Volume. Jak je uvedeno v tabulce 2, celkový počet nežádoucích účinků měl tendenci být vyšší o 30 procent u referenčního produktu ve srovnání s ART FILLER® Volume.

3,7|Ex vivo charakterizace kožních zánětů vyvolaných výplněmi

Abychom porozuměli rozdílům mezi mírnými a středními vedlejšími účinky pozorovanými během klinické fáze, analyzovali jsme potenciální zánět vyvolaný výplněmi na explantátech lidské kůže. Pomocí kožní mikrodialyzační techniky jsme měřili hladiny interleukinu 8 (IL-8), tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF- ) a histaminu po injekci fyziologického roztoku, ART FILLER® Volume nebo referenční produkt. Bylo prokázáno, že injekce výplní, jako je kyselina hyaluronová, vyvolává místní mechanické napětí vyvolané jehlou, ale také deformací tkáně v důsledku zvětšení objemu.17 Toto mechanické napětí je přenášeno biochemickými, metabolickými a sekrečními modifikacemi profilu okolních buněk. .17 Zde jsme zjistili, že injekce referenční položky vyvolala rychlé uvolnění IL-8, které zůstalo významné až do 12 hodin po injekci a zmizelo po 24 hodinách (obrázek 9A, B). Toto zvýšení sekrece IL-8 nebylo pozorováno ani u kontroly, ani u ART FILLER® Volume. Podobně se injekcí obou produktů rychle zvýšila sekrece histaminu (obrázek 9E, F). Tato sekrece však byla významně vyšší u referenční položky 1 a 6 hodin po injekci ve srovnání s ART FILLER® Volume. Konečně žádné z testovaných plniv neindukovalo účinek na uvolňování TNF (obrázek 9C, D).

4|DISKUSE

Tato studie přinesla důkazy o neméněcennosti ART FILLER® Volume oproti referenčnímu Juvéderm® Voluma, pokud jde o objemovou obnovu střední části obličeje, čelisti a spánku. Navíc byl pozorován uspokojivý výsledek pro celou studovanou oblast (včetně brady), do které byl aplikován ART FILLER® Volume. Tři týdny po injekci bylo pozorováno výrazné zlepšení brady u 80 procent subjektů, u 90 procent u čelisti, 93 procent u střední části obličeje a 100 procent u spánku. Pozitivní vývoj byl pozorován ještě 18 měsíců po injekci (55 procent pro střední část obličeje, 53 procent pro čelist, 62 procent pro spánky a 73 procent pro bradu) a nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi produkty. Je zajímavé, že tyto výsledky byly získány bez jakékoli opravné injekce během celé studie.

Míry úspěšnosti po injekci pozorované v této studii byly podobné těm, které byly hlášeny dříve.18,19 Zaznamenali jsme však rychlejší pokles úspěšnosti u střední části obličeje ve srovnání s předchozími studiemi používajícími stejný referenční přípravek Juvéderm Voluma (76 procent úspěchu míra po 6 měsících oproti 86 procentům v Baumann, L. et al. a Jones, D. et al.18,20 studií a 96 procentech ve studiích Jung, JM et al.19, poté 55 procent po 18 měsících oproti 72 procentům v Baumann, L. a kol.18). Podobně byla spokojenost subjektů mírně vyšší v jiných publikovaných článcích (71 procent subjektů, které se po 6 měsících hodnotilo jako zlepšené na stupnici GAIS, oproti 97 procentům publikovaným Baumannem, L. a kol. a Jonesem, D. a kol. 18, 20 studií a 50 procent po 18 měsících oproti 71 procentům publikovaným Baumannem, L. a kol.18). Tyto rozdíly v dlouhodobé účinnosti mohou souviset s injikovaným objemem plniva a možností dodatečných injekcí během studií. Zde bylo maximálně 1,2 ml injikováno do střední části obličeje, zatímco průměrně 6,6 ml bylo vstříknuto v Baumann, L. et al.{28}},65 ml v Jones, D. et al.20 a 6,68 ml v Few, J. a kol.21 studií.

