Kompozitní koncové body kardio/ledvin: Post hoc analýza studie EMPA-REG OUTCOME

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira a kol.

POZADÍ:Složené cílové parametry kardio/ledvin jsou klinicky relevantní, ale v kardiovaskulárních studiích jsou analyzovány jen zřídka. Tato post-hoc analýza EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial u pacientů s diabetes mellitus typu 2) hodnotila kompozitní cílové parametry kardio/ledvin pomocí 2 statistických přístupů.

METODY A VÝSLEDKY:Celkem 7020 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním bylo nad rámec standardní péče léčeno empagliflozinem 10 nebo 25 mg (n = 4687) nebo placebem (n = 2333). Studované složené cílové parametry kardio/ledvin byly: (1) srdeční neboledvinaúmrtí, selhání ledvin, hospitalizace pro srdeční selhání, trvalý pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace ≥40 % oproti výchozímu stavu nebo trvalá progrese do makroalbuminurie; (2) srdeční nebosmrt ledvin, selhání ledvin, hospitalizace pro srdeční selhání nebo trvalý odhadovaný pokles rychlosti glomerulární filtrace ≥40 % oproti výchozímu stavu; a (3) srdeční nebo ledvinová smrt, selhání ledvin, hospitalizace pro srdeční selhání nebo trvalé zdvojnásobení sérového kreatininu oproti výchozímu stavu. Byla použita Coxova regrese pomocí analýzy času k první události a poměru výher (WR) pomocí hierarchického pořadí událostí. Empagliflozin snížil riziko všech kardio/ledvinových kompozitů. Výsledky se mezi Coxem a WR lišily jen nepatrně (např. kompozitní 1: poměr rizik, 0,56 [95% CI, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [95% CI, 1,53–2,02]. WR upřednostňuje události podle klinického významu; zejména jsou hodnoceny všechny fatální příhody, zatímco Coxova regrese ignoruje úmrtí, pokud jim předcházely nefatální příhody. Z 285 úmrtí na kardio/ledviny v analýze se 44 až 56 (15%–20%), v závislosti na kompozitu, vyskytlo po nefatální příhodě a nebylo hodnoceno v Coxově regresi, ale hodnoceno WR.

ZÁVĚRY:S ohledem na klinický význam různých typů událostí představuje WR vhodnou metodu, která doplňuje tradiční analýzu času do první události ve výsledcích kardio/ledvin.

REGISTRACE:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Jedinečný identifikátor: NCT01131676.

Klíčová slova:kompozitní koncové body kardio/ledvin ■ kardiorenální ■ empagliflozin ■ poměr rizik ■ poměr výher

kde mohu koupit cistanche kůru

Složené cílové parametry (tj. zahrnující 1 nebo více nefatálních plus fatální příhodu, obvykle kardiovaskulární smrt) jsou v současné době standardním přístupem pro primární analýzu většiny randomizovaných kontrolovaných klinických studií v kardiovaskulární oblasti. V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích se léčebný účinek obvykle odhaduje pomocí modelu time-to-first-event (např. Coxův model), který vytváří poměr rizik (HR) a příslušnou 95% CI.1 Tento přístup je jednoduchý a známý většině trialistů a klinických lékařů. V modelu "čas do první události" je však složkám koncového bodu přikládána stejná důležitost, i když se mohou značně lišit v závažnosti (tj. hospitalizace versus smrt).2 K překonání těchto omezení Schoenfeld a Finkelstein vyvinuli model, který je schopen kombinovat čas od první události a podélná opatření.3 Později Pocock a kolegové tento přístup přizpůsobili zavedením poměru výher (WR), který bere v úvahu jak klinický význam, tak načasování složek výsledku, přičemž nejdůležitější složce, obvyklé smrti, je v analýze přikládána nejvyšší priorita.4

