Klinické podtypy akutního poranění ledvin

Akutní poškození ledvin (AKI) je častým syndromem, zejména u kriticky nemocných pacientů. Současná diagnóza AKI je založena na akutním zhoršení renálních funkcí projevujícím se zvýšeným kreatininem a/nebo sníženým výdejem moči. Definice tohoto syndromu však zahrnuje řadu různých klinických znaků, různou patofyziologii, etiologii a rizikové faktory a různé krátkodobé a dlouhodobé výsledky. Seskupení všech AKI dohromady může maskovat patofyziologické procesy jedinečné pro specifické populace AKI a objev těchto subfenotypů AKI může usnadnit vývoj cílených terapií zaměřených na jedinečné patofyziologické procesy. V tomto přehledu diskutujeme koncept subfenotypů AKI, současné znalosti klinických subfenotypů a subfenotypů řízených biomarkery, interakce se subtypy AKI a dalšími syndromy JIP a potenciální budoucí a klinické implikace.

Klikněte pro cistanche tubulosa prášek pro poranění ledvin

Pozadí

Akutní poškození ledvin (AKI) je častým syndromem u hospitalizované populace, zejména u kriticky nemocných pacientů. Je spojena s prodlouženým pobytem v nemocnici, užíváním náhrady ledvin (KRT), přetrvávající ztrátou funkce ledvin a smrtí. Diagnóza AKI je založena na klinických příznacích zhoršující se renální funkce, jmenovitě zvýšené hladiny sérového kreatininu a/nebo snížený výdej moči.

Zatímco současná definice AKI zlepšuje klinické porozumění AKI a podporuje klíčové koncepty použitelné pro populaci AKI, spojení všech pacientů s AKI do jedné skupiny může skrýt podskupiny, které jsou těsněji spojeny s klinickými výsledky, a skrýt specifické patofyziologické procesy specifické pro populaci AKI. Několik výzkumných skupin ukázalo, že existuje rozmanitost klinických syndromů AKI a že přístup „jedna velikost pro všechny“ nemusí být ideální. Stávající heterogenita v populaci pacientů s AKI tedy může vysvětlovat, proč četné klinické studie neidentifikovaly účinné farmakoterapie k prevenci nebo léčbě AKI. Kromě toho může být účinnost některých lékových terapií, které byly testovány, maskována stávající heterogenitou ve zkušební populaci a nedostatkem vhodných opatření k detekci lepších výsledků.

Tento přehled si klade za cíl popsat koncept subtypů AKI, současné znalosti klinických a biomarkerem řízených subfenotypů, interakce subfenotypů s jinými syndromy JIP, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS), a potenciální budoucí a klinické důsledky.

Pojem subfenotyp

U kriticky nemocných pacientů je rozpoznáno několik syndromických diagnóz (nebo fenotypů), jako je AKI, ARDS, sepse a delirium. Tyto diagnózy zahrnují širokou škálu různých klinických příznaků, různé patofyziologie, etiologie, rizikové faktory a klinické průběhy a konečně velmi rozdílné krátkodobé a dlouhodobé výsledky. Subfenotyp označuje odlišnou skupinu pacientů v rámci fenotypu (jako je AKI), kteří sdílejí společné charakteristiky, rizikové faktory, pozitivitu biomarkerů, odpověď na léčbu nebo výsledek, čímž se tento subfenotyp odlišuje od ostatních populací pacientů v rámci fenotypové diferenciace. Proto existují různé způsoby klasifikace pacientů do subfenotypů. V každodenní klinické praxi existuje dlouhá tradice hodnocení závažnosti pro podskupiny různých výsledků (např. stadia 1 až 3 AKI) na základě klinických charakteristik (např. velikosti vzestupu kreatininu). Použití více klinických proměnných a biomarkerů pro klasifikaci pacientů do specifičtějších biologických subfenotypů však může lépe odrážet základní patofyziologii a nakonec vést k cílené léčbě.

