Koagulace, receptory aktivované proteázou a diabetické onemocnění ledvin: lekce od myší s deficitem ENOS

Duální blokáda PAR1 a PAR2 u diabetických myší se sníženým eNOS

Prokázali jsme, že PAR1 a PAR2 kooperativně přispívají k patogenezi DKD (Mitsui et al. 2020). V této studii byli jako model DKD použiti samci diabetických myší Akita typu I heterozygotní pro eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Tyto myši byly léčeny vehikulem, antagonistou PAR1 (E5555, 60 mg/kg/den), antagonistou PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/den) nebo E5555 + FSLLRY po dobu 4 týdnů. Podání samotného antagonisty PAR1 nebo PAR2 zmírnilo glomerulární poškození, jako je mezangiální expanze a ukládání kolagenu IV, ve srovnání s podáním vehikula. Byly pozorovány synergické terapeutické účinky inhibice PAR1 i PAR2 a poměr albuminu ke kreatininu v moči byl významně snížen, když byly PAR1 i PAR2 blokovány E5555 +

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

FSLLRY ve srovnání se správou vozidla. Kromě toho duální blokáda PAR1 a PAR2 pomocí E5555 + FSLLRY synergicky zlepšila histologické poškození, včetně mezangiální expanze, infiltrace glomerulárních makrofágů a ukládání kolagenu typu IV. Hladiny exprese genů souvisejících se zánětem a fibrózou v ledvinách byly také sníženy (tabulka 1).

Zaměřili jsme se na prozánětlivé účinky agonistů PAR1 a PAR2 na lidské endoteliální buňky (Mitsui et al. 2020). Výsledky ukázaly, že stimulace agonisty PAR1 i PAR2 synergicky zvýšila hladiny exprese mRNA MCP1 a PAI1. Účinek agonisty PAR1 byl blokován inhibitorem NF-KB, zatímco účinek agonisty PAR2 byl blokován inhibitory NF-kB a MAPK. PAR1 a PAR2 společně přispívají k vaskulárnímu zánětu a DKD prostřednictvím různých signálních drah (obr. 3).

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Závěr

V tomto přehledu jsme se zaměřili na vztah mezi koagulační proteázovou-PAR dráhou a deficitem eNOS u diabetických myší. Nízká produkce eNOS je spojena s hyperkoagulabilitou a zvýšenou signalizací PAR, které jsou u DKD škodlivé. Tyto nálezy mohou naznačovat jejich patologické role v pokročilé nebo pozdější fázi DKD (např. při selhání ledvin a/nebo masivní proteinurii). Perorální inhibitory FXa jsou široce používány k prevenci trombózy (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Slibnou možností je jejich využití při léčbě DKD. Dále lze některé antagonisty PAR1, včetně atopaxaru a vorapaxaru, použít v protidestičkové terapii k prevenci akutního koronárního syndromu (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Kromě toho došlo k pozoruhodnému pokroku ve vývoji antagonistů PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018) a mohou představovat nové terapeutické možnosti léčby pacientů s DKD.

Poděkování

Tato studie byla podpořena Gonryo Medical Foundation. Rádi bychom poděkovali Editage (https://www. editage.com) za anglické jazykové úpravy. Střet zájmů Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)

Onemocnění ledvin a zvýšené riziko úmrtnosti u diabetu 2. typu. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)

Modelování diabetické nefropatie u myší. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Myší modely diabetické nefropatie. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Tkáňový faktor a faktor X-dependentní aktivace proteázou aktivovaného receptoru 2 faktorem VIIa. Proč. Natl. Akad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)

Kritická role trombinu u akutního a chronického zánětu. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Zlepšení aktivity endoteliální syntázy oxidu dusnatého zpomaluje progresi diabetické nefropatie u db/db myší. Kidney Int.,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturální pohled na alosterickou modulaci proteázou aktivovaného receptoru 2. Nature, 545, 112-115.