Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michail V. Blagosklonny

Ústav biologie buněčného stresu; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY, USA

Klíčová slova: stárnutí, senescence, gerokonverze, gerosuprese, rapamycin, nemoci, mTOR

Běžná rakovina je onemocnění související s věkem. Pomalé stárnutí je spojeno se sníženou a opožděnou karcinogenezí. Omezení kalorií (CR), nejvíce studovanéproti stárnutíintervence, předchází rakovině zpomalením procesu stárnutí. Objevují se důkazy, že CR zpomaluje stárnutí deaktivací MTOR (cíl rapamycinu). Rapamycin a další rapalogy potlačují stárnutí buněk, zpomalují stárnutí a oddalují onemocnění související s věkem včetně rakoviny. Současně jsou rapalogy schváleny pro některé druhy léčby rakoviny. Lze prevenci rakoviny vysvětlit přímým zacílením na rakovinné buňky? Nebo rapamycin zabraňuje rakovině nepřímo zpomalením procesu stárnutí? Stále více důkazů ukazuje na druhý scénář.

Cistanche má účinek proti stárnutí

Rakovina je onemocnění související s věkem

Běžné rakoviny, jako jsou rakoviny plic, prsu, prostaty, tlustého střeva, žaludku, jícnu, slinivky, štítné žlázy, mozku a některé leukémie, jsou onemocnění související s věkem, což znamená, že jejich výskyt se s věkem dramaticky zvyšuje a přibližně jedna třetina starších lidí umírá. z rakoviny. U rychle stárnoucích savců, jako jsou myši, se rakovina vyvíjí ve věku 1 až 2 let. U lidí jsou běžné druhy rakoviny opožděné a objevují se také ke konci života. Století, lidé, kteří žijí více než 100 let, jsou speciálně chráněni před rakovinou.{5}} U dlouhověkých myší je rakovina opožděná.4 U pomalu stárnoucích nahých krtkovitých krys je rakovina neobvyklá i přes vysoké úrovně oxidačního poškození. 5 CR také zpomaluje stárnutí a oddaluje rakovinu.{10}} Naproti tomu přejídání, kalorická strava a obezita rakovinu urychlují.15

mTOR při stárnutí organismu

Proč tedy přejídání, obezita a živiny urychlují stárnutí? Jedním z vysvětlení je, že živiny a inzulín aktivují dráhu mTOR snímající živiny. Tato dráha řídí růst buněčné hmoty.{1}} Růstové faktory, inzulin a živiny aktivují dráhy snímání živin a podporující růst, které zase řídí vývojový růst. Později v životě stejná cesta řídí stárnutí, které je pokračováním vývojového růstu.{4}} Souhlasím, omezení kalorií, které deaktivuje

cesta TOR, zpomaluje růst v raném věku a oddaluje stárnutí později v životě.10,11 To je jednoduché a přímočaré. To předpovídá, že rapamycin zpomalí stárnutí a prodlouží životnost.23 Ve skutečnosti rapamycin prodlužuje životnost kvasinek,24 Drosophila25,26 a myší.27-33 Také genetické manipulace, které snižují aktivitu TOR, zase prodlužují život se vyskytují u různých druhů.{7}}

mTOR a buněčné stárnutí (gerokonverze)

V proliferujících buňkách aktivují růstové faktory (GFs) jak dráhu mTOR podporující růst, tak buněčný cyklus. Proto je buněčný růst vyvážen buněčným dělením. Když je buněčný cyklus zablokován, přesto je mTOR aktivní, buňky podléhají gerogenní konverzi nebo gerokonverzi.42 Zpočátku zastavená buňka nestárne. V průběhu času dráha mTOR převede zástavu na senescenci.{2}} Aktivace mTOR také přemění klid na senescenci, kdy je buněčný cyklus stále uzamčen.45-47 Tento typ gerokonverze může napodobovat fyziologické stárnutí po přeměně. mitotických buněk v organismu. Stárnoucí buňky jsou hypertrofické a hyperfunkční.48,49 Stárnoucí buňky zase kvůli svým hyperfunkcím způsobují onemocnění stárnutí, jako je obezita, prozánětlivý syndrom, ateroskleróza, hypertenze, neurodegenerace a osteoporóza.{10}} je velmi důležité zdůraznit, že gerokonverze není přechodem od proliferace k zatčení. Gerokonverze je přechod od zastavení a klidu k senescenci. V mladém organismu jsou postmitotické buňky v klidu a postupem času senescentují. Teoreticky může proliferující buňka také projít progerogenní přeměnou. Tento stav se může projevit jako rakovina.

