Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

Ve slovanském folklóru byl Koschei Nesmrtelný kostnatý, hubený a štíhlý. Byl jeho stav způsoben přísným omezením kalorií (CR)? CR deaktivuje cíl rapamycinové dráhy a zpomalujestárnutí. Ale život prodlužující účinek těžké CR je omezen hladověním. Co když Koschei'sproti stárnutívzorec zahrnoval rapamycin? A byl rapamycin (nebo jiný rapalog) kombinován s běžně dostupnými léky, jako je metformin, aspirin, propranolol, blokátory receptorů pro angiotenzin II a inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Cell Death and Disease (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; zveřejněno online 4. prosince 2014

Cistanche má účinek proti stárnutí

Fakta

Omezení kalorií deaktivuje mTOR a prodlužuje životnost

Rapamycin zabraňuje obezitě a prodlužuje životnost

V pohádkách byli dlouhověcí hrdinové štíhlí, štíhlí a kostnatí

Otevřete otázky

Byla jejich štíhlost a dlouhověkost způsobena genetickou inhibicí mTOR?

Lze rapamycinem dosáhnout štíhlosti a dlouhověkosti?

Jak zkombinovat pět klinicky dostupnýchproti stárnutíléky s omezením kalorií?

Nesmrtelný Koschei (padouch v ruských, polských a ukrajinských pohádkách) byl nesmrtelný, silný, kostnatý a štíhlý (obrázek 1). Byla to jeho vášeň pro mladou princeznu Vassilisu, Krásnou, která ho učinila nesmrtelným? Ztratil chuť kvůli své tragické lásce? Nebo tajně užíval rapalog jako rapamyin (Sirolimus), temsirolimus, everolimus a deforolimus. A prospěl Koschei z benevolentní glukózové intolerance? Nebo byl naopak přecitlivělý na inzulín? Zde jsou některé odpovědi a následné otázky.

Rapamycin zabraňuje obezitě

U myší na dietě s vysokým obsahem tuků snižuje rapamycin obezitu a zabraňuje přírůstku hmotnosti.1–4 U potkanů ​​rapamycin (3krát týdně) snižoval přírůstek hmotnosti související s věkem.5 Chronická (každodenní) léčba rapamycinem také snižuje adipozita a tělesná hmotnost.6,7 (U některých kmenů byla chronická denní léčba spojena s inzulinovou rezistencí (IR), ale více o tom druhém). U lidí rapamycin zmenšuje velikost tukových buněk (adipocytů) a tělesnou hmotnost.5 U lidí je transplantace ledvin spojena s přibýváním na váze, kterému lze předejít rapamycinem.8 Tedy alespoň ve vysokých dávkách může rapamycin snížit hmotnost. zisk u myší, potkanů ​​a lidí. Přesto byl Koschei neobvykle hubený a neexistují žádné údaje o tom, že by rapamycin mohl způsobit tak závažný úbytek hmotnosti.

Jak Rapamycin zabraňuje obezitě

A. Rapamycin zvyšuje lypolýzu, uvolňuje mastné kyseliny z tukové tkáně.9–12

b. Rapamycin zabraňuje vstupu lipoproteinů do tkání.6

C. Rapamycin snižuje sekreci inzulinu, a tím předchází obezitě vyvolané inzulinem.13

d. Rapamycin zabraňuje diferenciaci adipocytů.10,14–16

Rapamycin zvyšuje a snižuje lipolýzu, což může vést k hyperlipidémii (vysvětlení viz schéma 2 v 17). Hyperlipidémie (nebo dyslipidémie) je biomarkerem léčby vysokými dávkami rapamycinu a evirolimu.9 Rapalogem indukovaná dyslipidémie je benevolentním znakem terapeutických účinků. Ve skutečnosti rapamycin zabraňuje ateroskleróze.18–20

Hyperlipidemie je rychle reverzibilní.21 Nakonec hyperlipidemie mizí navzdory chronickému užívání rapamycinu.22 Je pozoruhodné, že hyperlipidemii lze snížit léky snižujícími hladinu lipidů, jak bylo prokázáno u pacientů po transplantaci ledvin, kteří dostávali rapamycin.23

Mastné kyseliny jsou spalovány ve svalech (zejména při fyzické zátěži) a také v játrech zabudovávány do lipoproteinů.

