Cistanche může tonizovat ledviny

Na sexu záleží: COVID-19 při transplantaci ledvin

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Amanda J. Vinson1, Anita S. Chong2, Deborah Clegg3, Christine Falk4, Bethany J. Foster5,6, Anne Halpin6,7,8,9, Roslyn B. Mannon10, Biff F. Palmer11, Sabine Oertelt-Prigione12, Lori J. West6,9,13,14,15, Germaine Wong16 a Ruth Sapir-Pichhadze6,17,18.

1Division of Nephrology, Department of Medicine, Nova Scotia Health Authority, Halifax, Nova Scotia, Kanada; 2Katedra: Chirurgie, University of Chicago, Chicago, Illinois, USA; 3 College of Nursing and Health Professionals, Drexel University, Philadelphia, Pennsylvania, USA; 4Institut transplantační imunologie, Hannover Medical School, Hannover, Německo; 5Katedra pediatrie, Montrealská dětská nemocnice zdravotního střediska McGill University, Montreal, Quebec, Kanada; 6Kanadský výzkumný program dárcovství a transplantací, Edmonton, Alberta, Kanada; 7Department of Laboratory Medicine, Department of Pediatrics, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada; 8Alberta Precision Laboratories, Edmonton, Alberta, Kanada; 9Alberta Transplant Institute, Edmonton, Alberta, Kanada; 10Katedra medicíny/nefrologie, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska, USA; 11Katedra interního lékařství, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA; 12Oddělení primární a komunitní péče, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nizozemsko; 13Klinika pediatrie a chirurgie, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada; 14Katedra lékařské mikrobiologie/imunologie, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada; 15Katedra laboratorní medicíny/patologie, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada; 16School of Public Health, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Austrálie; 17Division of Nephrology, Department of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Kanada; a 18Centre for Outcomes Research, Research Institute of McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Kanada.

ledvinyMezinárodní (2021) 99, 555–558; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.12.020

KLÍČOVÁ SLOVA: COVID-19; Rod; sex; transplantace Copyright ª 2021, International Society of Nephrology.

Vydalo Elsevier Inc. Toto je článek s otevřeným přístupem pod licencí CC BY-NC-ND

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic (caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [SARS-CoV-2]) has led to a dramatic loss of lives and presented an unprecedented challenge to the public health and economic systems worldwide. To date, >58.7 million people globally have been infected with the SARS-CoV-2 virus, and >Zemřelo 1,39 milionu jedinců (https://covid19.who.int/, naposledy 24. listopadu 2020). Mezi pacienty s chronickým onemocněním, včetně pacientů sledvinaselhání au pacientů s transplantací ledvin je dopad ještě výraznější. Odhadovaný výskyt infekce SARS-CoV-2 a COVID-19 u pacientů na dialýze a pacientů stransplantace ledvinpřevyšuje u běžné populace až 15-násobně.1 Riziko komplikací a úmrtí spojených s COVID-19 je také výrazně vyššíledvinapříjemci transplantátu.2 Důvody pozorovaných rozdílů mezi příjemci transplantátu a běžnou populací lze přičíst četným komorbiditám a suprimovanému imunitnímu systému u těchto zranitelných pacientů.