Bylo prokázáno, že zvýšení hustoty a/nebo tloušťky dermis je spojeno se zlepšením kvality kůže a vyhlazením dermálních prohlubní.22,23 Schopnost kůže odrážet ultrazvukové echogenní signály pochází hlavně ze sítě dermis kolagenu a elastinových vláken. Hodnocení těchto parametrů pomocí vysokofrekvenčního ultrazvuku odhalilo, že pozorované obnovení objemu bylo způsobeno především zvýšením hustoty dermis. Zajímavé je, že tloušťka dermis nebyla v žádné z hodnocených oblastí zvýšena i přes výraznou obnovu objemu. Předpokládáme, že absence modifikace tloušťky kůže byla způsobena hlubokými injekcemi výplní. Tyto injekce byly skutečně daleko od vrstvy dermis, a tak pozorované objemové výplně mohly být výsledkem interakcí výplní s tukovou vrstvou podkoží. Nedávno publikovaný článek Nadra et al.24 podporuje tuto hypotézu, že životní cyklus lidských adipocytů je ovlivněn vysoce zesíťovanou HA. Autoři prokázali, že kromě svých plnivových vlastností jsou plniva na bázi HA vynikajícími nosiči adipocytových buněk pro rekonstrukci a udržení rozměrů objemové ztráty.24 Avšak vzhledem k tomu, že echogenita podkoží je velmi nízká, námi zvolená metoda výzkum nám neumožnil měřit tyto účinky na podkožní tukovou vrstvu. Kromě toho hodnocení zůstala průzkumná a byla prováděna pouze na malém panelu subjektů. Pozorování přesto naznačovala, že injekce ART FILLER® Volume nebo referenčního produktu měla tendenci zvyšovat hustotu pokožky (bez ohledu na studovanou oblast) a že tento účinek přetrvává v průběhu času. Možným důvodem pro vyšší účinek ART FILLER® Volume může být Tri-Hyal Technology, která poskytuje dobrou viskozitu ART FILLER® Volume díky volné HA ve složení.

Kyselina hyaluronová je díky svým příznivým výsledkům a bezpečnostnímu profilu nejpoužívanější výplň měkkých tkání pro ošetření objemu obličeje. V této studii byly injekce dobře tolerovány, což způsobilo několik očekávaných vedlejších účinků, jako je erytém, hematom nebo spontánní bolest. Intenzita těchto reakcí kolísala od lehké po střední, začala brzy po aplikaci a během několika dnů rychle vymizela. Hlášené vedlejší účinky byly ty, které se obvykle očekávají po injekci plniva HA.25,26 Jak již dříve předpokládal Micheels P, některé vzácné zánětlivé epizody způsobené alergickými reakcemi by mohly vysvětlit takové akutní reakce.27 Kromě toho bylo mechanické namáhání také popsáno jako zvýšení v tlaku vyvolaném injekcí, která způsobí, že výplň přirozeně proudí do oblastí, které se snadno deformují, jako je hypodermis, což vede k místní modifikaci biochemického, metabolického a sekrečního profilu okolních buněk. V této studii jsme pozorovali mírný rozdíl v úrovni bezpečnosti těchto dvou produktů ve prospěch ART FILLER® Volume (o 31 procent více případů u referenčního produktu). Tato hypotéza byla zkoumána pomocí ex vivo explantátů lidské kůže. Byl pozorován vyšší potenciál referenčního produktu Juvéderm® Voluma podporovat sekreci IL-8 (cytokinu vylučovaného epiteliálními buňkami) a histaminu (faktor vylučovaný makrofágy). Tato data naznačují lepší snášenlivost a bezpečnost ART FILLER® Volume, pokud jde o indukci akutního zánětu, ve srovnání s Juvéderm® Voluma, což by mohlo vysvětlit klinické výsledky bezpečnosti. Zánět však může ovlivnit mnoho proměnných, včetně vlastností plniva, aplikační techniky, místa vpichu a individuální citlivosti. I když byly 2 výplně porovnány kontralaterálními injekcemi a podobnými léčebnými postupy, je zapotřebí dalšího zkoumání, aby se dospělo k závěru, že ART FILLER® Volume na Juvéderm® Voluma na akutní zánět. Nedávno byl prokázán přímý účinek vakcinace nebo infekce COVID na zánětlivé reakce po injekci HA-výplněmi. 28