Bez ohledu na strategii použitou pro subfenotypy AKI by celkový cíl měl zůstat stejný: seskupit pacienty pro jedinečné prognostické a/nebo terapeutické důsledky. Toto je ústřední zásada přesné medicíny. Tedy personalizované řízení AKI.

Metodologické aspekty

Relativně nové přístupy k nalezení subfenotypů v rámci fenotypů zahrnují metody shlukování, jako je analýza latentních tříd (LCA) a shlukování k-means. LCA je běžně používaný smíšený model, který předpokládá přítomnost nepozorované kategoriální proměnné, která rozděluje heterogenní populaci do vzájemně se vylučujících latentních tříd (homogenních podskupin). Pozorované proměnné se používají k predikci příslušnosti k těmto nepozorovaným nebo potenciálním skupinám. Stejně jako u jiných typů statistických modelů by měl být výběr modelových proměnných pečlivě zvážen a založen na výzkumné otázce. Z přizpůsobeného modelu LCA jsou generovány pravděpodobnosti členství ve třídách a pacienti jsou pak zařazeni do latentních tříd. Počet kategorií se volí na základě nejlepšího modelu s nejmenším počtem kategorií pomocí různých kritérií. Proměnné, které se objevily během průzkumu jako nejsilnější definující latentní třídy, mohou poskytnout užitečné rady o základním patofyziologickém kontextu.

Současná metoda má také určitá omezení. Zaprvé je třeba mít na paměti, že výběr proměnných bere v úvahu výzkumnou otázku a výzkumné předpoklady a dosud byla většina subfenotypových analýz prováděna pomocí existujících databází nebo souborů dat z klinických studií, pro které jsou proměnné dostupné. Možnosti jsou omezené. To také vede k heterogenitě v identifikovaných subfenotypech. Prospektivní studie zaměřené na detekci subfenotypů, které odrážejí předpokládanou patofyziologii, proto kromě další validace objevených subfenotypů pomohou najít optimální kombinaci proměnných pro definování nových subfenotypů. Zadruhé, protože shluková analýza je mocným nástrojem pro objevování odlišných skupin, musí být výsledky takových analýz interpretovány opatrně, aby se zabránilo vyvozování příliš optimistických závěrů o hledání věcí, které nemusí být přítomny nebo replikovány v jiných studiích. Dobrým výchozím bodem je tedy výzkumný protokol založený na věrohodných patofyziologických předpokladech. Program by měl také zahrnovat vývoj klinicky proveditelných metod pro rychlou identifikaci subfenotypů, například nové kombinace rutinně měřených parametrů s měřením biomarkerů v místě péče. Ještě před zahájením randomizované studie zaměřené na subfenotyp je zapotřebí mnoho práce.

Klinické podtypy AKI

V současné době jsou definující kritéria pro AKI založena pouze na absolutním nebo relativním zvýšení sérového kreatininu nebo snížení produkce moči. Proto definice AKI nezahrnuje informace o trajektorii AKI, biomarkerech AKI nebo kritériích obnovy ledvin. Navíc neuznává důležitost opakujícího se „zásahu“ AKI v rámci jedné hospitalizace. Etiologie AKI je však heterogenní. Nástup AKI se může u jednotlivých pacientů lišit v závislosti na načasování poranění, rychlosti progrese AKI, přirozené anamnéze specifické etiologie, předpovědích klinické prognózy a případné závažnosti. Kromě toho je prognóza ovlivněna výchozí funkcí ledvin, trváním AKI a interakcemi s poškozením a dysfunkcí jiných než ledvinových orgánů. Kromě toho je důležitým zdrojem heterogenity variabilita v aplikaci kritérií KDIGO, zejména různé výsledky uváděné v databázích a studiích souvisejících s registry.

Koncept prerenální, renální a postrenální AKI má dlouhou tradici ve stratifikaci etiologie AKI a je jedním z nejstarších přístupů k subfenotypu AKI. Protože diagnóza AKI nevysvětluje etiologii, tradiční diagnostické nástroje mohou odhalit chorobné procesy, jako je trombotická mikroangiopatie, glomerulonefritida nebo postrenální obstrukce prostřednictvím dostupných specifických léčebných postupů. Kromě toho použití stop kreatininu umožňuje přizpůsobenější a bezprostřední přístup k řízení.