Cistanche má účinek proti stárnutí

mTOR v rakovině

PI3K/mTOR je téměř univerzálně aktivován u rakoviny56-62 a je slibným terapeutickým cílem.63-78 Podobnost mezi rakovinou a stárnutím není náhodná. Na stárnutí lze pohlížet jako na „zkroucený růst“, kdy je skutečný růst vyloučen.43 Rakovina je skutečný růst a proliferace progerogenních buněk (stačí zajistit zastavení buněčného cyklu a poté dojde ke gerogenní přeměně). Onkogenní proteiny, jako jsou receptory růstových faktorů, aktivovaný Ras, tyrosin (Src) a serin/threonin kinázy, jako je Raf, MEK, PI3K, Akt, všechny aktivují mTOR. Inaktivace nádorových supresorů, jako jsou PTEN, NF-1, TSC2, aktivuje dráhu mTOR.{11}} Inaktivace některých nádorových supresorů (Rb, p53 a p16) překonává zástavu buněčného cyklu a zabraňuje senescentnímu fenotypu. P53 inhibuje mTOR.{16}} Zde je důležité

Obrázek 1. Dva modely prevence rakoviny pomocí rapalogů. (A) Přímý protirakovinný účinek. Rapalogs (Rapa) potlačují rakovinné buňky, předcházejí rakovině a prodlužují tak životnost. (B) Nepřímý protirakovinný účinek v důsledku potlačení stárnutí. Rapalogs (Rapa) potlačuje stárnutí (gerosuprese) a tím předchází rakovině a dalším nemocem souvisejícím s věkem, prodlužuje životnost.

zdůrazňují, že p53 nejen způsobuje zástavu, ale také může potlačit gerokonverzi (přeměnu ze zástavy do stárnutí), čímž zajišťuje klid.45,82-93 Proto je p53 tak často inaktivován v rakovinných buňkách, které lze považovat za proliferující senescentní buňky . Při stárnutí je dráha mTOR aktivována signály z jiných buněk a zpětnovazebními smyčkami.94 U rakoviny je dráha mTOR aktivována mutacemi a jinými stabilními změnami v upstream onkoproteinech/supresorech tumoru. Několik kol buněčné proliferace a selekce transformuje původně náhodné mutace na nenáhodnou aktivaci dráhy mTOR. Podmínky omezující růst a stárnutí normálních buněk poskytují takovou selektivní výhodu.{7}} Terapie dále řídí progresi nádoru.98

Léčba rakoviny Rapamycinem

Vzhledem k univerzální aktivaci dráhy mTOR u rakoviny se rapalogy používají k léčbě rakoviny.{0}} Temsirolimus, proléčivo rapamycinu (Sirolimus), se stal prvním rapalogem schváleným pro léčbu rakoviny.103 Použití rapalogů v terapie rakoviny a dalších nemocí rychle přibývá.104,105 Probíhají stovky, ne-li tisíce klinických studií. Přesto rapalogy (rapamycin a jeho analogy) nejsou všelékem. Ačkoli jsou rapalogy účinné pro schválené indikace (jinak by léky nebyly schváleny), stále hrají skromnou roli v léčbě rakoviny. Za prvé, rapalogy (rapamycin a jeho analogy) v příslušných koncentracích nejsou toxické léky: nezabíjejí buňky, ale spíše zpomalují jejich růst. Zatímco toto je nevýhoda rapalogů jako protirakovinných léků, je to výhoda jako prevence proti rakovině aproti stárnutíagenti. Rapalogs mohou zvrátit stárnutí buněk v rakovinném stromatu,106 potenciálně přispívající k léčbě a prevenci rakoviny.107,108

Prevence nádorů od Rapalogs

Zatímco rapamycin a další rapalogy jsou mírně účinná protirakovinná léčiva, jsou účinnými činidly prevence rakoviny.

v těchto studiích nebyl stanoven účinek rapamycinu na celkovou dlouhověkost a rychlost stárnutí. Když byla měřena rychlost stárnutí, ukázalo se, že rapamycin alespoň „formálně“ snížil rychlost stárnutí a zvýšil maximální dlouhověkost u transgenních myší HER-2/neu náchylných k rakovině.120 Nepřímý „Proti stárnutí" Modelka