Můžeme předpokládat, že benevolentní dyslipidemie může být snížena následujícím způsobem:

A. Fyzické cvičení (sval spaluje lipidy).

b. Omezení kalorií.

Tyto dvě předpovědi je třeba otestovat.

mTOR způsobuje obezitu a IR. Savčí cíl rapamycinu (mTOR) je dráha snímání živin.24–31

Živiny jako glukóza, aminokyseliny a mastné kyseliny aktivují mTOR a také zvyšují inzulín, který také aktivuje mTOR.

V tukové tkáni podporuje mTOR diferenciaci a hypertrofii adipocytů, zvyšuje lipogenezi (syntézu triglyceridů) a snižuje lipolýzu (hydrolýzu triglyceridů), což vede k hromadění tuku nebo obezitě. V začarovaném kruhu obezita aktivuje mTOR.32,33

Aby mTOR omezil svou nadměrnou aktivaci, blokuje inzulinovou signalizaci, což způsobuje IR.34–39 Rapamycin a omezení kalorií (CR) mohou zvrátit IR.32,34,40–49 Například u zdravých mužů infuze aminokyselin aktivuje mTOR způsobující IR. 44,46 Podání 6 mg rapamycinu před aminokyselinami zabraňuje IR.46 Pozoruhodné je, že IR a metabolický syndrom jsou multifaktoriální.50–61

Nepochopený efekt: Benevolentní IR

Nejčastějším argumentem proti rapamycinu je, že způsobuje IR. Nějak je to jediná fáma, kterou mnoho vědců slyšelo o rapamycinu. Ve skutečnosti byla glukózová intolerance a IR pozorována u několika kmenů hlodavců léčených denně vysokými dávkami rapamycinu.2,62–64 To však nebylo pro zdraví zvířat škodlivé. Naproti tomu IR byla spojena se ztrátou hmotnosti a/nebo prodlouženou délkou života. Kromě toho, na rozdíl od myší C57BL/6,64 geneticky heterogenní myši HET3 na rapamycinové dietě netolerovaly glukózu, ale byly citlivé na inzulín.65 Ironií je, že ačkoli většina vědců věří, že rapamycin je nebezpečný, většina vědců nezná rozdíl mezi intolerancí glukózy a IR. Ještě méně vědí o klasických stavech velkolepé glukózové intolerance a IR. Claude Bernard (19. století) popsal, že během hladovění se u lidí a psů vyvine reverzibilní hladovění-diabetes.66 Pokud hladovějící zvíře (nebo člověk) konzumuje cukr, objeví se tento cukr v moči a nutí následovat vodu (polyurie). Slovo „diabetes“ znamená zvýšené množství moči (polyurie). A 'Mellitus' znamená sladký. Tuto sladkou chuť zaznamenali v moči již staří Řekové. Hladovění je tedy doprovázeno nejdefinitivnějším příznakem „diabetes mellitus“. Toto je reverzibilní stav pro zvládnutí hladovění.

Proč se hladovění projevuje benevolentním pseudodiabetem?

Během půstu se zvyšuje lipolýza, která poskytuje „palivo“ (volné mastné kyseliny a glycerol) pro periferní tkáně. Mozek závisí na glukóze (a ketonech). V játrech se aminokyseliny přeměňují na glukózu (glukoneogeneze) a mastné kyseliny na ketony. Aby se ušetřila glukóza pro mozek, je inhibována sekrece inzulínu a periferní tkáně se stávají rezistentní na inzulín. Nízké hladiny inzulinu a IR se projevují jako glukózová intolerance: pokud hladovějící člověk konzumuje glukózu, není metabolizována v tkáních, její hladina v krvi stoupá a glukóza se objevuje v moči. Také játra produkují ketony z lipidů (pro výživu mozku). Produkce ketonů je charakteristickým znakem diabetu I. typu. Pseudodiabetes vyvolaný hladověním je benevolentní, protože je spojen s inhibovaným mTOR.67 Naproti tomu v moderní době je IR (jak ho známe) spojeno s obezitou a vede k diabetu typu II.40,13 Toto škodlivé IR je spojeno s nadměrnou -aktivace mTOR astárnutí(Obrázek 2).