cistanche pro příznaky selhání ledvin

Sex jako rizikový faktor infekce COVID{0}} a důsledky u příjemců transplantátu

Pohlaví (biologicky podmíněná proměnná definovaná genetikou, hormony a anatomií) může ovlivnit výsledkytransplantaci ledvinya může také ovlivnit přežití z infekce SARS-CoV-2 a COVID-19. Výskyt COVID-19 v obecné populaci je mezi pohlavími celkově podobný, přičemž rozdíly mezi pohlavími v různých zemích mohou odrážet rozdílný pohlavně zaujatý přístup k testování. Obdobně, výskyt vyššího podílu příjemců transplantátu, kteří jsou mužiCOVID-19 po transplantaci ledvinyse také zdá být u obou pohlaví podobná.1 Po kontrole věku a přidružených onemocnění je však míra úmrtnosti na COVID-19, kterou lze přičíst v běžné populaci, 1.5-násobek až 2.0- násobně vyšší u mužů než u žen.3 Naproti tomu, ačkoli transplantace ledvin byla spojena s až 10-násobně vyšší úmrtností na COVID-19 ve srovnání s běžnou populací,2 není konzistentnírozdíly mezi pohlavími v souvislosti s COVID-19úmrtnost byla pozorována vpříjemci transplantace ledvin.1 Ačkoli se rozdíly mezi pohlavími v případě úmrtnosti v populaci po transplantaci mohou objevit s tím, jak se nahromadí více údajů, zřejmý nedostatek rozdílů mezi pohlavími v úmrtnosti pacientů po transplantaci k dnešnímu dni může odrážet rozdíly v účincích imunosuprese související s pohlavím.

(Korespondence: Ruth Sapir-Pichhadze, Centrum pro výzkum a hodnocení výsledků, Výzkumný ústav zdravotního střediska McGill University, 5252 boul de Maisonneuve, Office 3E.13, Montreal, QC H4A 3S5, Kanada. E-mail: ruth.sapir- pichhadze@mcgill.ca. Přijato 11. listopadu 2020; revidováno 24. listopadu 2020; přijato 4. prosince 2020; zveřejněno online 5. ledna 2021)

Obrázek 1| Role pohlaví, pohlaví a transplantace v onemocnění koronavirem 2019 (COVID-19). ACE2, angiotensin-konvertující enzym 2; PD, farmakodynamika; PG, farmakogenomika; PK, farmakokinetika; TLR, toll-like receptor; TMPRSS2, transmembránová proteáza serin 2.

Mechanistické dráhy rozdílů mezi pohlavími ve výsledcích COVID{0}} u příjemců transplantátu

Infekce SARS-CoV-2 má 2 odlišné fáze: počáteční virovou infekci a následné systémové zánětlivé a endoteliální reakce. Imunitní dysregulace způsobená infekcí SARS-CoV-2 může být důsledkem zoonotického původu tohoto viru, a proto mohou být rozdíly mezi pohlavími výraznější ve srovnání s jinými infekcemi. Obecně platí, že ženy generují větší vrozenou a adaptivní antivirovou imunitní odpověď než muži, částečně díky estrogenům zvyšujícím T lymfocytární a protilátkové odpovědi a potenciálu žen exprimovat větší počet X-vázaných genů souvisejících s imunitou v důsledku neúplných X-inaktivace.4 Proto mohou imunokompetentní ženy vykazovat zvýšenou lokální clearance virů ve srovnání s muži (obrázek 1).4 Naopak, clearance SARS-CoV-2 může být u mužů relativně snížena, částečně kvůli imunitnímu systému. - potlačující vlastnosti testosteronu. S klesajícími hladinami testosteronu ve vyšším věku však muži začínají pociťovat více dysregulovanou vrozenou imunitu a zánětlivou patologii ("zánětlivé stárnutí")3 a také sníženou adaptivní imunitu ve srovnání s ženami stejného věku. Tato zjištění korespondují s vyšší pravděpodobností katastrofické dysregulované imunitní reakce na COVID-19 (tj. „cytokinové bouře“) a smrti u starších imunokompetentních mužů než u žen. Objevující se důkazy naznačují potenciální roli interferonů typu I při ochraně před infekcí SARS-CoV{20}}, přičemž pacienti s neutralizujícími autoprotilátkami proti interferonu mají závažnější onemocnění. I když je obecně autoimunita častěji pozorována u žen, autoprotilátky proti interferonu typu I se ukázaly být častější u mužů infikovaných SARS-CoV-2.5 V populaci po transplantaci může imunosuprese vést ke snížení virové clearance .4 Imunosuprese však zároveň může paradoxně chránit před fatální imunitní dysregulací ve druhé fázi infekce. Významně nižší 28-denní úmrtnost u pacientů s těžkými cykly COVID{27}} léčených dexamethasonem ve studii Randomized Evaluation of COVID{28}} Therapy (RECOVERY)6 tuto myšlenku podporuje. Je zajímavé, že ačkoli interakce mezi pohlavním stykem a terapií steroidy nedosáhla statistické významnosti, přínos pro přežití prokázaný u dexametazonu byl primárně pozorován u mužů. Zjevný nedostatek vyššího rizika úmrtnosti související s COVID{30}} u příjemců transplantátu u mužů než u žen lze podobně vysvětlit účinkem udržovací imunosuprese tlumící dysregulované zánětlivé účinky pozorované častěji u imunokompetentních mužů než u žen. Inhibitory kalcineurinu, základní kámen udržovací imunosupresivní terapie u pacientů po transplantaci, jsou také zkoumány pro jejich potenciální účinek proti infekci SARS-CoV-2 prostřednictvím inhibice imunofilinové dráhy (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04341038). Rozdíly mezi pohlavími ve farmakokinetice a možná i farmakodynamice inhibitorů kalcineurinu by mohly přispět ke srovnatelné míře úmrtnosti na COVID-19 pozorovanou u příjemců transplantátu mužského a ženského pohlaví. Tyto rozdíly mezi pohlavími zdůrazňují potřebu klinických studií, které to umožňujípohlavně stratifikované analýzy.