Běžně používané kombinované kardiovaskulární cílové parametry obvykle zahrnují závažné nežádoucí srdeční příhody zahrnující kombinace nefatální cévní mozkové příhody, nefatálního infarktu myokardu, kardiovaskulárního nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HHF) a kardiovaskulární smrti.5 K dnešnímu dni byly výsledky ledvin zřídka považovány za součást složených cílových parametrů v kardiovaskulárních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích.6 Kardiovaskulární aledvinanemocsdílejí společné rizikové faktory (např. věk, diabetes mellitus, obezitu, hypertenzi a kouření), patofyziologii (např. endoteliální dysfunkci, zánět a fibrózu) a mají vzájemný klinický dopad.6 Proto jsou takové kardiovaskulární aledvinapříhody lze kombinovat v kardio/ledvinovém kompozitu.7 Použití klinicky významných kardio/ledvinových kompozitů zvýší počet pozorovaných výsledných příhod, což za předpokladu stejného léčebného účinku sníží požadovanou velikost vzorku pro dosažení cílové síly a sníží náborové výzvy a náklady. Ve studii EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) snížil empagliflozin kardiovaskulární smrt o 38 %, hospitalizaci pro srdeční selhání o 35 % a příhodu nebo zhoršení nefropatie o 39 %5,8

Cílem současných analýz bylo: (1) integrovat kardiovaskulární a ledvinové výsledky do klinicky významných kardio/ledvinových kompozitů a (2) prozkoumat WR jako potenciální metodu pro analýzu léčebného účinku jako metodu, která zahrnuje všechny fatální příhody, dokonce i ty, které se vyskytnou po nefatální příhodě.

Návrh studie EMPA-REG OUTCOME byl již dříve publikován. Stručně řečeno, 7020 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, prokázaným kardiovaskulárním onemocněním a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR; modifikace stravy při onemocnění ledvin) ≥30 ml / min na 1,73 m2 bylo randomizováno a léčeno empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg (n = 4687, pro souhrnné dávky) nebo placebem (n = 2333) a bylo pozorováno po medián 3,1 roku.5, 8

cistanche tubulosa

METODY

Studie byla schválena institucionální revizní komisí a pacienti poskytli informovaný souhlas. Sponzor studie EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) se zavázal k zodpovědnému sdílení zpráv o klinických studiích, souvisejících klinických dokumentů a údajů z klinických studií na úrovni pacienta.

Šetření se zaměřilo na 3 složené cílové parametry kardio/ledvin, které kombinovaly klinicky relevantní srdeční a ledvinové výsledky a odrážely profil příhod vysoce rizikových pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Studované složené výsledky, s přihlédnutím k pořadí priority událostí (tj. od nejvyšší po nejnižší) v rámci každého kompozitu, byly: (1) srdeční nebo ledvinová smrt, selhání ledvin (KF; definováno jako trvalý eGFR<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">ledvinasubstituční léčba včetně transplantace), HHF, trvalý pokles eGFR ≥40 % (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) od výchozího stavu nebo trvalá progrese do makroalbuminurie; (2) srdeční nebo ledvinová smrt, KF, HHF nebo trvalý pokles eGFR ≥40 % (ChronickýLedvinaNemocEpidemiologická spolupráce) od výchozího stavu; a (3) srdeční nebo ledvinová smrt, KF, HHF nebo trvalé zdvojnásobení sérového kreatininu oproti výchozímu stavu. Ledvinové složky kompozitů nebyly nezávisle posuzovány. Léčebný účinek empagliflozinu oproti placebu na tyto výsledky byl analyzován pomocí Coxovy regresní analýzy s časem do první příhody a WR. Coxovy modely zahrnovaly termíny pro věk, pohlaví, geografickou oblast, výchozí glykovaný hemoglobin, výchozí eGFR, výchozí index tělesné hmotnosti a léčbu. WR začlenil všechny výsledky podle hierarchického pořadí důležitosti a relativního načasování výskytu, pokud jde o událost / cenzuru, která se dříve nebo později objeví, a je reprezentována poměrem vítězů mezi aktivními a kontrolními skupinami. WR lze definovat jako pravděpodobnost, že si pacient na léčbě vedl lépe než pacient na kontrole pro konkrétní výsledek zájmu na základě párového srovnání počínaje událostí s nejvyšší klinickou prioritou, obvykle úmrtím, až po nejnižší (např. Makroalbuminurie nebo změny kreatininu). Bezkonkurenční přístup WR porovnával každého pacienta na empagliflozinu s každým pacientem na placebu.4,9,10 Výsledky 3 analyzovaných složených cílových parametrů byly porovnány podle každé strategie (tj. WR a HR na základě Coxova modelu). Příznivý léčebný účinek empagliflozinu oproti placebu vede k HR<1 and="" a="" wr="">1. Pro usnadnění srovnání mezi 2 metodami jsou výsledky v tabulce uvedeny také jako 1/HR. Coxovy modely byly analyzovány pomocí SAS verze 9.4 (SAS Institute).