Omezení kalorií

CR prodlužuje délku života u mnoha druhů od červů po savce.11,28,68–81 CR zabraňuje nemocem souvisejícím s věkem, včetně rakoviny a sarkopenie.82–84 Zatímco střední CR zvyšuje citlivost na inzulín, těžká CR způsobuje známky IR.85 Mezi jednotlivci, kteří praktikovali těžkou CR, 40 procent jedinců CR vykazovalo „diabetickou“ glukózovou intoleranci.85 Teoreticky by hladovění bylo prospěšné pro zdraví, ale nemůže trvat dostatečně dlouho ze zřejmého důvodu – smrt hladem. Vysoké dávky rapamycinu však mohou napodobovat těžkou CR bez skutečného nedostatku živin, takže postrádají škodlivé účinky hladovění.

Koschei nebyl hladověl

Koschei rozhodně netrpěl hlady. Byl štíhlý a silný a to se neslučuje s hladověním. Půst, který se projevuje „diabetem“ (cukr v moči), nemůže trvat příliš dlouho, aby prodloužil život, ale rapamycin ano. A protože rapamycin nesnižuje spotřebu potravy, může dramaticky prodloužit délku života a zároveň mírně předcházet obezitě. Důležité je, že rapamycin zvyšuje kosterní svaly a kostní hmotu.{0}} Vzhledem k tomu, že Koschei byl nesmrtelný, zdravý, silný (svalnatý) a kostnatý, možná použil CR-mimetikum, jako je rapamycin, spíše než těžkou CR.

Rapamycin Plus Moderate CR

Protože rapamycin inhibuje mTOR, ale ne konzumaci potravy, očekává se, že rapamycin neúměrně prodlouží délku života ve srovnání s jeho mírnými účinky na tělesnou hmotnost. Například při nízkých dávkách a frekvencích, které nezpůsobují IR a jiné metabolické změny, rapamycin stále prodlužuje životnost myší.87 Jak jsme diskutovali, akutní léčba rapamycinem zvyšuje citlivost na inzulín. Pulzní (přerušovaná) léčba rapamycinem (buď jednou týdně nebo každý druhý týden nebo přerušované krátké kúry) prodlužuje délku života88–93 při zachování citlivosti na inzulín.87 U myší C57BL/6 krmených dietou s vysokým obsahem tuku, rapamycin týdně po dobu 22 týdne zlepšil metabolický a imunitní stav. Myši léčené rapamycinem byly štíhlejší a byly chráněny proti IR a aktivita mTORC2 byla nedotčena.4 Prodloužení života rapamycinem tedy může být spojeno buď s IR nebo senzibilizací na inzulín v závislosti na dávce a frekvenci podávání. Prodloužení života a protirakovinné účinky byly zjistitelné při nízkofrekvenčním podávání, kdy byl pozorován malý vliv na hmotnost. Přesto byl Koschei mimořádně štíhlý. Můžeme uvažovat o dvou scénářích. Za prvé, může použít velmi vysoké dávky rapamycinu k rozvoji „diabetu podobného hladovění“, po kterém může následovat úbytek hmotnosti. (Poznámka: ztráta hmotnosti je příznakem cukrovky I. typu). Ačkoli vysoké chronické dávky rapamycinu u některých kmenů myší způsobují IR, tato IR nedosáhla rozsahu plně rozvinutého „pseudodiabetes mellitus“. Podle druhého scénáře Koschei kombinoval rapamycin se standardní CR (ne hladověním). Můžeme očekávat, že to prodlouží životnost a odstraní tukovou tkáň. V souladu s druhým scénářem bylo o Koschei známo, že je chamtivý, takže CR byl přirozeně přidán k rapamycinu. A neměl by zažívat diabetickou polymočovinu, protože nejedl sladkosti ani cukr, ale místo toho se jeho strava skládala z malého množství masa (lidské), ryb (mořská panna) a čerstvé zeleniny (kopřiva).