Obrázek 2| Shrnutí navrhovaných změn politiky, cílené zainteresované strany a přínosy pro jednotlivého pacienta.

Pohlaví, COVID-19 a transplantace

Kromě stanovení vlivu biologického pohlaví na reakci na virovou infekci je také důležité zvážit roli pohlaví (obrázek 1) – sociokulturního konstruktu týkajícího se identit, norem a chování – na virovou expozici, přístup k péči, a sociální dopady. K pozorovaným rozdílům v přežití mohly také přispět genderové rozdíly v rizikovém a sebemanažerském chováníRod.Lidé, kteří se identifikují jako mužští, mohou s větší pravděpodobností kouřit, mohou častěji projevovat horší hygienu rukou a mají tendenci méně vyhledávat zdravotní péči než jedinci, kteří se identifikují jako ženy. Naopak jedinci, kteří vykonávají tradičně ženská povolání, jako jsou zdravotničtí pracovníci v první linii a pečovatelé o nemocné, jsou vystaveni zvýšenému riziku virové expozice. Během pandemie byla pravděpodobnější, že se ženy stanou nezaměstnanými, což má za následek rozdílné ekonomické potíže pro muže a ženy.7 Kromě toho delší doba doma kvůli sociálnímu distancování a opatřením izolace umístila některé lidi do zranitelné situace, kdy ženy byly větší riziko domácího násilí. Důležité je, že ačkoli jedinci, kteří se identifikují jako ženy, s větší pravděpodobností vyhledají lékařskou pomoc, je méně pravděpodobné, že jim bude nabídnuto diagnostické testování a léčebné intervence založené na důkazech, než těm, kteří se identifikují jako muži.8 Přestože údaje v populaci po transplantaci chybí, pacienti s revmatická onemocnění, z nichž mnozí jsou imunosuprimovaní, měli téměř dvakrát vyšší pravděpodobnost, že budou dodržovat přísná doporučení týkající se sociálního odstupu, než u zdravých kontrol. Podobně by se dalo očekávat, že v porovnání s běžnou populací mohou být pacienti po transplantaci mužského pohlaví méně zranitelní vůči dopadům maskulinity, kterou představují volby chování kvůli zvýšenému povědomí o jejich potlačeném imunitním stavu a souvisejících rizicích nákazy. Zda je u pacientů po transplantaci u mužů po transplantaci větší pravděpodobnost než u mužů v běžné populaci, aby se účastnili preventivních strategií, dodržovali sociální odstup a vykonávali lepší hygienu rukou, vyžaduje další studii.