VÝSLEDKY

Empagliflozin snížil riziko všech 3 kardio/ledvinových kompozitů bez ohledu na použitou metodu (např. pro kompozitní 1 empagliflozin versus placebo: HR, 0,56 [95% CI, 0,49–0,64]; Obrázek 1; a WR, 1,76 [95% CI, 1,53–2,02]; Obrázek 2). Kompozitní 1 zahrnoval makroalbuminurii a v důsledku toho hodnotil více příhod v obou léčebných ramenech a vykazoval zvýšený léčebný účinek ve srovnání s kompozity 2 a 3 z důvodu dodatečného účinku na progresi do makroalbuminurie.

I když je racionální formálně uznat potenciál kardio/ledvinasložené koncové body, je třeba také zvážit klinický význam jednotlivých složek. V tomto ohledu se po smrti zdá rozumné považovat nástup KF za závažnější pro pacienta než výskyt HHF, pokles eGFR nebo progresi do makroalbuminurie. Tato hierarchie je elegantně zohledněna při použití přístupu WR, jak je znázorněno pro jednotlivé komponenty na obrázku 2, zatímco analýza doby do první události představuje měkčí výsledky, jako je albuminurie a pokles eGFR, ale celkově zahrnuje méně událostí pro většinu komponent (tabulka). Z celkového počtu 285 srdečních neboledvinaúmrtí, 44 až 56 (15%-20%), v závislosti na kompozitu, nejsou hodnoceny v Coxově regresi kvůli předchozí nefatální příhodě u těchto pacientů, ale jsou zahrnuty do analýzy WR (tabulka). Dále v designu kardio/ledvinasložené koncové body pro budoucí výsledky studií, může být důležité adekvátně odrážet postižené orgánové systémy (tj. Četnost příhod zachycujících srdeční aledvinavýstupy). Zajímavé je, že navrhované kompozity se v tomto ohledu lišily. Ve složeném souboru 1 byly nejčastějšími prvními příhodami progrese do makroalbuminurie a srdeční nebo ledvinová smrt a četnost příhod byla vyvážená pro srdeční aledvinasoučásti. Ve složených 2 a zejména 3 však složené výsledky zahrnovaly častěji tvrdé srdeční než ledvinové příhody, protože zkušební populace zaznamenala jen málo tvrdých výsledků ledvin, jako je KF (tabulka). Tento účinek se objevil jak v analýzách time-to-first-event, tak v analýzách WR, což odráží nízký podíl výsledků tvrdých ledvin ve studii EMPA-REG OUTCOME.

DISKUSE

Jak se WR uplatňuje v této a dalších studiích? WR je užitečná metoda pro hodnocení složených výsledků zahrnujících události různého klinického významu, a to i napříč různými orgánovými systémy. Bez ohledu na to je třeba poznamenat, že WR má omezení. Na rozdíl od Coxova modelu neexistují žádné modelové předpoklady s výjimkou hierarchie různých složek a hierarchie nefatálních výsledků může být diskutabilní. Například v našem případě by se dalo tvrdit, že zdvojnásobení sérového kreatininu, což představuje 57% pokles eGFR, je stejně důležité jako HHF. Lze také kombinovat WR a analýzu opakujících se událostí, což je téma současného výzkumu. To pak využije informace ze souhrnu událostí, ale za cenu zvýšené složitosti analýzy a interpretace. V našich analýzách jsou opakující se nefatální příhody ignorovány; vyhodnocuje se pouze první událost na typ události. WR provádí samostatná porovnání podle typu události, počínaje typem události s nejvyšší prioritou a pokračuje pouze porovnáním typu události s další nižší prioritou v případě, že ještě nebylo možné přijmout jasné rozhodnutí. Naproti tomu Coxův model používá pouze první událost bez ohledu na důležitost událostí. Je třeba také poznamenat, že podobně jako u kombinovaného Coxova modelu koncového bodu by měly být kromě analýzy WR vždy hodnoceny popisné analýzy doby do události pro jednotlivé komponenty. Je tomu tak proto, že WR nehodnotí přesný čas do události, ale pouze to, zda se událost u pacienta vyskytla dříve ve srovnání s jeho komparátorem.