Ještě jednou na Benevolent IR

Naproti tomu IR vyvolaná hladověním/rapamycinem je spojena s inhibovaným mTOR (obrázek 1). Ve všech zvířecích modelech je IR spojená s nízkým mTOR spojena se zdravím a prodloužením délky života.67 Je benevolentní IR a pseudodiabetes cílem léčby rapamycinem pro maximální prodloužení délky života? Nebo v

na rozdíl od toho je třeba se tomu vyhnout? Jinými slovy, měli bychom používat vysoké dávky rapamycinu denně nebo pulzní (intermitentní) léčbu.

Kromě otázky, zda je IR vyvolaná rapamycinem benevolentní nebo ne, není jasné, jaký je jeho přesný mechanismus. V různých studiích byla IR doprovázena buď nízkou, nebo vysokou

aktivace Akt inzulinem,64,94 zatímco v jiných studiích rapamycin podporoval IR navzdory normální aktivaci osy Akt.6 V buněčné kultuře rapamycin ruší IR způsobené glukózou a nezpůsobuje IR ani při chronickém (2 týdny) užívání.95

Podrobnosti o IR indukovaném rapamycinem jsou tedy stále nejasné. Je jasné, že při vysokých i nízkých dávkách, při chronickém a přerušovaném podávání prodlužuje rapamycin u myší životnost a zdraví. Také ho denně užívaly miliony lidí ve vysokých dávkách, přestože pacienti po transplantaci a rakovině byli zpočátku ve špatném zdravotním stavu. Nejnápadnější vedlejší účinky rapalogů (rapamycin, tecrlolimus, everolimus) jsou prevence rakoviny96–98 a regrese hypertrofie srdce u příjemců transplantované ledviny.99 Rapalogs jsou protinádorová léčiva.100–109

Rapalogs jako léky proti stárnutí

Živiny aktivují dráhu mTOR, která řídí buněčný růst a funkce, a poté gerokonverzi a hyperfunkce.110 Na úrovni organismu řídí mTOR růst v raném věku astárnutípozději v životě.111,112 Rapamycin zpomaluje stárnutí a prodlužuje délku života u myší.113–121 Jaký je buněčný mechanismus, který umožňuje rapamycinu zpomalit stárnutí organismu? Rapamycin zpomaluje gerokonverzi: přeměnu z klidu na nevratnou senescenci.122–130 Senescence je charakterizována buněčnou hyperfunkcí (hypersekrece, hypertrofie, prozánět a tak dále.131–136 Tato buněčná hyperfunkce také způsobuje odpor signálu zpětné vazby (např. IR ) k omezení hyperfunkcí Kombinace hyperfunkcí a signální rezistence vede ke změnám v homeostáze a iniciuje onemocnění související s věkem, jako je obezita, ateroskleróza, hypertenze, neurodegenerace, osteoporóza, sarkopenie. 96–98,136,139–146 Rapamycin zabraňuje onemocněním souvisejícím s věkem u hlodavců od makulární degenerace a obezity až po rakovinu a srdeční dysfunkci.142,146,147–152 Rapamycin také prodlužuje délku života u normálních a k rakovině náchylných myší, stejně jako u myší s nedonošenýmistárnutísyndromy.93,153 V druhém případě je rapamycin při průměrné prodloužené délce života více než 100 procent a maximální přežití 4300 procent.153

Formule proti stárnutí

Koschei neustále bojoval s nepřáteli. Takže fyzické cvičení bylo součástí jeho každodenního života. Mobilizované rapamycinem mohou být lipidy spalovány svalem během fyzického cvičení. Chronické fyzické cvičení samo o sobě inhibuje mTOR a zvyšuje citlivost na inzulín.154 Rapamycin byl tedy kombinován s mírnou CR (na bázi zeleniny a ryb) a fyzickým cvičením.