Politické a výzkumné důsledky COVID-19 u příjemců transplantátu

Srovnatelné míry úmrtnosti mezi muži a ženamiledvinapříjemci transplantátu mohou představovat relativně lepší přežití u transplantovaných samců v porovnání s rizikem úmrtnosti ovlivněným samci pozorovaným v obecné populaci. Tedy promyšlené zvážení dopadu pohlaví a pohlaví na patogenezi, diagnostiku, léčbu a prevenciCOVID-19 u příjemců transplantované ledvinymá potenciál využít personalizovanou péči a zlepšit výsledky mezi příjemci transplantací. Je důležité, aby budoucí výzkum umožnil analýzy rozdělené podle pohlaví v observačních i intervenčních studiích. Existují údaje, které naznačují ochranný účinek endogenních estrogenů na imunitní odpověď na virus SARS-CoV-2.7 Proto vzhledem k vlivu věku na hladiny cirkulujících pohlavních hormonů je také důležité, aby budoucí výzkum zvážil potenciální modifikující účinky věku. Kromě toho mohou být relevantní a musí být vyhledány informace týkající se menopauzálního stavu a exogenní hormonální substituční terapie (u cisgender a transgender jedinců). První pozorování týkající se rozdílů mezi pohlavími vCOVID-19výsledky jsou důležité při vývoji budoucích preventivních a léčebných strategií. Ženy obecně vykazují vyšší účinnost vakcíny ve srovnání s muži, ale vyšší míru nežádoucích účinků souvisejících s vakcínou.4 Mezi seznamem slibných léků proti COVID-19 historické údaje ukázaly, že ženy mohou mít vyšší riziko související s léky. komplikace než u mužů, pravděpodobně související s rozdíly ve farmakokinetice, farmakodynamice, tělesné hmotnosti, složení a biologické dostupnosti léčiva zprostředkované pohlavím.9 Je například známo, že ženy zažívají více prodloužení QT intervalu spojeného s hydroxychlorochinem a fatální komorové arytmie než muži.7 terapie byla zkoumána v klinických studiích pro léčbu infekce SARS-CoV-2 a COVID-19, nebyly plánovány žádné analýzy podle pohlaví. Toto riziko může být dále zveličeno při nastavení standardní udržovací imunosupresivní terapie u příjemců transplantátu, protože kalcineurinové inhibitory mohou dále potencovat prodloužení QT intervalu. Ženy také mohou vykazovat oslabenou reakci na určité léky, jako je kolchicin,7 který je hodnocen pro léčbu pokročilého COVID{13}} v rozsáhlé studii Colchicine Coronavirus SARS-CoV2 (COLCORONA; https:// Clinictrials.gov/ct2/ show/NCT04322682). Současné a probíhající studie COVID{19}} však nezajistily sběr dat rozdělených podle pohlaví. Ještě důležitější je, že pohlaví nebylo zahrnuto jako stratifikující proměnná během procesu randomizace. V klinických studiích a observačních studiích představovalo nedostatek hodnocení a nedostatečné podávání zpráv o dopadu sexu jako modifikátorů intervence hlavní překážky v pochopení biologie pohlavních rozdílů v reakci na léčbu. Ženy byly také tradičně nedostatečně zastoupeny v randomizovaných kontrolovaných studiích a pouze v menšiněCOVID-19– související klinické studie zahrnují rovné zastoupení obou pohlaví. Důrazně doporučujeme, aby potenciální vliv pohlaví na reakce na vakcínu a na specifické lékové interakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, vyžadoval zvážení při navrhování klinických studií.