Ze 2 přístupů k výpočtu WR (matched-pairs versus all-pairs approach) jsme použili ten druhý. Uznáváme, že to vede k nespravedlivému srovnávání pacientů s vysoce rizikovými výchozími proměnnými s pacienty s nízkým rizikem na počátku v obou směrech a následně ke konzervativnímu odhadu účinku léčby. Přístup matchedpairs se však silně spoléhá na vhodně definované skóre rizika pro párování. To bylo v našem případě považováno za náročné kvůli kombinaci kardiovaskulárních a ledvinových příhod, ačkoli rizikové faktory pro ledvinové a kardiovaskulární riziko jsou dobře známy. Zejména napodobování přístupu, jak je nastínil Pocock et al.4, pravděpodobně nebude adekvátně odrážet riziko kombinace příhod analyzovaných ve WR, protože by použilo relativní riziko vypočtené kombinovanou regresí cílového parametru Cox se známými ledvinovými a kardiovaskulárními výchozími rizikovými faktory jako kovariáty. V každém případě to nebude přímočarý přístup, vyžadoval by dodatečnou kontrolu řádného vyvážení rizik a zavádí do analýzy další subjektivní prvek nad hierarchií událostí. WR také závisí na cenzurním rozložení komponent, protože vázané páry jsou jednoduše vyřazeny z analýzy, což je zvláště důležité pro kompozity 2 (85,6% vazeb) a 3 (87,8% vazeb) ve srovnání se 79,4% vazbami ve složeném 1, zatímco Coxova regrese používá cenzurní informace od všech pacientů. Pro diskusi o aplikaci metody WR v různých prostředích ve studiích kardiovaskulárních výsledků odkazujeme na Pocock et al.4 a Ferreira et al.9

Závěrem WR zvažuje klinický význam různých typů příhod a zejména neignoruje fatální příhody, ke kterým dochází po dřívější nefatální příhodě. Představuje tedy vhodnou metodu pro studium složených výsledků kardio/ledvin a může doplňovat tradiční analýzy doby do první události. Empagliflozin snížil riziko kombinovaných cílových parametrů kardio/ledvin použitím obou metod.

cistanche pdf

INFORMACE O ČLÁNKU

Přijato 4. listopadu 2020; přijato 10. února 2021.

Přidružení

Z Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 a INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francie (J.P.F., F.Z.); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Německo (B.J.K., A.K., J.T.G.); Interní klinika I, Fakultní nemocnice Würzburg, Würzburg, Německo (B.J.K., A.K., C.W.); Komplexní centrum srdečního selhání, Univerzita ve Würzburgu, Würzburg, Německo (B.J.K.); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Německo (I.Z., S.L.); Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Ontario, Kanada (B.Z.); Oddělení kardiologie, St. Michael's Hospital, University of Toronto, Ontario, Kanada (D.H.F.); Oddělení diabetu, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Austrálie (AKA); a Boehringer Ingelheim Norsko KS, Asker, Norsko (A.P.O.).

Uznání

Autoři děkují vyšetřovatelům, koordinátorům a pacientům, kteří se zúčastnili této studie. Redakční pomoc, finančně podporovanou společností Boehringer Ingelheim, poskytli Paul Lidbury a Charlie Bellinger z Elevate Scientific Solutions. Autorské příspěvky: Dr. Zwiener a Lauer provedli statistické analýzy a Dr. Ferreira a Kraus vypracovali rukopis. Všichni autoři byli zapojeni do všech fází vývoje rukopisu, schválili konečnou verzi a souhlasili s tím, že budou zodpovědní za všechny aspekty díla.

Zdroje financování

Tato studie byla financována Boehringer Ingelheim a Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

citrusové bioflavonoidní sloučeniny kapsle 100mg

ODKAZY
1. Cox DR. Regresní modely a životní tabulky. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J a kol. Problémy s použitím složených cílových parametrů v kardiovaskulárních studiích: systematický přehled randomizovaných kontrolovaných studií. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Kombinace mortality a longitudinálních měření v klinických studiích. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Poměr výher: nový přístup k analýze složených cílových parametrů v klinických studiích založený na klinických prioritách. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. Empagliflozin, kardiovaskulární výsledky a úmrtnost u diabetu 2. typu. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Kardiorenální syndrom revisited. Cirkulace. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, et al. Výzvy kardio-ledvinových kompozitních výsledků v rozsáhlých klinických studiích. Cirkulace. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin a progrese onemocnění ledvin u diabetu 2. typu. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Použití poměru výher v kardiovaskulárních studiích. JACC Srdce selhalo. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Přístup založený na poměru výher pro složené koncové body: praktické pokyny založené na předchozích zkušenostech. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.