5|ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že tato studie potvrdila účinnost a bezpečnost injekčního plniva na bázi kyseliny hyaluronové, založeného na technologii Tri-Hyal versus technologii Vycross s trvalou účinností po dobu nejméně 18 měsíců pro střední část obličeje, spánky, čelist a bradu. Metody hodnocení použité v této studii potvrdily její noninferioritu vůči komparátoru označenému CE pro všechny injekční oblasti, kromě brady, kde byla hodnocení nesrovnávací. Celkově vzato, metodika a pozorování přinesly spolehlivý přístup pro dlouhodobé hodnocení plniv HA.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

Všichni autoři významně přispěli k získání dat, sepsání a revizi rukopisu pro důležitý intelektuální obsah, schválili konečnou verzi a souhlasili s tím, že ponesou odpovědnost za všechny aspekty práce. Dále FF a KN provedly návrh studie, správu a analýzu dat. FB, PG, HD, FL, LB a PK byli všichni výzkumníci studie. K interpretaci dat významně přispěly FB, FF, PG, HD, FL, LB, KN a PK.

POTVRZENÍ

Zvláštní poděkování patří Hanane Issa a Shannel Curic za jejich pozoruhodnou pomoc při monitorování a obnově dat. Autoři hluboce děkují Sophie Mac, Jean-Marie Sainthillier, Marie-José Moschetti, Ana De Lemos, Luc Sentier, Elizabetta Izzo a Berengere Boucly za jejich dynamickou podporu od konceptu až po realizaci studie.

KONFLIKT ZÁJMŮ

FF a KN jsou zaměstnanci FILMED Laboratories. U jiných autorů nedochází ke střetu zájmů.

PROHLÁŠENÍ O DOSTUPNOSTI DAT

Údaje, které podporují zjištění této studie, jsou na přiměřenou žádost k dispozici od odpovídajícího autora.

REFERENCE

1. Gilbert E, Hui A, Waldorf HA. Základní nauka o dermálních výplních: minulost a současnost část I: pozadí a mechanismy účinku. J Drugs Dermatol. 2012;11(9):1059-1068.

2. Narins RS, Bowman PH. Injekční kožní výplně. Clin Plast Surg. 2005;32(2):151-162.

3. Cowman MK, Matsuoka S. Experimentální přístupy ke struktuře hyaluronanu. Carbohydr Res. 2005;340(5):791-809. 4. Bukhari SNA, Roswandi NL, Waqas M, et al. Kyselina hyaluronová, slibná biomedicína omlazující pokožku: přehled nedávných aktualizací a předklinických a klinických výzkumů kosmetických a nutrikosmetických účinků. Int J Biol Macromol. 2018;120 (Pt B):1682-1695.

5. De Boulle K, Glogau R, Kono T, a kol. Přehled metabolismu 1,4-butandiol diglycidyl etherem zesítěných dermálních výplní kyseliny hyaluronové. Dermatol Surg. 2013;39(12):1758-1766.

6. Stern R. Katabolismus hyaluronanu: nová metabolická cesta. Eur J Cell Biol. 2004;83(7):317-325.

7. Cohen JL, Dayan SH, Brandt FS a kol. Systematický přehled klinických studií injekčních výplní kyseliny hyaluronové s malými a velkými gelovými částicemi pro estetickou augmentaci měkkých tkání. Dermatol Surg. 2013;39(2):205-231.

8. Brandt F, Bank D, Cross SL, Weiss R. Formulace kyseliny hyaluronové s velkými gelovými částicemi obsahující lidokain zmírňuje bolest. Dermatol Surg. 2010;36(Dodatek 3):1876-1885.

9. Lupo MP, Swetman G, Waller W. Účinek lidokainu při smíchání s plnivem kyseliny hyaluronové s velkými gelovými částicemi, snášenlivost a životnost: šestiměsíční zkouška. J Drugs Dermatol. 2010;9(9):1097-1100.

10. Philipp-Dormston WG, Eccleston D, de Boulle K, Hilton S, van den Elzen H, Nathan M. Prospektivní, observační studie objemového efektu otevřeného estetického použití Juvedermu® VOLUMA® s lidokain ve střední části obličeje. J Cosmet Laser Ther. 2014;16(4):171-179.

11. Li D, Wang X, Wu Y a kol. Randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická studie Juvederm Voluma pro zvýšení objemu malaru u čínských subjektů. Plast Reconstr Surg. 2017;139(6):1250e-1259e.