Cistanche může zlepšit sexuální dysfunkci

No less important is the evaluation of the role gender may play in outcomes relating to SARS-CoV-2 infection. Transplant patients represent a vulnerable population experiencing a high comorbidity burden, warranting more rigorous social distancing than the general population, which also impacts access of these patients to services and limits their return to work. This might affect individuals identifying as women and men differently. COVID-19 introduces a novel stressor to the health care system, which may lead to delays in the provision of routine or scheduled care related to recipient and/or living donor assessment and transplantation surgery. Operations may be delayed, potentially impacting the prospects of survival and/or morbidity on the waiting list, which can also differ by sex. There is a need for tailored preventive strategies that are sex and gender-sensitive. Globally, women make up >70 procent zdravotnických a sociálních pracovníků v první linii, jako jsou zdravotní sestry, porodní asistentky, sociální pracovníci, uklízečky a pracovníci v prádelnách. Potřebujeme spravedlivé strategie, které se konkrétně zabývají sociálním a ekonomickým dopadem COVID-19 a podporují ženy ve zdravotnictví, aby si během této pandemie vybudovaly odolnost a nezávislost při řízení vlastního zdraví. Tvůrci politik musí také zohlednit tento genderový rozdíl, aby zaručili bezpečnost, uznání a podporu základních zdravotnických pracovníků zapojených do péče o pacienty snemoc ledvina transplantace. To zahrnuje zajištění odpovídajícího přístupu k osobním ochranným prostředkům, které vyhovují anatomickým rozdílům mužů i žen a preferencím uživatelů. A konečně, testování na COVID{0}} a pohlavně rozvrstvené léčby založené na důkazech musí být nabízeny stejně mužům i ženám. Výběr politických úvah zaměřených na zúčastněné strany a potenciální přínosy pro něledvinapacienti po transplantaci jsou znázorněni na obrázku 2.

Závěrem lze říci, že rozdíly v úmrtnosti související s pohlavím a COVID-19 mezitransplantace ledvinpříjemci a běžná populace mohou zlepšit naše rozvíjející se chápání patofyziologie a léčby COVID{0}}. Biologické rozdíly mezi pohlavími ovlivňují výskyt infekce, průběh onemocnění a léčbu; ty mohou být dále modulovány genderovými faktory, které ovlivňují expozici a účast na péči. Zdravotní krize vyvolaná COVID-19 nás nutí zvážit vliv pohlaví a pohlaví na naše pacienty po transplantaci. I když se COVID-19 dostane pod kontrolu, přistoupíme k výzvě poskytování individuální péče na míruledvinapacienti po transplantaci vyžadují neustálé zvažovánípohlaví a pohlavív návrhu studie, provádění, analýze a podávání zpráv o základním i observačním a intervenčním klinickém výzkumu.

ZVEŘEJNĚNÍ

Všichni autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

PODĚKOVÁNÍ

Tento článek je produktem iniciativy Women in Transplantation, The Transplantation Society. RS-P je podporována cenou klinika Fonds derecherche du Quebec–Santé chercheur boursier (grant č. 254386) a grantem CIHR FRN-156730.

REFERENCE

1. Elias M, Pievani D, Roux C a kol. infekce COVID-19ledvinapříjemci transplantátu: incidence onemocnění a klinické výsledky. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2413–2423.

2. Jager KJ, Kramer A, Chesnaye NC, a kol. Výsledky z registru ERA-EDTA naznačují vysokou úmrtnost na COVID-19 u dialyzovaných pacientů aledvinapříjemců transplantací v celé Evropě. Kidney Int. 2020;98: 1540–1548.

3. Marquez EJ, Trowbridge J, Kuchel GA a kol. Smrtelná sexuální propast: COVID-19. Imunitní stárnutí. 2020; 17:13.

4. Klein SL, Dhakal S, Ursin RL a kol. Biologický sex ovlivňuje výsledky COVID{0}}. PLoS Pathog. 2020;16:e1008570.

5. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q a kol. Autoprotilátky proti IFN typu I u pacientů s život ohrožujícím COVID-19. Věda. 2020;370: eabd4585.

6. Skupina RC, Horby P, Lim WS, a kol. Dexamethason u hospitalizovaných pacientů s Covid-19: předběžná zpráva [epub před tiskem]. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436. Zpřístupněno 30. září 2020.

7. Gebhard C, Regitz-Zagrosek V, Neuhauser HK, et al. Vliv pohlaví a pohlaví na výsledky COVID-19 v Evropě. Biol Sex Differ. 2020;11:29.

8. Tadiran CP, Geisinger T, Kautzy-Willer A, et al. Vliv pohlaví a genderových domén na případy a úmrtnost COVID{1}}. CMAJ. 2020;192:E1041– E1045.

9. Klein SL. Sex ovlivňuje imunitní reakce na viry a účinnost profylaxe a léčby virových onemocnění. Bioeseje. 2012;34:1050–1059.