1. Trajektorie AKI na bázi kreatininu

Subfenotypy AKI lze určit z funkčních změn, včetně trajektorií kreatininu během diagnózy AKI (tab. 1). Ve velké observační studii autoři identifikovali rozlišitelné a nerozlišitelné subfenotypy AKI pomocí jediného trendu kreatininu k modelování pravděpodobnosti mortality na základě časných trajektorií hodnot kreatininu u pacientů na JIP. Další studie Guitterez et al. popsali podélnou trajektorii kreatininu 98 subjektů podstupujících srdeční katetrizaci po expozici radiokontrastnímu médiu. Autoři použili model náhodného průsečíku a sklonu k popisu trajektorie vzestupu kreatininu, přičemž pozorování byla omezena na 5,5 ± 5,1 dne. U jiných kohort pacientů s vysokým výskytem AKI však zobecnitelnost modelových trajektorií nebyla ověřena. Žádná ze studií nepoužila podrobná klinická data k identifikaci subfenotypů lokusu AKI. Nedávná studie 5294 pacientů po CPB identifikovala 12 nových subfenotypů trajektorie AKI s odlišnými pooperačními trajektoriemi sérového kreatininu v průběhu času. V této studii autoři použili model latentní směsi tříd k identifikaci několika dalších charakteristik, včetně charakteristik pacienta a procedury, pooperačních komplikací a dlouhodobých prognostických údajů. Je pozoruhodné, že čtyři vysoce rizikové fenotypy byly spojeny s vyšším rizikem dlouhodobé úmrtnosti ve srovnání s třídami s nižším rizikem.

Pečlivá studie Smith et al. použili populační přístup k zarovnání a porovnání dlouhých a krátkých trajektorií KDIGO. Dále použili klinicky orientovaný přístup ke kvantifikaci subfenotypů trajektorie AKI, včetně identifikace klíčových charakteristik trajektorie AKI. Použili model k vyhodnocení 6816 pacientů na JIP, u kterých se vyvinulo jakékoli stadium KDIGO AKI, a zjistili, že trend nebo tvar trajektorie se zdál být více spojen s mortalitou v nemocnici než maximální stadium KDIGO.

2. Závažnost AKI

Identifikace podskupin pacientů s AKI na základě trajektorie zotavení ledvin po nástupu AKI je také potenciálně důležitým klinicky intuitivním parametrem pro stratifikaci rizika AKI. Mezi 47 903 dospělými americkými vojenskými veterány byli pacienti seskupeni podle doby trvání od maximálního sérového kreatininu do obnovení funkce ledvin. Primárním výsledkem bylo trvalé 40procentní snížení odhadované rychlosti glomerulární filtrace nebo selhání ledvin. Pacienti s prodlouženým zotavením z AKI měli vyšší riziko ztráty funkce ledvin brzy po úplném zotavení. Studie se zaměřila na perzistentní AKI v retrospektivní longitudinální kohortové studii 156 699 hospitalizovaných pacientů na JIP a bez JIP. AKI byla klasifikována jako rychle reverzní AKI nebo perzistentní AKI (AKI trvající déle než 48 hodin s obnovením funkce ledvin nebo bez ní) a srovnávána s pacienty bez AKI. V celé kohortě a v podskupinách na JIP a non-JIP byla perzistentní AKI bez obnovení renálních funkcí spojena s přibližně 5-násobným zvýšením mortality ze všech příčin ve srovnání s žádnou AKI, nezávisle na závažnosti AKI.

Kromě toho zátěžový test furosemidu hodnotí mikční odpověď na jednorázovou vysokou intravenózní dávku furosemidu. Studie zjistila, že u chudých respondentů je pravděpodobnější, že se u nich rozvine AKI. Používá se jako metoda stratifikace pacientů v intervenčních studiích.

další informace: Ali.ma@wecistanche.com