Existuje několik klinicky schválených, široce používaných léků, které by mohly být přidány ke kombinaci rapamycin CR/cvičení. Patří mezi ně metformin, aspirin, inhibitory angiotenzinu II a propranolol.

Před téměř 50 lety se ukázalo, že fenformin a metformin, antidiabetika, která zlepšují IR, také zpomalujístárnutía předcházet rakovině u hlodavců.100,106,155–163 Tyto účinky byly vysvětleny z pohledu mTOR a odhalily důvod ke kombinaci rapamycinu a metforminu.164 Dvě látky se mohou dokonce navzájem rušit vedlejší účinky. Zatímco metformin může například zvýšit produkci laktátu, rapamycin ji snižuje.165 Metformin také zabraňuje rakovině a dalším nemocem souvisejícím s věkem u lidí.166–174

Aspirin, protizánětlivá látka, snižuje pro-zánět, marker stárnutí, stejně jako inhibuje hyperfunkci krevních destiček a endoteliálních buněk.133,175,176 Přibývá důkazů, že aspirin je prospěšný v prevenci mnohočetného věku- související onemocnění a jejich komplikace.177–184 Aspirin prodlužuje životnost geneticky heterogenních myších samců179 a dokonce i u červa Caenorhabditis elegans.185

Angiotenzin II aktivuje dráhu mTOR186 a účastní se jístárnutía onemocnění související s věkem u savců.187,188 Narušení receptoru Ang II typu 1 podporuje dlouhověkost u myší. V

29 měsíců, kdy všechna zvířata divokého typu zemřela, bylo 85 procent myší bez receptoru stále naživu. Tyto zbývající AT1 − / − myši žily dalších 7 měsíců, přičemž délka života byla o 26 procent delší než u kontrol.189 Blokátory receptoru angiotenzinu II (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan), stejně jako inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (Captopril, Lisinopril Enalapril, Ramipril) jsou široce používány jako terapie hypertenze. Dlouhodobá inhibice angiotensin-konvertujícího enzymu neboli ARB zdvojnásobuje životnost hypertenzních potkanů.190,191 U zdravých potkanů ​​(s normálním krevním tlakem) dlouhodobá léčba enalaprilem snižuje přírůstek tělesné hmotnosti a prodlužuje délku života.192 Dlouhodobé užívání ARB je spojeno s nižším výskytem rakoviny

výskytu, což naznačuje, že ARB mohou zabránit rozvoji rakoviny.193

Propranolol, neselektivní beta-adrenergní blokátor, je široce používán k léčbě hypertenze a ischemické choroby srdeční. Kromě toho propranolol zabraňuje rakovině194–197 a steatóze jater.198 Také berberin a statiny199 mohou být zahrnuty doproti stárnutívzorec, zejména vzhledem k tomu, že statiny zabraňují rapamycinem indukované dyslipidémii.23

Závěr: Poučení z Koschei

Tvůrci pohádek si všimli, že mimořádná dlouhověkost je spojena s hubeností, zatímco obézní lidé dlouho nežijí. Není náhodou, že další postava slovanských příběhů, Baba Yaga, kostnatá noha (kostianaia noga), byla extrémně stará a hubená. Uvařila lektvar (зелье), anproti stárnutísměs pro Koschei i pro ni. Nyní můžeme tuto směs sestavit pomocí dostupných léků. Základním kamenem vzorce je rapalog, jako je rapamycin. Přesto gerontologové tvrdí, že rapamycin nelze použít u lidí kvůli jeho hrozným vedlejším účinkům. Tento moderní příběh o vedlejších účincích rapamycinu by mohl překvapit lékaře, kteří předepisovali rapamycin, everalimus milionům pacientů po celém světě. Ale praktičtí lékaři nečtou základní vědecké práce. Proč tyto dezinformace kolují mezi gerontology a dalšími základními vědci. Možná proto, že Koschei a Baba Yaga byli zlí a měli dlouhé kudrnaté vlasy (vedlejší účinky). Nebo jsou jiné důvody. Budu o tom diskutovat v připravovaném článku „Zaslouží si lidstvo rapamycin“?

Konflikt zájmů

Autor neprohlašuje žádný střet zájmů.