Bylo navrženo, že rakovině lze předcházet inhibicí stárnutí pomocí rapamycinu nebo „tím, že zůstaneme mladí“.121 Rapamycin snížil výskyt rakoviny u normálních (nenádorových) geneticky heterogenních myší27,28 a inbredních myší.29 Tyto studie byly zahájeny v r. aby bylo možné vyhodnotit účinek rapamycinu na stárnutí, nikoli na rakovinu. Ačkoli lze zpětně tvrdit, že délka života byla prodloužena kvůli prevenci rakoviny, tento argument by mohl (nebo nemohl) být použit také k vysvětlení účinku omezení kalorií na prodloužení života. Je jasné, že dramatický rozdíl v délce života mezi člověkem a C. elegans není způsoben rakovinou, ale spíše rychlostí vývoje a stárnutím. Aby se oddálila rakovina a prodloužila se délka života u myší p53 plus /-, měla by být léčba rapamycinem zahájena dříve, než se vyvinou nádory.122 Možná je rapamycin méně účinný, když se rakovina již rozvinula. CR oddaluje rakovinu u p53-/- myší.123-125

Jak rozlišit dva modely

Dva modely prevence rakoviny je velmi obtížné rozlišit. Dalo by se věřit, že rapamycin prodlužuje délku života tím, že snižuje výskyt rakoviny (obr. 1A). Přesto věřím, že rapamycin zabraňuje rakovině tím, že potlačuje stárnutí (obr. 1B). Může být užitečné vyhodnotit rapamycin u kmenů myší s nízkým výskytem nádorů. To by mohlo potvrdit, že rapamycin prodlužuje délku života nezávisle na prevenci rakoviny. Ve skutečnosti je již známo, že rapamycin oddaluje většinu nemocí souvisejících s věkem u hlodavců126,32 včetně věkem podmíněné retinopatie127 a obezity související s věkem.128 Za druhé, můžeme testovat preventivní účinek rapamycinu na rakovinu při nízkých dávkách, které neinhibuje růst rakovinných buněk. Čtenáři tohoto článku mohou navrhnout jiné přístupy (zašlete jako dopis redakci).

Cistanche má účinek proti stárnutí

Rapalogs pro prevenci rakoviny

Pro prevenci rakoviny prostřednictvím inhibice procesu stárnutí lze rapamycin (a další rapalogy) použít v nižších dávkách, aby se zacílily na normální buňky, které jsou na rapamycin velmi citlivé.129 Není potřeba zabíjet žádné buňky. Kromě toho není potřeba mTOR úplně inhibovat: lze jej inhibovat jen mírně, aby se zpomalilo stárnutí. Za druhé, podávání rapamycinu může být přerušované, jako přerušované hladovění. V nízkých dávkách nebo v přerušovaných schématech nemusí mít rapalog žádné vedlejší účinky. Rapamycin zabraňuje rakovině u p53-/plus myší, které lze považovat za model Li-Fraumeniho syndromu. V současné době neexistuje žádná klinicky dostupná terapie k prevenci rakoviny u pacientů se syndromem Li-Fraumeni.130-132 Rozhodně je zde skvělá příležitost zahájit prevenci rakoviny pomocí rapalogů.

Selektivní ochrana normálních buněk

Četné studie prokázaly, že rapalogy potencují chemoterapii proti rakovinným buňkám. Teoreticky by rapalogy mohly chránit normální buňky před chemoterapií a zvýšit terapeutický index.63 V buněčné kultuře může rapamycin v kombinaci s p53-indukující látkou Nutlin-3 a metforminem selektivně chránit normální buňky před chemoterapií. 133-135 Je pozoruhodné, že u myší rapamycin zabránil stárnutí epiteliálních kmenových buněk a chrání před radiací vyvolanou mukozitidou.136,137 Stejně jako rapamycin inhibuje půst dráhu mTOR. Půst také zvyšuje terapeutické okno a snižuje vedlejší účinky chemoterapie u zvířat a lidí.138-141

Závěr

Existuje několik linií úvah naznačujících, že účinky rapamycinu na prevenci rakoviny jsou nepřímé. Za prvé, zatímco rapalogy (jako monoterapie) jsou relativně mírné protirakovinné léky, tyto léky jsou účinnými preventivními a protirakovinnými léky.proti stárnutíagenti. Zadruhé, typická protirakovinná léčiva se nepoužívají a nemohou používat k prevenci rakoviny. Například záření, paclitaxel a doxorubicin, abychom zmínili jen některé, nemají u zvířat žádné preventivní účinky proti rakovině. Naproti tomu tyto léčby mají tendenci způsobovat sekundární rakovinu jak u zvířat, tak u lidí. Přímé protinádorové léky jsou spíše karcinogenní. Za třetí, anproti stárnutíúčinek je dostatečný k vysvětlení účinků prevence rakoviny. Přesto možná nikdy nebudeme nesporně rozlišovat mezi protirakovinným aproti stárnutíúčinky rapamycinu, protože jak rakovina, tak stárnutí sdílejí aktivaci společné signální dráhy a tato dráha je cílena rapamycinem.