12. Kopera D, Palatin M, Bartsch R, et al. Otevřená nekontrolovaná multicentrická studie pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti dermální výplně princess VOLUME při léčbě nosoústních rýh. Biomed Res Int. 2015;2015:195328.

13. Carruthers J, Jones D, Hardas B a kol. Vývoj a ověření fotonumerické stupnice pro hodnocení objemového deficitu chrámu. Dermatol Surg. 2016;42(Suppl 1):S203-S210.

14. Lorenc ZP, Bank D, Kane M, Lin X, Smith S. Validace čtyřbodové fotografické stupnice pro posouzení ztráty objemu střední části obličeje a/nebo deficitu kontur. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1330-1336.

15. Narins RS, Carruthers J, Flynn TC a kol. Ověřené hodnotící stupnice pro spodní část obličeje. Dermatol Surg. 2012;38(2):333-342.

16. Sykes JM, Carruthers A, Hardas B a kol. Vývoj a validace fotonumerické škály pro hodnocení retruze brady. Dermatol Surg. 2016;42(Suppl 1):S211-S218.

17. Turlier V, Delalleau A, Casas C, et al. Asociace mezi produkcí kolagenu a mechanickým natahováním v dermální extracelulární matrix: in vivo účinek výplně zesíťované kyseliny hyaluronové. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. J Dermatol Sci. 2013;69(3):187-194.

18. Baumann L, Narins RS, Beer K, a kol. Objemová výplň s kyselinou hyaluronovou pro deficit objemu střední části obličeje: výsledky po opakovaném ošetření. Dermatol Surg. 2015;41(Suppl 1):S284-S292.

19. Jung JM, Lee WS, Kim HT a kol. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, srovnávací studie dvou výplní kyselinou hyaluronovou pro dočasné obnovení objemu střední části obličeje u Asiatů. J Cosmet Dermatol. 2020;19(7):1619-1626.

20. Jones D, Murphy DK. Objemová výplň s kyselinou hyaluronovou pro deficit objemu střední části obličeje: 2-roční výsledky z pivotní, jednoduše zaslepené randomizované kontrolované studie. Dermatol Surg. 2013;39(11):1602-1612.

21. Few J, Cox SE, Paradkar-Mitragotri D, Murphy DK. Multicentrická, jednoduše zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie objemové výplně kyseliny hyaluronové pro deficit objemu střední části obličeje: výsledky hlášené pacientem po 2 letech. Aesthet Surg J. 2015;35(5):589-599.

22. Gniadecka M, Jemec GB. Kvantitativní hodnocení chronologického stárnutí a fotostárnutí in vivo: studie echogenicity a tloušťky kůže. Br J Dermatol. 1998;139(5):815-821.

23. Kohn JC, Goh AS, Lin JL, Goldberg RA. Dynamický ultrazvuk s vysokým rozlišením in vivo zobrazování injekce výplně kyseliny hyaluronové. Dermatol Surg. 2013;39(11):1630-1636.

24. Nadra K, André M, Marchaud E, et al. Výplň na bázi kyseliny hyaluronové snižuje lipolýzu v lidských zralých adipocytech a udržuje adherenci a akumulaci lipidů dlouhodobě diferencovaných lidských preadipocytů. J Cosmet Dermatol. 2021;20(5):1474-1482.

25. Goodman GJ, Liew S, Callan P, Hart S. Obličejové estetické injekce v klinické praxi: doporučení konsenzu před léčbou a po léčbě pro minimalizaci nepříznivých výsledků. Australas J Dermatol. 2020;61(3):217-225.

26. Ortiz AE, Ahluwalia J, Song SS, Avram MM. Analýza dat US Food and Drug Administration o komplikacích výplně měkkých tkání. Dermatol Surg. 2020;46(7):958-961.

27. Micheles P. Lidské protilátky proti kyselině hyaluronové: je to možné? Dermatol Surg. 2001;27(2):185-191.

28. Munavalli GG, Guthridge R, Knutsen-Larson S, Brodsky A, Matthew E, Landau M. Zpožděná zánětlivá reakce na dermální výplně kyseliny hyaluronové související s virem COVID-19/SARS-CoV-2 : náročný klinický hlavolam v diagnostice a léčbě. Arch Dermatol Res. 2022;314(1):1-15.

【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】